AT234698B - Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2,6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   4-Sulfanilamido-2, 6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen   
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 Diese und verwandte Verbindungen werden auf Grund ihrer wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften in weitem Umfang verwendet. Daher ist ein gutes Verfahren, durch welches sie technisch hergestellt werden können, höchst erwünscht. Ein Verfahren zur Herstellung von   4-Sulfanilamido-2, 6-   dimethoxypyrimidin ist in der USA-Patentschrift Nr.   2, 703, 800   beschrieben, wobei Natriumsulfanilamid mit   2, 4-Dimethoxy-6-pyrimidinyltrimethylammoniumchlorid   bei   80-900 C   in Gegenwart von Acetamid unter Rühren umgesetzt wird. Es wird angegeben, dass das erhaltene Produkt nach dem angegebenen Verfahren in entsprechenden Ausbeuten zu erhalten ist.

   Wie sich ergeben hat, betragen diese Ausbeuten etwa   71%, doch   ist die erhaltene Verbindung noch nicht genügend rein. 



   Es wurde nun gefunden, dass diese Produkte in mindestens ebenso guten Ausbeuten, aber mit einem 
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 oder eines Acylsulfanilamids umgesetzt werden. Wenn das Salz des   N4-Acylsulfanilamids   verwendet wird, wird das Produkt der Kondensationsreaktion mit Säure oder Base behandelt, um die N4-Acylgruppe zu hydrolysieren. Die Reaktion kann wie folgt wiedergegeben werden : 
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In diesen Formeln bedeuten R oder R', die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste,   R"eine Alkyl-und   Arylgruppe,   R"' ein Wasserstoffatom   oder eine Acylgruppe und M ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation bedeuten.

   Wenn   R' bei   dem Sulfanilamidsalz als Reaktionspartner III eine Acylgruppe darstellt, wird das erhaltene Produkt mit Säure oder Base zur Hydrolysierung der Acylgruppe behandelt, um das Produkt I zu erhalten. 



   Wie oben gezeigt, wird das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem   2, 4-di-nieder-alkoxy-6-alkyl-   oder Arylsulfonylpyrimidin mit einem Alkali- oder einem Erdalkalimetallsalz eines Sulfanilamids oder eines   N4-Acylsulfanilamids   kondensiert wird. Bei dem Verfahren wird die   N4-Acylgruppe,   falls vorhanden, nach der Kondensation durch Behandlung mit Säure oder Base hydrolysiert. 



   Die Hydrolyse der N4-Acylgruppe wird vorzugsweise durch Erhitzen mit 2n-Salzsäure am Rückfluss   oder durch Behandlung mit Natriumhydroxyd bewirkt. Die Kondensationsreaktion wird gebräuchlicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran,   

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 Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylsulfon und ähnlichen, durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20-100 C ausgeführt. Die für die Vervollständigung der Reaktion bei der obigen Temperatur erforderliche Zeit variiert zwischen ein paar Minuten und mehreren Stunden. Nach der Beendigung der Reaktion, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an bereits sehr reinem Produkt ergibt, kann das gewünschte Sulfonamid durch einfache Umkristallisation weiter gereinigt werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine Verbesserung gegenüber den bisherigen Verfahren zur Herstellung von   4-Sulfanilamido-2, 6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen   dar. Es verläuft unter mildern Bedingungen und es zeigte sich, dass es im wesentlichen ohne Bildung von Nebenprodukten verläuft und dadurch höhere Ausbeuten des gewünschten Produktes ergibt. Die Ersetzung des 4-Alkyl- oder Arylsulfonylsubstituenten des Di-nieder-alkoxy-pyrimidinkernes, erfolgt mit grösserer Leichtigkeit als die frühere Ersetzung der Trimethylammoniumgruppe. Deshalb stellt das vorliegende Verfahren ein verbessertes technisches Verfahren zur Herstellung von   4-Sulfanilamido-2, 6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen   dar. 



   Das folgende Beispiel erläutert das neue Verfahren an Hand der Herstellung von 4-Sulfanilamido-   2, 6-dimethoxypyrimidin.   Es kann in gleicher Weise für die Herstellung analoger Di-nieder-alkoxyderivate angewendet werden. Teile sind Gew.-Teile, falls nichts anderes angegeben. 



   Beispiel :
Eine Lösung von 21, 8 Teilen   4-Methylsulfonyl-2, 6-dimethoxypyrimidin   und 38, 8 Teilen Natriumsulfanilamid in 221 Teilen   Dimethylsulfoxyd   wird während zwei Stunden auf einer Temperatur von 60   C gehalten. Ein   aliquoter   Teil (194 Teile) der Reaktionsmischung wird in 1500 Teilen Wasser gelöst. Die 
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 bei 199, 5-200, 0   C schmilzt, tritt keine Schmelzpunktsdepression ein. Bei der Papierchromatographie zeigt sich eine etwa 40%ige Umsetzung nach nur drei Minuten Reaktionszeit. Proben, die nach einer und zwei Stunden Reaktionszeit genommen wurden, scheinen identisch und die Ausbeute ist im wesentlichen quantitativ. Auf einem Papierchromatogramm sind keine Nebenprodukte feststellbar. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von   4-Sulfanilamido-2, 6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen   der allgemeinen Formel I : 
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 worin R und   R'gleiche   oder verschiedene niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein   4-Alkyl- oder Arylsulfonyl-2, 6-di-nieder-alkoxy-pyrimidin   der allgemeinen Formel II : 
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 worin R und R'die obige Bedeutung besitzen und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Sulfanilamids oder eines Acylsulfanilamids der allgemeinen Formel III : 
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 worin M ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallkations und   R"' ein Wasserstoffatom   oder eine Acylgruppe bedeuten;

   umgesetzt und, falls der Rest   R'" für   eine Acylgruppe steht, diese durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Methylsulfonyl-2, 6-di-nieder- alkoxy-pyrimidin mit einem Alkalimetallsulfanilamid oder einem Erdalkalimetallsulfanilamid umgesetzt wird. <Desc/Clms Page number 3>

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Methylsulfonyl-2, 6-dimethoxy- pyrimidin mit einem Alkalimetallsulfanilamid unter Bildung von 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin umgesetzt wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumsalz des Sulfanil- amids verwendet wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Materialien in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionspartnern inert ist, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 C umgesetzt werden.