AT243817B - Verfahren zur Herstellung von N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-amino-hydantoin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von    N- (5'-Nitro-2'-furfuryliden) -1-amino-hydantoin   
N- (5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-amino-hydantoin ist ein hochwirksames Chemotherapeuticum, welches unter der   Bezeichnung "Nitrofurantoin"bzw. "Furadantin"bekannt   geworden ist und sich bei allen infektiösen Erkrankungen der ableitenden Harnwege hervorragend bewährt hat. 



   Zur Herstellung der genannten Nitrofuranverbindung ist bislang prinzipiell nur ein Verfahren bekannt geworden, nämlich die Umsetzung von 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat mit l-Aminohydantoin bzw. dessen Salzen (USA-Patentschrift Nr. 2, 610, 181). Dieses Verfahren, bei welchem in sehr verdünnter wässeriger Lösung gearbeitet wird, liefert nur unbefriedigende Ausbeuten (30-40%) ; sein Hauptnachteil beruht aber auf der schweren Zugänglichkeit des l-Amino-hydantoins, und die bislang vorliegenden
Modifikationen   der "Nitrofurantoin"-Synthese   befassen sich alle nur mit einer verbesserten Herstellung dieses Ausgangsproduktes. Üblicherweise erhält man l-Amino-hydantoin nach dem Verfahren von Traube und Hoffa (Ber. dtsch. chem.

   Ges. 31/1898, S. 167) durch Umsetzung von Hydrazinoessigester mit Kalium- cyanat bzw. über die   2-Semicarbazido-essigsäure   (vgl. brit. Patentschrift Nr.   757, 822),   wobei maximal
Ausbeuten von zirka 40% der Theorie erzielt werden. Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift
Nr. 1113936 erhält man etwas bessere Ausbeuten an l-Aminohydantoin (zirka 60% der Theorie), wenn man ein Semicarbazon mit Chloressigester umsetzt. Die kürzlich in der belgischen Patentschrift Nr. 616308 vorgeschlagene elektrolytische Reduktion von   1-Nitrohydantoin   dürfte für die technische Gewinnung des l-Aminohydantoins zu aufwendig sein. Allen diesen Verfahren gemeinsam ist aber der Nachteil, dass man zur Gewinnung   des "Nitrofurantoins" schliesslich   mit   5-Nitrofurfurol   kondensieren muss.

   Dieser
Aldehyd ist bekanntlich relativ instabil und eignet sich nicht für eine längere Lagerung, auch das entspre- chende Diacetat ist genauso lichtempfindlich wie der freie Aldehyd (vgl. deutsche   Patentschrift Nr. 1131675).   



   Es wurde nun ein neuartiges Herstellungsverfahren für das   N- (5'-Nitro-2'-furfuryliden) -I-amino-   hydantoin gefunden, bei welchem die oben geschilderten Schwierigkeiten vermieden werden ; es ist einfach in der Durchführung und liefert überraschend hohe Ausbeuten. Das   erfindungsgemässe   Verfahren besteht darin, dass man 5-Nitrofurfurol-hydrazon mit einer Halogenacetyl-Verbindung der allgemeinen Formel   Hai-CHCO-X,   in welcher X eine Isocyanat-Gruppe oder einen unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanat-Gruppe übergehenden Rest bedeutet, unter Verwendung eines Halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt. 



   Als Halogenacetyl-Verbindung wird vorzugsweise Chloracetyl-isocyanat verwendet. Es sind aber auch solche Verbindungen geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen in ein Halogenacetyl-isocyanat überzugehen vermögen,   derartige "Isocyanat-Bildner" sind   z. B. die entsprechenden Carbaminsäurehalogenide, Urethane bzw. Thiourethane sowie Harnstoffe bzw. deren reaktive Substitutionsprodukte (vgl. hiezu Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie, 4. Auflage, Band VIII, S. 126 ff.). 



   Je nach der Reaktivität der Gruppen Hal und X im Ausgangsmaterial tritt zunächst die eine oder die andere mit dem   5-Nitrofurfurol-hydrazon   in Wechselwirkung. Ist X eine freie Isocyanat-Gruppe, so ist diese der reaktivere Teil, und es entsteht zunächst ein 5-Nitrofurfurol-4-halogenacetyl-semicarbazon, welches gewünschtenfalls isoliert und anschliessend zum Hydantoin-Derivat cyclisiert wird ; in diesem Falle setzt man das Halogenwasserstoff-abspaltende Mittel zweckmässig erst bei der Cyclisierung zu. Ist X dagegen nur ein in die Isocyanat-Gruppe überführbarer Rest (wie z.

   B. eine Harnstoffgruppierung), so besteht die Möglichkeit, dass die Halogenacetyl-Gruppe der reaktivere Teil des Moleküls ist und dass die Kondensation dort bereits einsetzt, bevor die Isocyanat-Gruppe frei geworden ist und mit dem Hydrazon reagieren kann ; in diesem Falle wird man das Halogenwasserstoff-abspaltende Mittel schon von Anfang an zugeben. 



   Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Komponenten einfach miteinander vermischt, wobei man zweckmässig ein inertes   Lösungs- oder   Suspendiermittel (z. B. Dioxan, Nitrobenzol, Dimethylformamid) zusetzt. Die Reaktion findet z. T. bereits bei Zimmertemperatur statt ; gegebenenfalls muss erwärmt werden. Als Halogenwasserstoff-abspaltende Mittel werden vorteilhaft basische Kondensationsmittel verwendet ; hiefür kommen die üblichen anorganischen und organischen Basen in Frage, wie z. B. Natriumacetat, Natrium-bicarbonat sowie insbesondere organische Amine (z. B.

   Triäthylamin). 

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 Zur Isolierung des   N- (5'-Nitro-2'-furfuryliden) -I-amino-hydantoins   wird das erhaltene Reaktionsgemisch schliesslich angesäuert und vom Lösungsmittel befreit ; nach Umkristallisation des Rückstandes aus Essigsäure oder Dioxan bzw. aus wässerigem Methanol erhält man das gewünschte Produkt in etwa 90% iger Ausbeute. 



   In den nachstehenden Beispielen ist das   erfindungsgemässe   Verfahren näher beschrieben. 



   Beispiel 1 : 1, 55 g 5-Nitrofurfurol-hydrazon werden fein gepulvert in 10 ml abs. Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur mit 1, 43 g Chloracetyl-isocyanat (vgl. J. org. Chem. 27/1962, S. 3762) versetzt, wobei für sehr kurze Zeit eine klare Lösung entsteht und die Temperatur auf zirka   500 ansteigt.   Anschliessend rührt man 30 min nach, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit etwas Dioxan. Auf diese Weise erhält man 2, 65 g rohes 5-Nitrofurfurol-chloracetyl-semicarbazon in Form gelber Kristalle vom Fp.   198-2000 C (Zers.) ; Ausbeute : 96, 6% der   Theorie, bezogen auf das eingesetzte Hydrazon. 



    Gefunden : Cl 13, 05% Berechnet : Cl 12, 93%   
1 g dieser Substanz löst man in 6 ml Dimethylformamid, gibt 1, 4 ml Triäthylamin zu und erwärmt 1 h auf 40   C. Nun säuert man mit 5n Salzsäure auf etwa pH 2-3 an und dampft schonend im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand schmilzt nach Anreiben und Waschen mit Wasser bei 239-246  C; 
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 produktes aus 6 ml Eisessig+Wasser (2 : 1) unter Zugabe von 0, 12 g Aktivkohle umkristallisiert, so erhält man 0, 48 g   N- (5'-Nitro-2'-furfuryliden) -I-amino-hydantoin   vom Fp. 257  C (Zers. ), welches mit dem nach den Verfahren der USA-Patentschrift Nr.   2, 610, 181   hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt. 



    B eispiel 2 : 1, 3 g 5-Nitrofürfurol-hydrazon werden in 84 ml Dioxan gelöst und mit 1, 18 g Chloracetyl-    isocyanat versetzt. Nach einstündigem Stehen saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Dioxan. Auf diese Weise erhält man 1, 72 g (=   74, 8%   der Theorie)   5-Nitrofurfurol-chloracetyl-   semicarbazon vom Fp.   198-200   C   (Zers. ).   2, 5   g dieser Verbindung werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, 
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 eingeengt. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle schmelzen bei 255  C (Zers. ). 



   Beispiel 3 : 0, 78 g   5-Nitrofurfurol-hydrazon   werden in 15 ml heissem Nitrobenzol gelöst und bei   700 C mit 0, 9   Chloracetylisocyanat versetzt, wobei die Temperatur um zirka   150 C ansteigt ;   kurz darauf fällt ein gelbes Kristallisat aus, welches nach 1, 5 h abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute : 
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 rohes N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-amino-hydantoin vom Fp.   250-253  C   (Zers. ). in nahezu quantitativer Ausbeute ; nach Umkristallisation aus Eisessig+Wasser (2 : 1) in Gegenwart von Tierkohle erhält man in etwa 80% iger Ausbeute das gewünschte Produkt vom Fp. 258   C (Zers. ).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-amino-hydantoin, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitrofurfurol-hydrazon mit einer Halogenacetyl-Verbindung der allgemeinen Formel Hai-CHCO-X, in welcher X eine Isocyanat-Gruppe oder einen unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanat-Gruppe übergehenden Rest bedeutet, unter Verwendung eines Halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt.