DE1177644B

DE1177644B - Verfahren zur Herstellung von N-(5-Nitro-2'-furfuryliden)-1-amino-hydantoin

Info

Publication number: DE1177644B
Application number: DEB70678A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Phil Herbert Berger
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1963-02-09
Filing date: 1963-02-09
Publication date: 1964-09-10
Also published as: US3317521A; AT243817B; GB989332A; CH424790A; FR1384310A; BE643536A; NL302010A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d Deutsche Kl.: 12 ρ-9

Nummer: 1177 644

Aktenzeichen: B 70678IV d /12 ρ

Anmeldetag: 9. Februar 1963

Auslegetag: 10. September 1964

Es ist bereits bekannt, daß man N-(5'-Nitro 2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoin durch die Umsetzung von 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat mit 1-Amino-hydantoin bzw. dessen Salzen herstellen kann (USA.-Patentschrift 2 610 181). Dieses Verfahren, bei dem in sehr verdünnter wäßriger Lösung gearbeitet wird, liefert nur unbefriedigende Ausbeuten (30 bis 40 %); sein Hauptnachteil beruht aber auf der schweren Zugänglichkeit des 1-Amino-hydantoins, das als Ausgangsmaterial benötigt wird. Überlicherweise erhält man 1-Amino-hydantoin nach dem Verfahren von Traube und Hoffa, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 31 (1898), S. 162 bis 169, durch die Umsetzung von Hydrazinoessigester mit Kaliumcyanat oder über die 2-Semicarbazidoessigsäure (vgl. britische Patentschrift 757 822), wobei maximal Ausbeuten von etwa 40 % der Theorie erzielt werden. Nach dem in der deutschen Patentschrift 1 113 936 beschriebenen Verfahren erhält man etwas bessere Ausbeuten an 1-Amino-hydantoin (etwa 60% der Theorie), wenn man Semicarbazone mit Chloressigester umsetzt. Die kürzlich in den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 616 308 vorgeschlagene elektrolytische Reduktion von 1-Nitro-hydantoin ist für eine technische Gewinnung des 1-Amino-hydantoins sehr aufwendig. Allen diesen Verfahren gemeinsam ist aber der Nachteil, daß man zur Herstellung des N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoins stets mit 5-Nitrofurfurol kondensieren muß. Dieser Aldehyd ist bekanntlich relativ instabil und eignet sich nicht für eine längere Lagerung. Auch das entsprechende Diacetat ist genauso lichtempfindlich wie der freie Aldehyd (s. deutsche Patentschrift 1131 675).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung des N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoins gefunden, bei dem die oben geschilderten Schwierigkeiten vermieden werden. Es ist einfach in der Durchführung und liefert überraschend hohe Ausbeuten. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 5-Nitrofurfurol-hydrazon mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai — CH₂CO -N = C = O

in Gegenwart von inerten Lösungs- bzw. Suspendiermitteln umsetzt und die erhaltenen 5-Nitrofurfurol-4-halogenacetyl-semicarbazone mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln erwärmt.

Als Halogenacetylverbindung wird vorzugsweise das Chloracetyl-isocyanat verwendet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten einfach miteinander vermischt, wobei man ein inertes Lösungs- oder

Verfahren zur Herstellung von N-(5'-Nitro-2'-{urfuryliden)-l-amino-hydantoin

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg,

Dr. phil. Herbert Berger, Ried bei Sulzberg

(Allgäu)

Suspendiermittel, ζ. B. Dioxan, Nitrobenzol, Dimethylformamid, zusetzt. Die Reaktion rindet zum Teil bereits bei Zimmertemperatur statt; gegebenenfalls muß erwärmt werden. Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden vorteilhaft basische Kondensationsmittel verwendet; hierfür kommen die üblichen anorganischen und organischen Basen in Frage, wie Natriumacetat, Natriumbicarbonat, sowie insbesondere organische Amine, ζ. B. Triäthylamin. Zur Isolierung des N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoins wird das erhaltene Reaktionsgemisch schließlich angesäuert und vom Lösungsmittel befreit; nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Essigsäure oder Dioxan bzw. aus wäßrigem Methanol erhält man das gewünschte Produkt in etwa 90%iger Ausbeute.

N-(5'-Nitro-2'-f urfuryliden)-1 -amino-hydantoin ist ein hochwirksames Chemotherapeutikum, das sich bei allen infektiösen Erkrankungen der ableitenden Harnwege hervorragend bewährt hat.

In den nachstehenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

Beispiel 1

1,55 g 5-Nitrofurfurol-hydrazon werden fein gepulvert in 10 ml absolutem Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur mit 1,43 g Chloracetyl-isocyanat (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 3742) versetzt, wobei für sehr kurze Zeit eine klare Lösung entsteht und die Temperatur auf etwa 50⁰C ansteigt. Anschließend rührt man 30 Minuten nach, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit etwas Dioxan. Auf diese Weise erhält man 2,65 g rohes 5-Nitrofurfurol-chloracetyl-semicarbazon

in Form gelber Kristalle vom Fp. 198 bis 200⁰C (Zersetzung). Ausbeute: 96,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Hydrazon.

409 660/418

1 g des erhaltenen Semicarbazons löst man in 6 ml Dimethylformamid, gibt 1,4 ml Triäthylamin zu und erwärmt 1 Stunde auf 40⁰C. Nun säuert man mit 5n-Salzsäure auf etwa pH 2 bis 3 an und dampft schonend im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand schmilzt nach dem Anreiben und Waschen mit Wasser bei 239 bis 246⁰C. Ausbeute: 0,82g = 91,3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Hydrazon. Werden 0,6 g dieses Rohprodukts aus 6 ml eines Eisessig-Wasser-Gemisches (2:1) unter der Zugabe von 0,12 g Aktivkohle umkristallisiert, so erhält man 0,48 g N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoin vom Fp. 257° C (Zersetzung).

Beispiel2 „

1,3 g 5-Nitrofurfurol-hydrazon werden in 84 ml Dioxan gelöst und mit 1,18 g Chloracetyl-isocyanat versetzt. Nach 1 stündigem Stehen saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Dioxan. Auf diese Weise erhält man 1,72 g (== 74,8% der ao Theorie) 5 - Nitrof urf urol - chloracetyl - semicarbazon vom Fp. 198 bis 200° C (Zersetzung). 2,5 g dieser Verbindung werden, wie im Beispiel 1 beschrieben ist, mittels Triäthylamin in Dimethylformamidlösung cyclisiert. Ausbeute an N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)- »5 1-amino-hydantoin: 2 g (= 92,3 % der Theorie, bezogen auf das Hydrazon); Fp. 254 bis 255⁰C (Zersetzung). Die Substanz wird in 20 ml Dioxan gelöst, mit 0,4 g Tierkohle behandelt und das klare Filtrat im Vakuum eingeengt. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle schmelzen bei 255° C (Zersetzung).

Beispiel 3

0,78 g 5-Nitrofurfurol-hydrazon werden in 15 ml heißem Nitrobenzol gelöst und bei 70⁰C mit 0,9 g Chloracetyl-isocyanat versetzt, wobei die Temperatur um etwa 15°C ansteigt; kurz darauf fällt ein gelbes Kristallisat aus, welches nach IV₂ Stunden abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute: 1,2 g (= 87,5% der Theorie) 5-Nitrofurfurol-chloracetylsemicarbazon als Rohprodukt vom Fp. 190 bis 195°C (Zersetzung). Die Cyclisierung des gereinigten Produktes erfolgt, wie im Beispiel 1 beschrieben, und liefert rohes N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoin vom Fp. 250 bis 253⁰C (Zersetzung) in nahezu quantitativer Ausbeute. Nach der Umkristallisation aus einer Eisessig-Wasser-Mischung (2:1) in Gegenwart von Tierkohle erhält man in etwa 80%iger Ausbeute das gewünschte Produkt vom Fp. 258⁰C (Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-l-amino-hydantoin, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofurfurolhydrazon mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal — CH₂CO -N = C = O

in Gegenwart von inerten Lösungs- bzw. Suspendiermitteln umsetzt und die erhaltenen 5-Nitrofurfurol-4-halogenacetyl-semicarbazone mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln erwärmt.