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Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazol-5-on-verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Oxazol-5-on-Verbindungen.
Diese entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
Da diese Stoffe in Alkalien löslich sind, können sie ebensogut in ihrer Enolform
angegeben werden:
wobei 121 undRz gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
niedere Alkyl- und niedere Alkoxyradikale bedeuten, R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe
bedeutet und R, ein Phenyl-, niederes Alkyl-oder halogeniertes niederes Alkylradikal
sein kann. Die Verbindungen, die den obigen Formeln entsprechen, dienen als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften.
Erfindungsgemäß werden die gewünschten Oxazol-5-9n-Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel (I) dadurch erhalten, daß man ein substituiertes oder nichtsubstituiertes
Benzoesäureanhydrid oder -chlorid der obigen Formeln (III) oder (VI), in denen R1,
R2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel (I) haben, und eingegebenenfallsinSalzformvorliegendesN-Acylglycin
oder ein inneres Anhydrid davon mit den Formeln (IV) oder (V),wobei R4dasselbe wie
in Formel (I) bedeutet und X für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in Gegenwart
einer wasserfreien organischen Base, mit oder ohne Zusatz eines Alkaliacetats, bei
niedriger Temperatur mehrere Stunden lang miteinander reagieren läßt, das Reaktionsprodukt
mit Eis behandelt, das entstandene Produkt mit Säure ausfällt und das als Endprodukt
erhaltene Oxazol-5-on-Derivat von gegebenenfalls gebildeten Nebenprodukten auf Grund
der verschiedenen Löslichkeiten in Mischungen organischer Lösungsmittel, wie Äthyläther
ündPetroläther, trennt. Nicht alle Basen haben hierbei dieselbe katalytische Wirkung;
die besten Ausbeuten und die reinsten Produkte werden durch Verwendung von Pyridin
oder ß-Picolin erhalten.
Die gewünschte Umsetzung erreicht man,
indem man eine Suspension eines Alkalisalzes des N-Acylderivates von Glycin mit
der berechneten- Menge oder vorzugsweise einem Überschuß des substituierten oder
nichtsubstituierten Säureanhydrids in Gegenwart eines Pyridinüberschusses, vorzugsweise
bei Temperaturen im Bereich von 3o bis 6o0, einige Stunden lang verrührt. Bei Verwendung
höherer Temperaturen verläuft die Umsetzung rascher, jedoch kommt es dabei leichter
zu Zerstörungs- und Nebenreaktionen.
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Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 3o bis
6o0, wenn man als Ausgangsstoffe die Benzoesäureanhydride nimmt. Werden dagegen
die Benzoylchloride für diese Reaktion benutzt, so ist es zweckmäßiger, bei niederen
Temperaturen, d. h. im Bereich von o bis 5°, zu arbeiten.
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Die so erhaltenen Verbindungen sind gewöhnlich kristalline Feststoffe
von rosagelblicher Farbe. Sie sind in Wasser und Ligroin fast unlöslich, etwas löslich
in Äther und gut löslich in Äthylalkohol, Dioxan, Äthylacetat und Chloroform.
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Sie werden aus der Reaktionsmischung isoliert, indem man nach der
Umsetzung den Überschuß von Benzoesäureanhydrid durch Zusatz von Wasser und Abscheidung
des gewünschten Produktes riiit Säuren entfernt. Das Produkt wird von der Benzoesäure
und während der Umsetzung gebildetem Benzöesäureester auf Grund der verschiedenen
Löslichkeit in einem Äther oder anderen Lösungsmitteln isoliert. Die Produkte können
durch Chromatographie ihrer Alkalisalze oder ebensogut dadurch gereinigt werden,
daß man sie durch Säuren aus ihrer Alkalilösung abscheidet. Ausführungsbeispiele
i. Eine Suspension von 35 g Benzoesäureanhydrid und io g des Natriumsalzes von Hippursäure
in 7o ml wasserfreiem Pyridin wird bei 35 bis q.0° etwa io Stunden lang gerührt.
Während dieser Zeit wird die Suspension dunkelrot und zähflüssig.
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Dann setzt man io ml Äthylalkohol zu und rührt noch 1/2 Stunde lang-
bei 35° weiter. Dann werden 500 g zerkleinertes Eis zugefügt, und die Lösung
wird unter heftigem Rühren mit verdünnter Salzsäure (i: i) bis zur Kongorotreaktion
angesäuert. Die sich abscheidenden Feststoffe werden mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird dann mit io°/°iger Natronlauge so lange extrahiert,
bis die alkalischen Extrakte beim Ansäuern keine Abscheidungen mehr zeigen. Die
alkalischen Extrakte werden nunmehr bis zur Kongorotreaktion angesäuert; der so
gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit kleinen Mengen Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen in einem Exsikkator wird das Produkt mit einer Mischung aus gleichen
Teilen Äthyläther und Petroläther behandelt. Der ungelöst bleibende Teil wird in
einer kleinen Menge Natronlauge gelöst, der alkalische Extrakt mit einer kleinen
Menge Holzkohle - behandelt und dann filtriert. Durch Ansäuern, Filtration und Trocknung
in einem Exsikkator erhält man das gewünschte Produkt der folgenden Formel
Ausbeute: 25 g (61%, bezogen auf Benzoesäureanhydrid), Zersetzungspunkt: 16o bis
165° C.
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2. Eine Mischung aus 12 g N-Acetylglycin, 46,5 g ,B-Picolin, 84 g
3, 5-Dimethylbenzoesäureanhydrid und 8 g Natriumacetat wird etwa 8 Stunden lang
bei einer Temperatur im Bereich von 3o bis q.0° gerührt.
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Das Umsetzungsprodukt wird dann mit 15 ml Äthylalkohol behandelt;
das Rühren wird fortgesetzt und die Temperatur eine weitere halbe Stunde lang auf
etwa q.0° gehalten. Dann fügt man 500 g Eis zu und säuert das Reaktionsgemisch
mit verdünnter Salzsäure bis zur Kongorotreaktion an. Der beim Ansäuern gebildete
gelbbraune Niederschlag wird abfiltriert und.mit kleinen Mengen destillierten Wassers
gewaschen. Der auf dem Filter bleibende Rückstand wird dann mit Äthylacetat extrahiert;
die vereinigten Extrakte werden so lange mit io°/°iger Natronlauge gewaschen, bis
eine Probe der alkalischen Extrakte- beim Ansäuern keinen Niederschlag mehr liefert.
Diese Extrakte werden nun mit verdünnter Salzsäure (i: i) bis zur Kongorotreaktion
angesäuert; der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser
gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. I2er, getrocknete Feststoff wird dann
init einer Mischung aus gleichen Teilen Äthyläther und Petroläther behandelt. Der
Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge io°/°iger Natronlauge gelöst, die
Lösung mit einer kleinen Menge Holzkohle verrührt, die Lösung filtriert und das
Filtrat angesäuert. Die Absch@idung des beim Ansäuern mit verdünnter HCl gebildeten
Niederschlags und anschließendes Trocknen ergeben die gewünschte Verbindung der
Formel:
Ausbeute: 509 (650/0, bezogen auf 3, 5-Dimethylbenzoesäureanhydrid), Zersetzungspunkt
i82 bis 186°.
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3. Eine Mischung aus g g des Natriumsalzes von N-Dichloracetylglycin,
719- 3-Brom-q.-nitröbenzoesäureanhydrid und 8o ml wasserfreies Pyridin werden unter
Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa. 35° etwa 12 Scunden lang gerührt.
Das
so erhaltene Reaktionsprodukt wird dann den in den vorstehenden Beispielen 1 und
2 beschriebenen Maßnahmen unterzogen. Man erhält so die gewünschte Verbindung der
Formel:
Ausbeute: 35 g (59°/0 bezogen auf 3-Brom-q.-nitrobenzoesäureanhydrid); Zersetzung:
von 12o° ari.
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q.. Die Lösung von 8,4 g 2-Dichlormethyl-oxazot-5-on in 2o ml- wasserfreiem
ß-Picolin wird auf o° gekühlt und unter kräftigem Rühren und fortgesetzter "Kühlung
mit g g p-Nitrobenzoylchlorid in kleinen Mengen versetzt. Die Lösung wird nun noch
2 Stunden lang auf o° gehalten und danach auf zerkleinertes Eis gegossen und mit
Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem
Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Das Produkt ist die gewünschte
Verbindung der Formel:
Ausbeute: -149 (go°/o, bezogen auf p-Nitrobenzoylchlorid); Zersetzung: von 1q.0°
an.
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5. 16,1 g 2-Phenyloxazol-5-on werden in 40 ml wasserfreiem Pyridin
gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf o° gekühlt und während dessen mit 149 Benzoylchlorid
in kleinen Mengen versetzt. Danach läßt man die Lösung 2 Stunden lang bei o° stehen.
Dann wird das Reaktionsprodukt auf 50o g zerkleinertes Eis gegossen und mit HCl
angesäuert, um das gewünschte Produkt abzuscheiden. Der nach dem Filtrieren erhaltene
Niederschlag wird gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Er stellt die gewünschte
Verbindung der folgenden Formel dar:
Ausbeute: 1g g (7o0/0, bezogen auf Benzoylchlorid); Zersetzungspunkt: 16o bis z65°