AT315195B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbaminsäureestern und deren Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel 
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 worin Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für einen heterocyclischen Rest steht, und deren Alkali-, Erdalkali-oder Ammoniumsalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R   und R2 obige Bedeutung besitzen und   R,     für Alkyl   mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze   überführt.   



  Die Hydrolyse wird beispielsweise so durchgeführt, dass man die Ester der Formel (II) in einem geeigneten   Lösungs- oder   Suspensionsmittel, beispielsweise wässerigem Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, löst bzw. suspendiert und unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und   60 C,   vorzugswei- se Raumtemperatur, so lange tropfenweise mit verdünnter Lauge, beispielsweise wässeriger Natrium- oder Ka- liumhydroxydlösung, behandelt, bis keine Lauge mehr verbraucht wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf an- gesäuert, wobei die gewünschten Säuren zum Grossteil kristallin ausfallen. 



   Zur Herstellung von Salzen werden die so erhaltenen Säuren beispielsweise in Wasser suspendiert und durch
Zusatz von Natrium- oder Kaliumcarbonat gelöst, worauf man die filtrierte Lösung zur Trockne eindampft oder lyophilisiert. 



   Die Ausgangsprodukte der Formel (I) sind neu. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- mel (II) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin    Rl   und   Rg   obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R2 obige Bedeutung hat, umsetzt. 



   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Acetamid oder Dimethylsulfoxyd, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Dimethylanilin oder Pyridin, vorgenommen, und man arbeitet beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. 



   Die Verbindungen der Formel (III) sind neu. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ICI) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin Rl und Rg obige Bedeutung haben, mit Phosgen umsetzt. 



   Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, 

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 und in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Dimethylanilin oder Pyridin, unter wasserfreien Bedingungen so- wie bei niedrigen Temperaturen,   beispielsweise -5 bis +200C,   vorzugsweise 0 bis 50C. Die Ausgangsprodukte der Formeln (IV) und   IV)   sind bekannt. 



   Die Verbindungen der Formel (I)   und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze stellenwertvolle Pharmazeutika   'dar und zeigen insbesondere antibakterielle Wirksamkeit. Sie weisen eine gute Verträglichkeit sowie niedrige
Toxizität auf und können mit einer Reihe von Antibiotika, insbesondere mit Penicillinen oder Chlorampheni- col, kombiniert werden. Besonders bevorzugt werden jedoch die Salze der neuen Verbindungen, da diese auf
Grund ihrer hohen Wasserlöslichkeit zur oralen und insbesondere zur parenteralen Verabreichung äusserst geeig- net sind. 



    Beispiel l : N- [p-f2, 6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S-carb-    oxy-methylester a)   Chlorformylthioglykolsäure-methylester  
128 g Thioglykolsäure-methylester werden mit 154 g Dimethylanilin vermischt und unter Rühren und Eis- kühlen über einen Zeitraum von etwa 2 h in eine Lösung von 188 g Phosgen in 850 ml absolutem Benzol einge- tragen. Nach Stehen über Nacht wird vom ausgefallenen Dimethylanilin-Hydrochlorid abgesaugt und mit Ben- 
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 p- ('2, 6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S-carboxy-methylester15, 5 g N1-(2,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid werden in 100 ml trockenem Aceton suspendiert, und diese Suspension wird mit 6   ml Dimethylanilin sowie 8, 4 g Chlorformylthioglykolsäure-methylester ver-   setzt.

   Nach 15 min Schütteln ist unter leichter Erwärmung Lösung eingetreten. Es wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene gelbe Öl mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Lösung wird eingedampft. 



  Der nach Umkristallisation des Rückstandes aus heissem Äthanol erhaltene Ester,   nämlich N-[ p- (2, 6-Dimeth-   oxy-4-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S-methoxycarbonyl-methylester, schmilzt bei 176 bis 1800C. 



   Zur Verseifung werden 12 g Ester in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton suspendiert, und zu dieser Suspension wird so lange 2 n-Natronlauge zugetropft, bis ein pH von 10 erreicht ist. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei die Säure auskristallisiert. Die nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhaltene Säure schmilzt bei 175 bis   1770C.   Zur Analyse wird sie aus Äthanol umkristallisiert. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> C15H17N4O7S2 <SEP> Molgew.: <SEP> 428,46
<tb> Ber.'C42, <SEP> 05 <SEP> H3, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> Gef.'C42, <SEP> 02H4, <SEP> 24 <SEP> 
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Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgt durch Auflösen der Säure in Wasser mit Hilfe von Natriumcarbonat und Eindampfen der wässerigen Lösung. Es entsteht ein farbloses Pulver, das in Wasser gut löslich ist und im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel   GF-Platten,   Butanol, gesättigt mit Wasser als Laufmittel) einheitlich ist. 



   Beispiel   2-N-   [p- (6-Methoxy-3-pyridazinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S-carboxy-me-   thylester 14 g N- (6-Methoxy-3-pyridazinyl)-sulfanilamid werden in 100 ml trockenem Aceton suspendiert, und   diese Suspension wird mit 6 ml Dimethylanilin sowie 6, 3 ml Chlorformylthioglykolsäure-methylester versetzt. Nach 2 h wird die klare, gelbe Lösung mit Wasser verdünnt, wobei Kristallisation eintritt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 



   Der noch feuchte Ester wird in 100 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren wird tropfenweise verdünnte Natronlauge zugesetzt, bis Lösung eintritt und ein PH von 10 erreicht ist. Dann setzt man 100 ml Aceton zu und säuert mit verdünnter Salzsäure an, wobei langsame Kristallisation einsetzt. Nach Kühlen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Säure schmilzt bei 177 bis   185 C.   Zur Analyse wird sie aus Äthanol umkristallisiert. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> CHNS <SEP> Molgew. <SEP> : <SEP> 398, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 46 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> 
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 Beispiel3 :N-[p-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S-carboxy- 
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<tb> methylesterAnalyse <SEP> : <SEP> qg <SEP> H <SEP> N <SEP> OsS <SEP> Molgew.'396, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 44 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> 
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   Beispiel 4 :

   Natriumsalz von N- [p- (2-Pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyI)- thiocarbaminsäure-S-carb-    oxy-methylester
12, 5 g   Nl¯ (2-Pyrimidinyl) -sulfanilamid werden   in 100 ml Dimethylformamid suspendiert, und diese Sus- pension wird mit 6 ml Dimethylanilin sowie 6, 3 ml Chlorformylthioglykolsäure-methylester versetzt, wobei   Erwärmung   eintritt. Nach 15 min   wird mit Wasser verdünnt)   der anfallende hellgelbe Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 



   Der feuchte Ester wird in 100 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 50 ml 2 n-Natronlauge in Lösung gebracht. Nach 10 min wird auf PH 7, 5 gestellt und von nicht umgesetzten Anteilen abfiltriert. Das gelbe Fil- trat wird mit Kohle entfärbt, filtriert und im Vakuum schonend zur Trockne eingedampft. Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd erhält man ein farbloses, wasserlösliches Pulver. Im Dünnschichtchromatogramm lässt sich neben der gewünschten Thiocarbaminsäure auch noch etwas Ausgangsmaterial nachweisen. 



    Beispiel 5 : Natriumsalz von N- [p- (4-Methyl-2-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäure- -S-carboxy-methylester . Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 4 durch Umsetzung von N (4-Methyl-2-pyrimidinyl) -sulfanilamid    mit Chlorformylthioglykolsäure-methylester in Dimethylformamid. 



   Nach der Verseifung wird die freie Säure durch Ansäuern abgeschieden, ohne zu trocknen durch Zusatz von
Natriumbicarbonat in Wasser gelöst und die Lösung nach Filtration lyophilisiert. Man erhält ein farbloses, was- serlösliches Pulver, das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist. 
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   6 : Natriumsalz vonD, L-N- [p- (2, 6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl-sulfonamido)-phenyl]- thio-carbaminsäure-S-a-carboxy-äthylester Eine Suspension von 15, 5 g Nl¯ (2, 6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl) -sulfanilamid in 100 ml trockenem Aceton   wird unter Rühren mit 6 mIDimethylanilin und 7,4 ml D,L-Chlorformylthiomilchsäure-äthylester versetzt, wobei leichte Erwärmung und Lösung eintritt. Nach 1 h wird mit Wasser verdünnt, wobei ein Öl ausfällt, das mit Essigester extrahiert wird.

   Das als Eindampfungsrückstand erhaltene Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther und schmilzt bei 135 bis   1380C.   



   Zur Verseifung wird der Ester in wässeriger Suspension mit einem Äquivalent Natronlauge versetzt, wobei Lösung eintritt. 



   Durch Eindampfen im Vakuum und Trocknen des Rückstandes über   Prog   erhält man das Natriumsalz als wasserlösliches, farbloses Pulver. Es stellt im Dünnschichtchromatogramm eine einheitliche Verbindung dar. 
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   7 : Natriumsalz von D, L-N- [p- (6-Methoxy-3-pyridazinyl)-phenyl]-thiocarbaminsäure-S- < x- - carboxy- ä thy lester Der Ester wird wie in Beispiel 6, ausgehend von Nl¯ (6-Methoxy-3-pyridazinyl) -sulfanilamid, als nicht kri-   stallisierendes Öl erhalten. 



   Zur Verseifung wird eine Lösung des Esters in Essigester mit überschüssiger verdünnter Natronlauge extrahiert. Nach 15 min wird die alkalische Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausfallende ölige Säure mit Essigester extrahiert. 



   Durch Extraktion dieses Extraktes mit Natriumbicarbonatlösung und Lyophilisieren der wässerigen Lösung gelangt man zum Natriumsalz. Es ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. 



   Beispiel8 :NatriumsalzvonN-[p-(4-Methyl-2-pyridmidinyl-sulfonamido)-phenyl]-thiocarbaminsäur-   re-S-ot-carboxy-ä thylester   
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 6, da sowohl Ester als auch Säure nicht kristallisieren. Das Natriumsalz war hygroskopisch, dünnschichtchromatographisch war es einheitlich.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbaminsäureestern der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für einen heterocyclischen Rest steht, undderenAlkali-,Erdalkali-oderAmmoniumsalzen,dadurchgekennzeichnet,dassmanVerbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1