PL81720B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Republi¬ ka Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych zwiazków jednometyloaminowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków jednometyloaminowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub jodu, grupe jednometyloaminowa, jed- noacyloaminowa, alkiiloacyloaminowa, dwuacylo- 5 aminowa, acyloaminometylowa lub grupe o wzo¬ rach 2 lub 3, w których to wzorach R3 i R4 sta¬ nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe lub grupy hydroksyalkilowe albo R3 i R4 lacznie z ato- io mem azotu oznaczaja grupe heterocykliczna ewen¬ tualnie/ zawierajaca dalszy heteroatom. A oznacza rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla z ewen¬ tualnie wtraconym atomem tlenu, i dalej we wzo¬ rze 1 podstawnik R,, oznacza atom wodoru lub niz- 15 szy rodnik alkilowy, a X oznacza wiazanie poje¬ dyncze, prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik we¬ glowodorowy lub grupe o wzorach 4, 5 lub 6, w których to wzorach Y oznacza prosty lub roz¬ galeziony nizszy rodnik weglowodorowy, oraz ich 23 soli z farmakologicznie dopuszczalnymi zasadami.Do korzystnych rodników alkilowych i acylowych zaliczaja sie rodniki nizsze, takie jak rodnik mety¬ lowy, etylowy, - propylowy, izopropylowy, butylowy 25 oraz acetylowy, propionylowy, butyrylowy, walery- lowy i kaprodlowy. Solami farmakologicznie dopu¬ szczalnych zasad moga byc zarówno sole metali, na przyklad sole sodowe, litowe, wapniowe i magne¬ zowe, jak i sole aminowe, korzystnie sole N-metylo- 30 2 glukaminy, N,N-dwumetyloglukaminy, etanoloami- ny, dwuetanoloaminy albo marfoliny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia cenne sub¬ stancje cieniujace w srodkach kontraktowych 'do zdjec rentgenowskich oraz nowe produkty posred¬ nie przy wytwarzaniu srodków kontrastujacych.Zwiazki, w których X nie stanowi Wiazania poje¬ dynczego lecz ma jedno z pozostalych, wyzej poda¬ nych znaczen, wykazuja w przypadku stosowania doustnego znakomite wydzielanie przez zólc i nie¬ znaczna toksycznosc. Na przyklad test wydzielania, przeprowadzony na szczurach, wykazuje, ze w przy¬ padku 3-metyloamino-2,4,6-trójjodo-N-etylojedno- anilidu kwasu bursztynowego juz po 2 godzinach wydzielone zostaje przez zólc 62% podanej substan¬ cji, natomiast tylko 46% w przypadku dostepnej w handlu substancji o nazwie Natrium-Jopodat.W przypadku podawania kwasu a-etylo-^-(3-mety- loamino-2,4,6-trójjodofenylo)-propiónowego wskaz¬ nik dwugodzinny wynosi nawet 71% wobec tylko 57% zastosowanego dostepnego w handlu o nazwie Jopansaure. Badanie radiologiczne, przeprowadzone na psie wykazalo, ze nowe zwiazki daja po wzgled¬ nie krótkim czasie wysmienite cieniowanie przy dobrej tolerancji w organizmie. Wlasnosci te czynia nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku szczególnie przydatnymi do szybkiej chole¬ cystografii (radiografii pecherzyka zólciowego) przy podawaniu doustnym. Estry tych zwiazków maja zastosowanie praktyczne przede wszystkim w dzie- 8172081720 3 dzinie myelografii (radiografii rdzenia) i broncho- grafii (radiografii oskrzeli).Pozostale zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza wiazanie pojedyncze, stosowane dozylnie okazaly sie moczopedne i dlatego maja znaczenie dla urografii (radiografii dróg moczowych) oraz dla angiografii (radiografia ukladu naczyniowego). Ich wlasnosci moga byc jeszcze polepszone przez N- acetylowanie.Na przyklad przez acetylowanie wytworzonego sposobem wedlug wynalazku kwasu 3-metyloamino- 5-ace1yloanaino-2,4,6-trójjodobenzoesowego otrzymu¬ je sie kwas metrizoinowy, stosowany w urografii i angiografii.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo- ™ Xi J* którym-X, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, polega Wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i X maja wyzej podane "znaczenie, a R\ oznacza atom yodortt lub jodu, grupe aminowa, jednoacyloami- nowg, aDdloacrloaniinowa, dwuacyloaminowa, acy- loaminometylowa lub grupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach A, Rj i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, traktuje sie mieszanina kwasu siar¬ kowego i formaldehydu, i w zaleznosci od osta¬ tecznego znaczenia podstawnika R2 otrzymane zwiazki ewentualnie zmydla sie, estryfikuje lub przeksztalca w sól.Formaldehyd jako srodek metylujacy, mozna sto¬ sowac w postaci monomerycznej lub polimerycznej lub w postaci wodnego roztworu formaldehydu.Kwas siarkowy stosuje sie korzystnie w postaci kwasu stezonego. Dogodne jest stosowanie nad¬ miaru formaldehydu w celu osiagniecia mozliwie calkowitego jednometylowania. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 30—80°C. Po uplywie okolo 2—10 godzin w temperaturze 40—60°C reakcja zo¬ staje zakonczona. Wyodrebnienie produktu konco¬ wego prowadzi sie w znany sposób, na przyklad przez wytracenie woda z lodem i ewentualnie przez ekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem.Znane sposoby bezposredniego metylowania pier¬ wszorzednej grupy aminowej, prowadza zazwyczaj do wyzszego niz pierwszy stopnia zmetylowania.W ujawnionym przez wylozenie opisie patentowym Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1 924 249 opi¬ sano wprawdzie jednometylowanie nitroanilin z za¬ stosowaniem formaldehydu i kwasu siarkowego, jednakze ten opis patentowy obejmuje tylko zupel¬ nie specyficzne zwiazki dostepne tym sposobem.Okolicznoscia nieoczekiwana jest to, ze grupa aminowa, która z powodu zaleznosci sterycznych i elektronowych wykazuje w zwiazkach 2,4,6-trój- jodofenylowych calkowicie inny charakter niz w niejodowanych anilinach, i tak na przyklad nie daje sie miareczkowac kwasami, reaguje wlasnie tak jak w nitroanilinach. Ponadto zaskakujace jest to, ze wrazliwe zwiazki jodowe stosowane jako sub- straty w sposobie wedlug wynalazku, sa poddawane podanym wyzej drastycznym warunkom reakcji i przy tym nie ulegaja rozkladowi.Przyklad I. 51,6 g kwasu 3-amino-2,4,6-trój- jodobenzoesowego dodaje sie w temperaturze 50°C do 200 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym do mieszaniny tej wkrapla sie, lekko chlodzac, * 4 100 ml wodnego roztworu o stezeniu 38% wago¬ wych formaldehydu. Wkraplanie trwa 30 minut, a temperatura wewnatrz naczynia wynosi 50—55°C.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 6 go- 5 dzin w temperaturze 50°C, a nastepnie chlodzi. Po¬ tem wlewa sie ja do 3 1 wody z lodem i utworzony osad ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 300 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie nastepnie dwukrotnie porcjaimi po 200 ml wody, 10 suszy nad siarczanem sodowym i zateza, az do otrzymania stalej pozostalosci.W celu oczyszczenia otrzymanych 51 g surowego produktu, wytwarza sie z niego zawiesine w 500 ml wody, rozpuszcza za pomoca stezonego amoniaku, 15 traktuje weglem aktywnym i ziemia okrzemkowa, zakwasza stezonym kwasem siarkowym do odczynu o wartosci pH*=4 i ponownie traktuje weglem ak¬ tywnym. Nastepnie dodajac kroplami stezona kwas siarkowy doprowadza sie, zakwasza calosc do od- 20 czynu o wartosci pH równej 1 lub co najwyzej 1,5.Po tym miesza sie w ciagu 2 godzin na lazni lodo¬ wej, odsacza osad, przemywa woda i suszy w tem¬ peraturze 50°C. Otrzymuje sie 45 g (85% wydaj¬ nosci teoretycznej) kwasu 3-metyloamino-2,4,6-trój- 25 jodobenzoesowego o temperaturze topnienia 167— 168°C (z rozkladem).Przyklad II. Roztwór 5,8 g kwasu 3-amino- -5-metyloaminokarbonylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 20 ml stezonego kwasu siarkowego traktuje sie 30 4 g trójoksymetylenu w temperaturze 50°C. Po 4-godzinnym ogrzewaniu mieszanine reakcyjna pod¬ daje sie analogicznej obróbce jak w przykladzie I.Otrzymuje sie z dobra wydajnoscia kwas 3-metylo- amino-5-metyloaaninokarbonylo-2,4,6-trójjodobenzo- 35 esowy w postaci soli z kwasem siarkowym o tem¬ peraturze topnienia powyzej 225°C (z rozkladem).Przyklad III. 117,2 g kwasu 3-amino-5-N-mety- loacetyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowego rozpusz¬ cza sie w temperaturze 50°C w 400 ml stezonego 40 kwasu siarkowego. Do roztworu tego wkrapla sie w temperaturze 50—55°C, lekko chlodzac, 200 ml wodnego roztworu o stezeniu 38% wagowych for¬ maldehydu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 50°C w ciagu 8 godzin, pozostawia 45 w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie wylewa do 6 1 wody z lodem. Po jednogo¬ dzinnym mieszaniu na lazni lodowej odsacza sie osad i rozpuszcza go w 2 1 amoniaku. Po dodaniu do roztworu wegla aktywnego, miesza sie go w cia- 50 gu 2 godzin w temperaturze pokojowej, przesacza, zakwasza do odczynu o wartosci pH=4 i ponownie traktuje weglem aktywnym.Po przesaczeniu roztwór zakwasza sie do odczy¬ nu o wartosci pH»=l dodajac pólstezonego kwasu 55 siarkowego. Po 2-godzinnym mieszaniu na lazni lodowej osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 94 g 78% wy- wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-metyloamino-5- -N-metyloacetyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowego i 60 o temperaturze topnienia 223—225°C (z rozkladem).Analogicznie z kwasu 3-amino-5-acetyloamino^ metylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego otrzymuje sie kwas. 3-metyloamino-5^acetyloaminometylo-2,4,6- -trójjodobenzoesowy o temperaturze topnienia 204— 65 205°C (z rozkladem) z wydajnoscia równa 85% wy-81720 5 dajmosci teoretycznej. Z roztworu w kwasie solnym wykrystalizowuje chlorowodorek o temperaturze topnienia 145—147°C.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I poddaje sie 108 g kwasu /?-(3-amimo-2,4,6- trójjodofenylo)-propionowego reakcji z 400 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego i 200 ml wodnego roz¬ tworu o stezeniu 38% wagowych formaldehydu. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 5 1 wody z lodem, nastepnie miesza jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym odsacza osad i przemywa go woda. 103 g otrzymanego, osuszonego, surowego pro¬ duktu (o temperaturze topnienia powyzej 141°C) rozpuszcza sie w 200 ml wody, dodajac 5Hnormal- nego lugu sodowego az do otrzymania odczynu o wartosci pH^li. Przez dodanie 200 ml acetonu wywoluje sie wstepne wytracenie osadu. Przesacz miesza sie z weglem aktywnym, saczy ponownie, a nastepnie wylewa do 2 1 acetonu ochlodzonego lodem. Po kilkugodzinnym mieszaniu osad odsacza sie. Otrzymuje sie 97 g (84% wydajnosci teoretycz¬ nej) soli sodowej kwasu /?-(3-metyloamino-2,4,6- trójjodofenylo)-propionowego o temperaturze top¬ nienia 285°C (z rozkladem).Po zakwaszeniu wodnego roztworu tej soli sodo¬ wej do odczynu o wartosci pH<=3—4 wytraca sie kwas /?- (3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo)-propio- nowy o temperaturze topnienia 193—195°C (z roz¬ kladem). Odpowiedni chlorowodorek ma temperatu¬ re topnienia 176—177°C (z rozkladem).Przez zestryfikowanie kwasu ^-(3-metyloamino- -2,4,6-trójjodofenylo)-propionowego siarczanem dwumetylowym otrzymuje sie ester metylowy kwasu ^-(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo)-pro- pionowego, wykazujacy temperature topnienia 79—81°C.Przyklad V. 63,6 soli sodowej 3-amino-2,4,6- trójjodo-N-etylomionoanilidu kwasu bursztynowego rozpuszcza sie w temperaturze 50°C w 200 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego. Do roztworu tego wkrapla sie w temperaturze 50°C, lekko chlodzac, 100 ml 38% (wagowo) roztworu formaldehydu, a nastepnie calosc utrzymuje sie w temperaturze 50°C w ciagu dalszych 4 godzin. Po pozostawieniu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna wylewa sie do 3 1 wody z lodem, a nastepnie pro¬ dukt reakcji ekstrahuje sie chlorkiem metylenu.Po osuszeniu roztworu nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc trak¬ tuje siie na lazni parowej w ciagu 1 godziny mie¬ szanina skladajaca sie z 400 ml dioksanu, 400 ml wody i 80 ml 2n lugu sodowego. Po dodaniu 800 ml wody, przezroczysty roztwór zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do polowy objetosci, przy czym wartosc pH odczynu nie powinna byc wyzsza niz 10,5. Do zatezonego roztworu dodaje sie 5 g wegla aktywnego, po czym za pomoca stezonego kwasu siarkowego zakwasza sie do odczynu o wartosci pH *= 1—2. Wytraca sie osad, który stopniowo krze¬ pnie ,tworzac krystliczna papke. Osad ten poddaje sie krystalizacji z 200 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 52 g (83% wydajnosci teoretycznej) 3-metylo- amino-2,4,6-trójjodo-N-etylomianoanilidu kwasu bur¬ sztynowego o temperaturze topnienia 133—135°C.W analogiczny sposób z kwasu a-etylo-^-(3-amino- 6 -2,4,6-trójjodofenylo)-propionowego otrzymuje sie kwas a-etylo-^-(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo) propionowy o temperaturze topnienia 133°C (z me¬ tanolu). 5 Przyklad VI. 30 g N-ac^tylo-N-(3-amino-2,4,6- ^trój^ofenyloJ^-metylo-^-alaniny w 98 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego poddaje sie reakcji z 49 ml 38% (wagowo) wodnego roztworu formaldehydu w sposób analogiczny jak w przykladzie I. Po ochlo- 10 dzeniu, mieszaoine reakcyjna wylewa sie do 1,5 1 wody z lodem, miesza jeszcze w ciagu 2 godzin, odsacza osad i przemywa go woda. W celu zmydle- nia czesciowo powstalego estru metylowego wilgotna substancje rozpuszcza sie w 145 ml dioksanu, lekko 15 podgrzewajac. Po dodaniu 50 ml wody ogrzewa sie do temperatury 90°C i powoli wkrapla sie 8 ml 35% (wagowo) lugu sodowego tak, aby odczyn roz¬ tworu odpowiadal wartosci pH = 10,5—11.Zakonczenie reakcji poznaje sie po tym, ze po 20 mocnym rozcienczeniu roztworu woda nie wystepu¬ je juz zmetnienie. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie ponownie 200 ml wody i usuwa dioksan na drodze destylacji. Roztwór schlodzony do tempera¬ tury pokojowej traktuje sie 3 g wegla aktywnego, 25 a po przesaczeniu roztwór zakwasza sie do odczynu o wartosci pH*=4,2, dodajac 12 ml lodowatego kwasu octowego. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy w temperaturze 50°C. Otrzy¬ muje sie 20 g (63,5% wydajnosci teoretycznej) N- 30 -acetylo-N-(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo)-2- metylo-^-alaniny o temperaturze topnienia 172— 174°C (z razkladem).Przyklad VII. 45 g kwasu 3-amino-5-metylo- aminokarbonylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 245 ml 35 stezonego kwasu siarkowego poddaje sie reakcji ze 125 ml 38% (wagowo) wodnego roztworu formal¬ dehydu w sposób analogiczny jak w przykladzie I.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do 3 1 wody z lodem, 40 po czym miesza dalej na lazni lodowej w ciagu kilku godzin, odsacza powstaly osad i przemywa go woda. Nastepnie z wilgotnego, surowego produktu sporzadza sie zawiesine w jednym litrze wody, po czym dodajac rozcienczony amoniak przeprowadza 45 sie ja w roztwór, a po obróbce 5 g wegla aktyw¬ nego, wytraca sie oczyszczony produkt reakcji w wyniku dodania rozcienczonego w stosunku 1 :1 z woda, stezonego kwasu siarkowego. Po kilkugo¬ dzinnym mieszaniu na lazni lodowej odsacza sie 50 osad, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C.Otrzymuje sie 32 g (70% wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-metyloamino-5-metyloaminokarbonylo-2,4,6- -trójjodobenzoesowego o temperaturze topnienia 200—202°C (z rozkladem). 55 Przyklad VIII. Do roztworu 12 g kwasu 3-amino-5-acetyloamino-2,4,6-trójodobenzoesowego w 40 ml stezonego kwasu siarkowego mieszajac i chlo¬ dza lodem, wkrapla sie 20 ml 38% roztworu for¬ maliny. Roztwór miesza sie w ciagu 6 godzin w 60 temperaturze pokojowej, a nastepnie wylewa do 600 ml wody z lodem. Po pozostawieniu w ciagu nocy odsacza sie brunatny osad (9,1 g) i jako roz¬ twór soli amonowej oczyszcza chromatograficznie na kolumnie z tlenkiem glinu. Otrzymuje sie 4,2 g 65 (33% wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-metylo-81720 7 amino-5-acetyloammo-2,4,6-trójjiodobe^ o temperaturze topnienia powyzej 170°C (z rozkla¬ dem).Przyklad IX. Roztwór 10,6 estru metylowego kwasu 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 40 ml stezonego kwasu siarkowego poddaje sie, w sposób analogiczny jak w przykladzie I, reakcji z roztwo¬ rem formaliny w ciagu 4 godzin i w temperaturze 50°C, po czym wylewa-sie do wody z lodem. Surowy ester rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa roztworem metyloglukaminy i woda, odparowuje do suchosci i poddaje krystalizacji z metanolu. Otrzy¬ muje sie 9,75 g (90% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu 3-metyloamiino-2,4,6-trójjodoben- zoesowego o temperaturze topnienia 75—77°C.Przyklad X. Mieszanine 5,3 g kwasu 3-metylo- amino-2,4,6-trójjodobenzoesowego, 0,64 g weglanu sodowego i 1,6 ml siarczanu dwuetylowego w 6 ml dwiimetyloitarmamidu mieszajac ogrzewa sie w cia¬ gu 30 minut do temperatury 90°C. Po ochlodzeniu, mieszajac wlewa sie do 100 ml wody i dekantuje ciecz z nad powstalego osadu. Surowy eter rozpusz¬ cza sie w 60 ml chlorku metylenu, przemywa 10% roztworem metyloglukaminy i woda, odparowuje do suchosci i poddaje krystalizacji z etanolu. Otrzy¬ muje sie 5,0 g (90% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 3-metyloamino-2,4,6-trójjodoben- zoesowego o temperaturze topnienia 87—89°C.Przyklad XI. 1,25 kg 3-metyloamino-2,4,6-trój- jodo-N^etylomonoanilidu kwasu bursztynowego ucie¬ ra sie w ugniatarce na paste z 0,5 1 klajstru skro¬ biowego i 25 g skrobi kukurydzianej. Wilgotna mase granuluje sie w zwykly sposób i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Gotowy granulat miesza sie nastepnie z 125 g skrobi kukurydzianej i 6 g stearynianu magnezu i wytlacza z tego tabletki, z których kazda zawiera 500 mg substancji czynnej.Przyklad XII. 750 g kwasu a-etylo-/?-(3-me- tyloamjino-2,4,6-trójjodofenylo)propionowego napel¬ nia sie laczone kapsulki z zelatyny. Otrzymuje sie 1000 kapsulek zelatynowych, z których kazda za¬ wiera 750 mg substancji czynnej. Przy maszynowym sporzadzaniu kapsulek, substancje cieniujaca miesza sie z 40% oleju parafinowego otrzymujac na pól¬ plynna paste.Przyklad XIII. Granulat, otrzymany jak w przykladzie XI i zawierajacy jako substancje cie¬ niujaca 3-nietyloam)ino-2,4,6-trójjodo-N-etylomono- anilid kwasu bursztynowego poddaje sie w drazet- karce drazowaniu przez powlekanie syropem cu¬ krowym w ilosci wynoszacej 20% ciezaru wlasnego drazetki, a nastepnie poddaje sie drazetki wosko¬ waniu.Przyklad XIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, z 18 g kwasu 3-aminio-5-pirolidynokarbo^ nylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 60 ml stezonego kwasu siarkowego i 15 ml 40% wodnego roztworu formaldehydu otrzymuje sie 14 g (74% wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-metyloamino-5-pirolidyno- karbonylo^2,4,6-trójjodobenzoesowego o temperatu¬ rze topnienia 175—178°C (z rozkladem).Stosowany jako substrat kwas 3-amino-5-pirolidy- nokarbonylo-2,4,6-trójjodobenzoesowy (o temperatu¬ rze topnienia 237—239°C, z acetonitrylu) otrzymuje 8 sie na drodze uwodornienia i nastepnie jodowania odpowiedniego 3-nitrozwiazku.Przyklad XV. Analogicznie jak w przykla- dzie III, z 12 g kwasu 3-amino-5-N-butyrolakta- 5 mylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 40 ml stezonego kwasu siarkowego i 10 ml 40% wodnego roztworu formaldehydu otrzymuje sie 9,3 g (76% wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-metyloamiino-5-N-buityrolak- tamylo-2,4,6-trójjodobenzoesowego o temperaturze 10 topnienia 219—221°C (z rozkladem).Przyklad XVI. 100 g kwasu ^-N-(3namino- -2,4,6-trójjodobenzoilo)-fenyloaminopropionowego mieszajac rozpuszcza sie w 400 ml stezonego kwasu siarkowego w temperaturze 50°C. Chlodzac do ca- 15 losci wkrapla sie 200 ml 38% wodnego roztworu formaldehydu w taki sposób, by temperatura reakcji utrzymywala sie w zakresie temperatury 50—55°C.Calosc miesza sie nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C i wylewa mieszanine reak- 20 cyjna na lód. Za pomoca wprowadzenia weglanu potasowego utrzymuje sie odczyn o wartosci pH = 1 i wyczerpujaco ekstrahuje mieszanine chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda do odczynu obojetnego i po suszeniu nad 25 siarczanem sodowym przesacza i zateza do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml iizopropanolu, a po dodaniu wody w temperaturze 90°C traktuje sie kroplami stezonego lugu sodowego tak, by otrzymac odczyn roztworu o wartosci pH : 10—10,5. 30 Jezeil otrzymuje sie roztwór z odczynem o ustalo¬ nej wartosci pH «= 10,5, to wówczas rozciencza sie po 500 ml wody, a izopropanol wyczerpujaco odpedza sie na drodze destylacji prózniowej. Kla¬ rowny, slabo alkaliczny roztwór traktuje sie 20 g 35 wegla aktywowanego, przesacza, a silnie chlodzac i mieszajac i wprowadzajac kroplami kwas solny rozcienczony w stosunku 1 :1 woda zakwasza do odczynu o wartosci pH=4,2. Po wielogodzinnym mieszaniu na lazni lodowej wytracony osad odsacza 40 sie, przemywa woda i suszy w suszarce prózniowej w temperaturze pokojowej do stalej wagi.Otrzymuje sie 87 g (85% wydajnosci teoretycznej) kwasu /?-N- (3-metyloamiino-2,4,6-trójjodobenzoilo)- -fenyloanimopropionowego o temperaturze topnde- 45 nia 95—98°C (z rozkladem).Przyklad XVII. Roztwór 61,4 g 3-aniino-2,4,6- trójjodo-N-metylomonoanilidu kwasu glutarowego w 200 ml stezonego kwasu siarkowego w tempera¬ turze 50°C traktuje sie, analogicznie jak w przy- 50 kladzie III, 71 ml 38% roztworu formaldehydu, ogrzewa nadal w ciagu 4 godzin i po pozostawie¬ niu w ciagu nocy wlewa sie do 3 litrów wody z lodem. Po obróbce chlorkiem metylenu otrzymuje sie pozostalosc, które w ciagu 1 godziny na lazni 55 parowej w mieszaninie 700 ml dioksanu i 700 ml wody traktuje sie dodatkiem lacznie 50 ml 2n lugu- sodowego przy pH «= 10. Z roztworu tego od¬ pedza sie dioksan pod próznia i zadaje kwasem solnym do odczynu o pH«=l—2. Osad poddaje sie 60 obróbce chemicznej w chlorku metylenu, po czym przekrystalizowuje sie go z octanu etylowego.Otrzymuje sie 30 g (48% wydajnosci teoretycznej) 2,4,6-trójjodo-3-metyloamino-N-meitylomonoanilidu kwasu glutarowego o temperaturze topnienia 65 120—122°C.8172tt 9 10 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków jednome- tyloaminowych o ogólnym wzorze 1, w którym RL oznacza atom wodoru lub jodu, grupe jednometylo- aminowa, jednoacyloamiinowa, alkiloacyloaminowa, dwuacyloaininowa, acyloaminometylowa lub grupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe lub rózne podstawniki i oznaczaja aitomy wodoru, niz¬ sze rodniki alkilowe lub grupy hydroksyalkilowe, albo R3 i R4 lacznie z atomem azotu oznaczaja gru¬ pe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca dalszy heteroatom, A oznacza rodnik alMlenowy o 2—3 atomach wegla, z ewentualnie wtraconym atomem tlenu, i dalej we wzorze 1 podstawnik R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a X ozna¬ cza wiazanie pojedyncze, prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik weglowodorowy lub grupe o wzorach 4, 5 lub 6, w których to wzorach Y oznacza prosty 5 lub rozgaleziony nizszy rodnik weglowodorowy, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi za¬ sadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 7, w którym R^ i X maja wyzej podane zna¬ czenie, a Ri' oznacza atom wodoru lub jodu, grupe aminowa, jednoacyloaminowa, alkiloacyloaminowa, dwuacyloaminowa, acyloaminometylowa, lub grupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach A, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie mieszanina kwasu siarkowego i formaldehydu, i w zaleznosci od ostatecznego znaczenia podstawnika R2 otrzymane zwiazki ewentualnie zmydla sie, estryfikuje lub przeksztalca w sóL 10 1581720 ^CH2X 14/zór 2 R, -C- 4 0 Wzór 3 -C-N-Y- 0 C6H? Wzór 4 -n AlIdL Wzór 5 I Acyl Wzór 5 PZG Bydg., zam. 421/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL