AT231427B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von 3,   5-Dijod-salicylhydroxamsäure   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wertvollen 3, 5-Dijod-salicyl- hydroxamsäure. 



   Die erfindungsgemässe Herstellung dieser Verbindung geschieht nach an sich bekannten Methoden, entweder durch Jodierung von Salicylhydroxamsäure oder durch Umsatz eines reaktionsfähigen 3,   5-Dijod -     - salicylsäure-Derivates,   wie   z. B.   eines Halogenids oder eines geeigneten Esters, mit Hydroxylamin. Besonders glatt gelingt die Reaktion mit 3,5-Dijod-salicylsäureazid und Hydroxylamin. Die Umsetzung wird in diesem Falle bei   0-5 C   in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. durchgeführt und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert. 



   Die 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure besitzt eine gute antimykotische. Wirkung und übertrifft in dieser Hinsicht sowohl die Salicylhydroxamsäure als   auch deren Mono-oder Di-chlor-bzw. Mono-oder   Di-   brom-Substitutionsprodukte. Weiterhin   wurde überraschend gefunden, dass die   3,   5-Dijod-salicylhydroxamsäure ihre antimykotische Wirkung auch nach oraler Verabfolgung entfaltet und sich dadurch prinzipiell von allen bekannten antimykotisch wirkenden Salicylsäure-Derivaten unterscheidet. 



     Beispiel 1 : 50, 0   g (0, 123 Mole) 3,5-Dijod-salicylsäurehydrazid werden in 500 ml Dioxan ver-   teilt, eine Lösung von 12, 5 g (0, 18 Mole) Natriumnitrit in 25 ml Wasser wird zugesetzt und diese Suspension auf 5-10 C abgekühlt. Sodann werden unter kräftigem Rühren eine Mischung von 100 ml Eisessig   und 16 ml konz. Salzsäure langsam zugetropft, wobei die Temperatur zwischen   5und 10 Cgehalten   wird. 



  Das Hydrazid geht vollständig in Lösung. Es wird weitere 15 min nachgerührt und dann 450 ml Wasser zugesetzt. Das Azid kristallisiert langsam aus. Nach etwa 1 h wird abgesaugt, das Produkt gut mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. 



   Es werden 45 g   3, 5-Dijod-salicylsäureazid   gewonnen, d.   s.   88% der Theorie. 



   Das Azid bildet gelbliche Kristalle, die beim plötzlichen Erhitzen verpuffen. Die Verbindung kann aus Essigester umkristallisiert werden und bildet dann gelbliche Nadeln vom Fp   1120C ;   die Substanz erstarrt anschliessend wieder und schmilzt dann erneut bei   259 - 2600C (Zers.).   



   24,   6 g (0, 38   Mole) Hydroxylamin-Chlorhydrat werden in 800 ml Äthanol   (99%)   gelöst, und unter Rühren wird eine Lösung von 20, 3 g (0, 38 Mole) Natriummethylat in 150 ml Äthanol   (990/0)   langsam eingetragen. Die so bereitete äthanolische Hydroxylamin-Lösung wird   auf-5 C   abgekühlt und dann langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 80, 0 g (0, 191 Mole) 3, 5-Dijod-salicylsäureazid in 170 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch gelegentliche Kühlung   auf 0 bis -50C   gehalten. Anschliessend wird zur Vervollständigung der Reaktion 2 h bei 250C nachgerührt. 



   Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und dann in 2 1 Wasser eingetragen. Dabei fällt die 3,5-Dijod-salicylhydroxamsäure als dicker Brei aus. Die Verbindung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird anschliessend aus etwa 100 ml Aceton umkristallisiert. 



   Man erhält 61.5g, d,s.79.5% der Theorie,   3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure   in schönen, farblosen Nädelchen, die bei 199, 50C unter Zersetzung schmelzen. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



     Beispiel 2 :   10, 0 g (0, 144 Mole) Hydroxylamin-Chlorhydrat werden in 100 ml Wasser gelöst, und es wird langsam eine Lösung von 9,6 g (0,240 Mole) Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser zugegeben. In die so bereitete Hydroxylaminlösung wird bei   25 C   unter kräftigem Rühren innerhalb 1 h eine Lösung von 20, 0 g (0,048 Mole) 3,5-Dijod-salicylsäureäthylester in 100 ml Dioxan eingetropft. Anschliessend wird 18 h bei Zimmertemperatur   gerührt. Man   zieht nun im Vakuum (Badtemperatur 40 C) das zugesetzte Dioxan weitgehend ab und säuert die wässerige Lösung mit   konz. Salzsäure   an. Es fällt zunächst ein Öl aus, welches aber schnell kristallin erstarrt. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.   (..... 17   g).

   Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 10, 5 g 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure, farblose   Nädelchen vom   Fp 199,   50C unter   Zersetzung. 



     Beispiel 3 :   13,7 g (0, 1 Mol) Salicylhydroxamsäure werden in 50 ml konz. Salzsäure suspendiert und bei   500C     97,     2 g (0, 3   Mole) Chlorjod/HCl 50% eingetropft. Die Reaktionsmischung wird 18 h bei   500C   gerührt. Anschliessend wird abgekühlt und das gebildete Gemisch aus 5-Jod-und 3,5-Dijod-salicylhydroxamsäure abgesaugt. Das Reaktionsprodukt wird heiss mit Methanol behandelt und die schwerlösliche 5-Jod-salicylhydroxamsäure (9,0   g ; Fp   nach Umkristallisation aus Dimethylformamid 2440C unter Zersetzung) abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und die rohe 3,   5-Dijod-salicylhydroxam-   säure mehrmals aus wenig Aceton umkristallisiert.

   Man erhält 12, 2 g 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure vom Fp 199,   50C   unter Zersetzung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Salicylhydroxamsäure jodiert oder ein reaktionsfähiges Derivat der 3,5-Dijod-salicylsäure mit Hydroxylamin umsetzt.