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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2-Oxo-tetrahydro- chinolinen bzw. deren tautomeren Formen der allgemeinen Formel I :
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Hierin bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, R ein Halogenatom und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen.
Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Carbinols der allgemeinen Formel II :
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worin Ra P und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, insbesondere ein Halogenid, in üblicher Weise cyclisiert.
Zur Durchführung der Cyclisierung ist Aluminiumchlorid besonders geeignet. Man kann in einem weiten Temperaturbereich, vorzugsweise zwischen 80 und 2000C arbeiten. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder auch in Anwesenheit eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels durchgeführt werden.
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Als hiefür geeignet seien chlorierte oder nicht chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlorbenzol oder Ligroin, genannt.
Führt man den Ringschluss ohne Lösungsmittel durch, so ist es in manchen Fällen von Vorteil, zur Erleichterung der Schmelze und der Umsetzung ein Alkalihalogenid, beispielsweise Kaliumchlorid oder Natriumchlorid oder deren Gemisch zuzusetzen.
Überraschenderweise erhält man bei derCyclisierung sowohl von y-Chlorbuttersäureaniliden als auch von B-Chlorbuttersäureaniliden, wenn diese denselben Amino-alkyl-halogenbenzolrest aufweisen, dieselben Alkyl-halogen-4-methyl-2-oxo-l, 2,-3, 4-tetrahydro-chinoline. Bei der Cyclisierung fallen die Verbindungen im Gemisch mit Isomeren an, von denen sie durch Behandeln mit Lösungsmitteln wie Äthanol, Essigester, Essigsäureanhydrid, Eisessig u. dgl. oder auch auf chromatographischem Wege, beispielsweise über'eine Aluminiumoxydsäule, getrennt werden können.
Die zur Cyclisierung verwendeten Anilide können in üblicher Weise erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von Estern, von Anhydriden oder von Halogeniden entsprechender Halogenalkancarbonsäuren mit den in Betracht kommenden Aminoalkyl-halogenbenzolen (vgl. z. B. Mayer, van Zütphen und Philips, Chem. Ber. 60,858 ff. (1927)).
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen therapeutisch wertvolle, insbesondere
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In einem Kölbchen werden 10 g B-Chlorpropionsäure- (5-éhlor-2-methyl-anilid) vom F. = 145 bis 1460C mit 20 g pulverisiertem, wasserfreiem Aluminiumchlorid gut gemischt und im Ölbad von 120 bis 1300C etwa 10 min lang erhitzt. Die Reaktion ist beendet, wenn keine Gasentwicklung mehr feststellbar ist. Nach dieser Zeit gibt man die warme Schmelze auf Eis, welches mit 20 mu 12%figer Salzsäure versetzt wurde. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 8 g Rohprodukt, F. 144-1450C.
Eine Aufschlämmung des Rohproduktes wird in einem Lösungsmittelgemisch von 9 Teilen Petroläther und 1 Teil Essigsäureäthylester gelöst und auf eine Säule aufgebracht, welche mit Aluminiumoxyd (Woelm, neutral. Aktivitätsstufe l) gefüllt ist. Man eluiert nun mit demselben Lösungsmittelgemisch und erhält als erste Fraktion das 8-Methyl-5-chlor-
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Man erhitzt 20 g ss-Chlorbuttersäure- (4-chlor-2-methyl-anilid) vom R= 159 C mit 40 g pulverisiertem Aluminiumchlorid etwa 30 min lang im Ölbad auf 1200C. Das Reaktionsprodukt wird in tige Salzsäure eingetragen, der Rückstand wird abgesaugt, neutral gewaschen und mehrmals aus Äthanol um-
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kristallisiert.
Man erhält 5 g der gewünschten Verbindung ; farblose Kristalle, F. 172-174 C.
Beispiel3 :4,8-Dimethyl-7-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin.
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20 g γ-Chlorbuttersäure-(3-chlor-2-methyl-anilid) vom F. = 123 bis 1250C, 40 g pulverisiertes Aluminiumchlorid, 12 g Kaliumchlorid und 12 g Natriumchlorid werden gemischt und im Ölbad 30 min
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punkt 1570C liefert.
Beispiel4 :8-Methyl-6-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin.
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3 g ss-Chlorpropionsäure-(4-chlor-2-methyl-anilid) vom F. = 135 bis 1370C in 40 ml o-Dichlorbenzol werden unter Rühren im Ölbad erwärmt, wobei bei einer Temperatur von etwa 1000C Lösung eintritt. In diese Lösung trägt man 6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid ein und erhitzt nun unter Rühren 2 h lang auf 1500C. Man trägt dann das Reaktionsprodukt in salzsäurehaltiges Wasser ein und nimmt es in Benzol auf. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man das Rohprodukt aus Methanol um. Die Substanz hat den F. = 193 - 1950C und wird in einer Ausbeute von 35% d. Th. erhalten.
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eispi el 5 : 6-Methyl-5-chlor-2-oxo-l,- l, 2. 3,4-tetrahydro-chinolin.
Man erhält das Gemisch beider Verbindungen, wenn man 16 g ss-Chlorpropionsäure-(3-chlor- - 4-methyl-anilid) vom F. = 125 bis 1270C mit 32 g gepulvertem Aluminiumchlorid etwa 20 min lang auf ungefähr 1200C erhitzt, den Reaktionsansatz auf eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure giesst, dann den Niederschlag abfiltriert und neutral wäscht.
Zur Trennung in die beiden Komponenten löst man das so erhaltene Rohprodukt in 600 ml warmem Aceton, filtriert und kühlt ab. Hiebei fallen farblose Kristalle vom F. = 227 bis 2300C aus, welche abfiltriert werden. Ausbeute 6 g.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 5%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 12%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 16%, <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 1%, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 5%, <SEP> H <SEP> 5,27%, <SEP> N <SEP> 7,12%, <SEP> Cl <SEP> 18,0%.
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Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält so 4, 5 g Kristalle vom F. = 188 bis 189 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 50/0, <SEP> H <SEP> 5,120lu, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 160%), <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> %, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> silo, <SEP> H <SEP> 5,20%, <SEP> N <SEP> 7,20%, <SEP> Cl <SEP> 18,15%.
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Beispiel6 :5-Äthyl-8-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin.
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Man erhitzt 7 g ss-chlorpropionsäure-(6-chlor-3-äthyl-anilid) vom F. = 115 bis 1170C mit 14 g pulverisiertem Aluminiumchlorid im Ölbad 30 min auf 1200C und trägt dann die Schmelze in salzsaures Wasser ein. Das dabei abgeschiedene Rohprodukt nimmt man in Äther auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man die Verbindung als farbloses zähes Öl vom Kpo os = 122 - 1230C erhält.
Beispiel 7 : 8-Methyl-7-chlor-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-cMnolin.
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Man erhitzt ein Gemisch von 100 g 6-Chlorpropionsäure- (3-chlor-2-methyl-anilid) vom F. 125 bis 1270C und 200 g pulverisiertem Aluminiumchlorid 30 min im Ölbad auf ISOOC, trägt dann die Schmelze in salzsäurehaltiges Wasser ein, saugt ab und wäscht mit Wasser neutral. Das so erhaltene Rohprodukt (79 g, d. s. 950/0 d. Th.) wird zweimal aus Äthanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 20 g der Verbindung, F. 177-1780C.