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Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dijoddiphenyläthern Die Erfindung
bezieht sich auf Verbesserungen der Herstellung von 2, 6-Dijoddiphenyläthern der
allgemeinen Formel
in der Z Wasserstoff oder eine nicht mehr als q. Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,
Y Wasserstoff oder eine zum Schutz einer Aminogruppe verwendete Gruppe, wie z. B.
eine Acetylgruppe oder Benzoylgruppe, und R eine Hydroxylgruppe oder eine durch
eine entfernbare Gruppe, wie z. B. eine hIethyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe,
geschützte Hydroxylgruppe bedeuten. Verbindungen dieser allgemeinen Formel, die
als Derivate des Phenylalanins anzusehen sind, sind bei der Synthese von Thyroxin
von Wert.
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Gegenstand des Patentes 8zg 693 ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2, 6-Dihalogendiphenyläthern der hier angegebenen Art (die die Verbindungen
der oben angegebenen allgemeinen Formel umfassen), gemäß dem der entsprechende Diaminodiphenyläther
in Lösung in Eisessig und/oder sirupöser Phosphorsäure mit konzentrierter Schwefelsäure
und einem geeigneten Nitrit behandelt wird und die resultierende Tetrazoverbindung
dann mit einem geeigneten Halogenid, wie diese in dem angezogenen Patent definiert
sind, in Gegenwart von Wasser zersetzt wird.
Es wurde nun gefunden,
daß die Zersetzung der oben angegebenen Tetrazoverbindung glatter und mit höherer
Ausbeute vor sich geht, wenn sie in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels, in dem der erwünschte Dijoddiphenyläther löslich ist, durchgeführt
wird. Auf diese Weise wird der Dijoddiphenyläther aus der wäßrigen Lösung extrahiert,
und es wird so die Gefahr der Zersetzung und anderer Nebenreaktionen, die zur Bildung
teeriger Nebenprodukte führen, verringert.
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Gemäß der Erfindung wird infolgedessen ein Verfahren zur Herstellung
von 2, 6-Dijoddiphenyläthern der allgemeinen Formel .
vorgeschlagen, gemäß dem ein Diaminodiphenyläther der allgemeinen Formel
in der R, Z und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Lösung in Eisessig und/oder
syrupöser Phosphorsäure mit konzentrierter Schwefelsäure und einem im folgenden
definierten Nitrit in Abwesenheit von Wasser behandelt und die resultierende Tetrazoverbindung
mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetalljodids in Gegenwart eines mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, in dem der 2, 6-Dijoddiphenyläther
löslich ist, zersetzt wird.
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Gemäß einem Merkmal der Erfindung sollen während der Zersetzung der
Tetrazoverbindung freie Jodionen zugegen sein. So kann z. B. mit gutem Erfolg diese
Zersetzung durchgeführt- werden mittels einer wäßrigen Lösung von Natriumtrijodid
(Na J3).
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Der Ausdruck ein lösliches Nitrit, wie er hier verwendet wird, hat
die in dem obenerwähnten Patent dargelegte Bedeutung, nämlich ein anorganisches
Nitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, oder ein organisches Nitrit, das von einem aliphatischen
Alkohol mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen abstammt, z. B. Amylnitrit.
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Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel soll gegenüber der Einwirkung
von Mineralölen und Diazoniumverbindungen stabil sein und soll die erwünschten Dijoddiphenyläther
leicht lösen. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachloräthan,
Methylendichlorid, Benzol, Chlorbenzol und Äthylendichlorid. Für das Verfahren der
Erfindung ungeeignete Lösungsmittel sind dagegen Petroläther, Kohlenstoffdisulfid
und Kohlenstofftetrachlorid, da die Dijoddiphenyläther in diesen Lösungsmitteln
nur wenig löslich sind. Im allgemeinen ist die Verwendung eines Lösungsmittels mit
einem Siedepunkt von nicht unter 4o° bevorzugt.
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Die Tetrazotierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt durch
Zugabe einer Lösung des Diamins in Essigsäure zu einer Lösung des geeigneten Nitrits
in Schwefelsäure oder umgekehrt durch Zugeben einer Lösung des Nitrits in Schwefelsäure
zu einer Lösung des Diamins in einer Mischung von Essigsäure und Schwefelsäure.
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Gemäß einem weiteren Merkmal derErfindung wurde festgestellt, daß
in der Tetrazotierungsstufe des Verfahrens höhere Ausbeuten erzielt werden durch
Zugeben einer Lösung des Diamins in einer Mischung von Schwefelsäure und Essigsäure
und/oder syrupöser Phosphorsäure zu einer Lösung des Nitrits in diesen Säuregemischen.
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Die Tetrazotierungsstufe des Verfahrens der Erfindung wird vorzugsweise
bei einer Temperatur im Bereich von - 5 bis 2o° durchgeführt, und es sei betont,
daß es wesentlich ist, die Anwesenheit von Wasser während der Reaktion zu vermeiden.
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Es sei bemerkt, daß die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten
Produkte ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und infolgedessen in optisch
aktiven Formen existieren, und es wurde gefunden, daß die Verwendung von optisch
aktiven Diaminodiphenyläthern bei dem Verfahren nach der Erfindung zu der Bildung
von optisch aktiven Dijoddiphenyläthern führt. Diese Tatsache ist von Bedeutung
bei der Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von 1-Thyroxin, einer
Verbindung, die eine größere physiologische Wirksamkeit hat als racemisches Thyroxin.
Gemäß der Erfindung also sollen 1-Dijoddiphenyläther unter Verwendung von 1-Diaminodiphenyläthern
hergestellt werden.
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Die als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren der Erfindung dienenden
Diaminodiphenyläther können z. B. hergestellt werden durch Hydrieren der entsprechenden
Dinitrodiphenyläther, hergestellt gemäß Patent 891-26z. Wenn Ausgangsmaterialien
benutzt werden sollen, in denen Z und/oder Y Wasserstoff bedeuten, so können solche
Stoffe durch Hydrolyse geeigneter, gemäß dem Patent 891261, z. B. den Beispielen
5 und 6, hergestellter Stoffe gewonnen werden.
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Zur Veranschaulichung der Erfindung dienen die folgenden, bevorzugte
Ausführungsformen beschreibenden Beispiele. Beispiel z a) 3, 5-Diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalanin-äthylester
3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin-äthylester (1o6 g) in
Methanol (i1) wurde bei Raumtemperatur und 7o Atmosphären Druck in Gegenwart von
mit Palladium behandelter Holzkohle (1o °/o; 6 g) hydriert. Während der folgenden
Behandlungsgänge wurde Luft durch Verwendung von Kohlendioxyd ausgeschlossen. Die
Lösung wurde warm (50°) filtriert; der Katalysator wurde mit warmem Methanol (2oo
ml) gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat unter verringertem
Druck zur Trockne eingedampft, wobei die Temperatur
so niedrig
wie möglich gehalten wurde. Das rückständige Harz wurde in warmem Alkohol, etwa
ioo ml, gelöst. Beim Kühlen schied sich das Diamin in Form weißer Kristalle (87
g; 95 0/0) aus. Das im ersten Verfahrensgang erhaltene Material schmolz endgültig
bei 135 bis i36°. Beim Stehenlassen lagerten sich die Kristalle spontan in die hochschmelzende
Form um; spätere Ansätze bestanden lediglich aus dieser Form. Gefunden C 61,8, H
6,4,N 1o,65; berechnet auf C2oH2505Na: C 62, H 6,45, N 10,85 0/0. [a] D o = + 42,4';
c 0,94 in Dioxan. b) 3, 5-DijOd-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester
Eine Lösung von 3, 5-Diamino-4-(4'-methöxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalaninäthylester
(4o g) in Essigsäure (8o ml) wurde unter Rühren zu konzentrierter Schwefelsäure
(4o ml) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 1o und 2o° gehalten wurde. Diese
Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu einer gerührten und gekühlten (-
2° bis o°) Lösung zugegeben, die durch- vorsichtige Verdünnung einer Lösung von
Natriumnitrit (17,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (125 ml) bei ungefähr o°
mit Eisessig (25o ml) hergestellt wurde, Nach vollständigem Zugeben der Diaminlösung
wurde die orangefarbene Lösung während i Stunde bei o° gerührt und dann ziemlich
rasch aus einem gekühlten Tropftrichter zu einer kräftig gerührten Lösung von Natriumjodid
(8o g), Jod (67 g) und Harnstoff (io g) in Wasser (isoo ml), die eine Schicht Chloroform
(25o ml) überdeckte, zugegeben. Die Mischung wurde nicht gekühlt, die Temperatur
stieg auf ungefähr 40°. Das Rühren wurde während einer Stunde nach vollständiger
Zugabe fortgesetzt, und die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt. Die wäßrige
Schicht zusammen mit einigem ungelöstem Jod wurde zweimal mit Chloroform gewaschen,
und die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit Wasser gewaschen. Freies Jod wurde
aus der Chloroformlösung entfernt durch Überschichten mit einer wäßrigen Lösung
von Natriumsulfat (ioo g) und Einleiten von Schwefeldioxyd. Die Lösung wurde wieder
mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand verblieb.
Nach dem Kristallisieren aus Alkohol schmolz die Dijodverbindung bei 143 bis 144°.
Gefunden C 39,4, H 3,5, N 2,3, 140; berechnet auf C2oH2105NJ2 : C 39,4, H 3,5, N
2,3, I 41,7 %-[Cl]D° _ -!-3o,8° (c 6,04 in pioxan). Ausbeute 51,5 g. 82 0/0.
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Beispiel 2 a) 3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalanin 3,
5 - Dinitro - 4 - W- methoxyphenoxy) - N - acetyl-1-phenylalaninäthylester (5o g)
wurde unter Rückfluß während 2 Stunden mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure
(ioo ml) und Eisessig (ioo ml) gekocht. Beim Kühlen schieden sich orangefarbene
Nadeln aus. Diese wurden gut mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von 5o0/0iger
wäßriger Essigsäure und 5 ml konzentrierter Salzsäure umkristallisiert, wobei sich
schwachgelbliche Nadeln ergaben (35 g, 83 0/0), Schmelzpunkt 235° (Zersetzung).
Gefunden C 5o,7, H 3,97, N 1o,9; berechnet auf C1sH150aN2 : C 51,o, H 4,0 N ii,i.
[a] ö = + 27°;
1% in gleichen Volumen n-Salzsäure und Alkohol. b) 3,.5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalanin
3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalanin (io g) wurde zu dem 3, 5-Diamin
reduziert durch Schütteln mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck, Eisessig (7o
ml) und einem Katalysator (i g) von Palladium (io 0/0) auf Holzkohle. Ohne Abfiltrieren
des Katalysators wurde konzentrierte Schwefelsäure (io ml) tropfenweise unter Rühren
und Kühlen von außen zugegeben und dann eine weitere Menge Eisessig (15 ml).
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Mittlerweile wurde eine Lösung von Nitrosylschwefelsäure durch portionsweises
Zugeben von Natriumnitrit (4,5 g) zu gerührter und gekühlter konzentrierter Schwefelsäure
(32 ml) hergestellt. Diese Lösung wurde auf 5° gekühlt, und die vorher hergestellte
Lösung des Diamins in Schwefelsäure und Essigsäure wurde tropfenweise unter kräftigem
Rühren und Kühlen von außen zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5° gehalten
wurde. Das Rühren wurde während einer weiteren Stunde bei 5° fortgesetzt, und es
wurde dann Harnstoff (i g) zugegeben und die dunkelorangefarbene Lösung tropfenweise
zugegeben zu einer gerührten Lösung von Natriumjodid (ao g) und Jod (17 g) in Wasser
(35o ml) mit Chloroform (ioo ml). Der Holzkohlekatalysator wurde durch Filtrieren
entfernt. Bei der Behandlung des Filtrats mit 2o%igem wäßrigem Natriummetabisulfit
zur Entfernung des freien Jods fiel ein Produkt als braungelbes Pulver (9 g) vom
Schmelzpunkt 19o° (Zersetzung) aus. Dreimaliges Umkristallisieren aus ungefähr gleichen
Volumen von Eisessig und 2 n-Salzsäure ergab weiße Nadeln (2,8 g, 2o 0/0), Schmelzpunkt
227 bis 228° (Zersetzung). Gefunden N 2,3, J 49,1; berechnet auf C1EH1504NJ2: N
2,6, J 47,1. [a]ö = ig°; 1% Lösung in gleichem Volumen n-Salzsäure und Alkohol.
Beispiel 3 a) 3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin 3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalaninäthylester
(io g) wurde in industriellem Methylalkohol (2oo ml) gelöst und n-Natriumhydroxydlösung
(ioo ml) bei einer Temperatur von 2o° zugegeben. Das Gemisch blieb 1/2 Stunde stehen
und wurde dann mit 2n-Salzsäure bis zur Congorotreaktion angesäuert. Die reichliche
gelbe Fällung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in wäßriger Natriumbicarbonatlösung
(2o g in 500 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert
zwecks Entfernung von unverändertem Ester und dann mit 2n-Salzsäure bis zur Congorotreaktion
angesäuert. Die erhaltene gelbe Fällung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und
aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert und ergab gelbe Nadeln (4,5 g, 48 0/0). Schmelzpunkt
1o5 bis 107°. Gefunden N 9,85; berechnet auf C18H170sNa : N io,o2. [a] ö = -f- 76°;
10/0 in Chloroform.
b) 3, 5-Diamino-4-(q.'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin
3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin. (9 g) wurde zu dem Diamin
reduziert durch Schütteln mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck mit io % Palladium
auf Holzkohle als Katalysator (0,75 g) und Methanol (7o nil) ; ein theoretischer
Verbrauch von Wasserstoff wurde nach 1/2 Stunde festgestellt. Der Katalysator wurde
durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der feste weiße Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert und ergab harte, weiße,
körnige Kristalle.
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(3,4 g, 44 %) ' Schmelzpunkt i2o°. Gefunden N ii,o; berechnet auf
C13H"OA: N 11,7. [a] 10 = -f-38°; 1% in CHC13. c) 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalanin
Eine Lösung von Nitrosylschwefelsäurewurde hergestellt durch vorsichtiges Zugeben
von Natriumnitrit (i g) unter gutem Rühren zu konzentrierter Schwefelsäure (6 ml).
Nach dem Kühlen auf unterhalb 2o° -wurde - die - Lösung verdünnt mit einer vorher
hergestellten und gekühlten Mischung von Eisessig (12 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
(2 ml), wobei die Temperatur durch Kühlen von außen auf unter 2o° gehalten wurde.
Nach dem Kühlen auf 5° wurde eine vorher hergestellte Lösung von 3, 5-Diamino-q-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin
(2 g) in Eisessig (4 ml) tropfenweise unter kräftigem mechanischem Rühren zugegeben,
wobei die Temperatur auf unterhalb 5° gehalten wurde. Nach dem Rühren während einer
weiteren halben Stunde wurde Harnstoff (i g) zugegeben und die Lösung in sehr feinem
Strom zu einer mechanisch gerührten Lösung von Natriumjodid (4 g) und Jod (3,5 g)
in Wasser (65 ml) und Chloroform (75 ml) zugegeben. Das Produkt schied sich als
sehr dunkelfarbiger Teer ab, der nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht in einer
weiteren Menge von warmem Chloroform (50o ml) gelöst wurde. Das Entfernen des freien
Jods wurde durchgeführt durch Waschen mit wäßriger Natriummetabisulfitlösung, wonach
ein Teil des Produktes als schwach blaßroter Feststoff gefällt wurde. Er wurde abfiltriert
und zu dem durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Chloroformschicht erhaltenen
Rückstand zugegeben. Durch Umkri-.stallisieren dieses Rückstandes aus einer großen
Menge Chloroform wurden sehr feine, schwachbraungelbe Kristalle erhalten (1,o g,
31%). Schmelzpunkt igo bis 1g2°. Gefunden C 37,4, H 93,94, N 2,5,J 44,4; berechnet
auf Cl$H1,05N J2 : C 37,2, H 2,93,N 2,4, J 43,7. [a120 = -I- 30°i 1/2 % m Alkohol.
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Beispiel 4 a) 3, 5-Diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalanin-äthylesterhydrochlorid
3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalaninäthylesterhydrochlorid (7,8 g)
wurde zum Diamin in der gleichen Weise wie für 3, 5-Diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalanin
beschrieben, reduziert. Das Umkristallisieren des rohen Produktes aus Alkohol ergab
weiße Kristalle (2,9 g, 43 0/0). Schmelzpunkt 211 bis 2r2° (Zersetzung). Gefunden
C 56,6, H 6,o2, N =o,64, Cl 9,52; berechnet auf "iSH2304N3 - HCl: C _56,6,
H 6,o2, N ii, Cl 9,30.
[a] D = -23°; 1/2 0/0 in Alkohol. b) 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-1-phenylalaninäthylester
3, 5-Diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-l-phenylalaninäthylesterhydrochlorid (2 g) wurde
unter Rühren in einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure (2,7 ml) und Eisessig
(5,3 ml) gelöst, wobei reichlich Chlorwasserstoff entwickelt wurde. Eine Lösung
von Nitrosylschwefelsäure wurde durch sorgfältiges Zugeben von Natriumnitrit (i
g) zu konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) unter gutem Rühren hergestellt und nach
dem Kühlen auf unter 2o° durch tropfenweises Zugeben von Eisessig (12 ml) verdünnt.
Nach weiterem Kühlen auf unter 5° wurde die vorher hergestellte Lösung des Diamins
in Essigsäure und Schwefelsäure unter kräftigem Rühren tropfenweise zugegeben, wobei
die Temperatur auf o bis 5° gehalten wurde. Nach dem Rühren während einer weiteren
halben Stunde wurde Harnstoff (i g) zugegeben und die kräftigrote Tetrazoniumlösung
in einem sehr dünnen Strom zu einer gerührten Lösung von Natriumjodid (4,o g) und
Jod (3,5 g) in Wasser (65 ml) und Chloroform (75 ml) zugegeben. Das gebildete Produkt
war ein dunkles Harz, das sich rasch -beim Zugeben von mehr Chloroform löste. Überschüssiges
Jod wurde aus der Chloroformschicht durch Waschen mit wäßriger Natriummetabisulfitlösung
und Wasser entfernt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde
ein dunkler Rückstand erhalten, der aus Alkohol mit einer geringen Menge konzentrierter
Salzsäure umkristallisiert wurde und 1,9 g weißer Nadeln ergab. Schmelzpunkt 203
bis 2o4°. [a] D = +14°; 1J2 % in Alkohol. Das Produkt enthält Chlor und ist wahrscheinlich
das Hydrochlorid. Beispiel 5 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-benzoyl-1-phenylalaninäthylester
3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-N-benzoyl-1 phenylalaninäthylester (1r,3 g) gelöst
in Methanol (8o-ml) wurde zu dem Diamin durch Schütteln mit Wasserstoff bei atmosphärischem
Druck mit io 0/0 Palladium auf Holzkohle als Katalysator (o,85 g) reduziert. Der
Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Methanol unter vermindertem
Druck reduziert, wobei das rohe Diamin als hartes Harz anfiel. Alle Versuche, dieses
Harz zu kristallisieren, wobei eine Reihe von Lösungsmitteln versucht wurden, schlugen
selbst nach langem Kühlen fehl.
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Das rohe Diamin wurde in Eisessig (2o ml) gelöst und bei einer Temperatur
von unterhalb 5° durch tropfenweises Zugeben zu einer gut gerührten und gekühlten
Lösung von Natriumnitrit (4,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (31,3 ml), die
vorher durch Zusatz einer Mischung von Eisessig (63 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
(io ml) verdünnt worden
war, tetrazotiert. Nach dem Rühren während
einer weiteren halben Stunde wurde die Tetrazoniumlösung in dünnem Strom zu einer
gerührten Lösung von Natriumjodid (2o g), Harnstoff (2,5) und Jod (i6,8) in Wasser
(325 ml) und Chloroform (65 ml) zugegeben. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt
und das freie Jod durch Waschen mit wäßriger Natriumsulfitlösung entfernt. Nach
dem Waschen mit Wasser und dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde
das Rohprodukt als dunkelrotes Harz erhalten. Das rohe Harz wurde chromatographisch
durch eine Holzkohleschicht in Benzollösung gereinigt. Das Entfernen des größten
Teils des Benzols und das Kristallisieren aus Benzol/Petroläther (6o bis 8o°) ergab
das reine Produkt als weiße Nadeln (7,4 g, 5o ()/o). Schmelzpunkt zag bis 14o°.
Gefunden C 44,4, H 3,43, N 2,14,J 37,6; berechnet auf C25 H1305NJ2 44,7, H 3,68,
N 2,og, J 37,8. [a] D = -+- 41°; 1 °/o in Chlorbenzol. Beispiel 6 3, 5-Diamino-4-(4'-benzoyloxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalaninäthylester
3, 5-Dinitro-4-(4'-benzoyloxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester (25 g) wurde
zum Diamin reduziert wie beim 3, 5-Dij od-4-(4'-methoxy-phenoxy)-N-benzoyl-l-phenylalaninäthylester
beschrieben. Das erhaltene rohe dunkelrote Harz wurde mehrere Male aus Alkohol umkristallisiert
und ergab farblose Kristalle des Diamins (17,5 g, 78 °/o). Schmelzpunkt 14o°, erweichend
bei 11o°. Gefunden N 8,82; berechnet auf C26 H27 O6 N3 : N 8,81. [a]20 = -I- 46';
1 % in Chloroform. 3, 5-Dijod-4-(4'-benzoyloxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester
1. Unter Verwendung von Essigsäure beim Tetrazotieren. 3, 5-Diamino-4-(4'-benzoyloxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester
(5 g) wurde in die entsprechende Dijodverbindung in gleicher Weise umgewandelt,
wie bei der Herstellung von 3, 5-Dijod-4- W- methoxyphenoxy) - N -benzoyl-1-phenylalaninäthylester
beschrieben. Die gewünschte Dijodverbindung kristallisierte als weiße Nadeln (5,o
g, 68 °/(,). Schmelzpunkt 157°. Gefunden C 44,5, H 3,26, N 2,o1, J 35,9; berechnet
auf C"H2306NJ2: C 44,6, H 3,29,
N 2,oo, J 36,3. [a] Q = -I-54°; 1 °/o in Chlorbenzol.
2. Unter Verwendung von Phosphorsäure beim Tetrazotieren 3, 5-Diamino-4-(4'-benzoyloxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester
(5 g) wurde zu der entsprechenden Dijodverbindung in analoger Weise wie bei 1 umgewandelt
unter Verwendung gleicher Mengen von Phosphorsäure an Stelle des Eisessigs. Das
Produkt kristallisierte als weiße Nadeln (3,2 g, 44 °/o). Schmelzpunkt 156°. Gefunden
C 44,5, H 3,31, N 2,oo, J 36,8; berechnet auf C"H2306NJ2: C 44,6, H 3,29, N 2,00,
J 36,3. [a]D = -+-50°; 1°/o in Chlorbenzol. Beispiel 7 3, 5-DijOd-4-(4'-acetoxyphenoxy)-N-acetyl-1-phenylalaninäthylester
3, 5-Dinitro-4-(4'-acetoxyphenoxy)-N-acetyl-l-phenylalaninäthylester (2,g g) wurde
reduziert zu dem 3, 5-Diamin, wie im Beispiel 6 beschrieben. Das Rohprodukt wurde
aus Alkohol umkristallisiert und ergab farblose Nadeln (1,g g) vom Schmelzpunkt
11o° nach Erweichen bei go°. Eine Lösung von Nitrosylschwefelsäure wurde hergestellt
durch ,Zufügen von Natriumnitrit (o,9 g) zu konzentrierter Schwefelsäure (5 ml)
unter gutem Rühren und Kühlen auf unter 5°. Die Lösung wurde durch Zusetzen von
Phosphorsäure (3 ml) verdünnt, und es wurde eine Lösung des oben erhaltenen Reduktionsproduktes
(1,75 g) in Phosphorsäure (7 ml) tropfenweise bei einer Temperatur unter 5° zugegeben.
Das Rühren wurde während einer weiteren halben Stunde fortgesetzt, und es wurde
o,5 g Harnstoff zugegeben. Die dunkelorangegefärbte Tetrazoniumlösung wurde tropfenweise
zu einer Lösung von Natriumjodid (3,5 g) und Jod (11g) in Wasser (75 ml) unter Überdecken
mit einer Chloroformschicht (2o ml) zugegeben. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt,
mit einer 1o°/oigen Lösung von Natriummetabisulfit zwecks Entfernen von überschüssigem
Jod gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei ein schwachgelbes Harz erhalten
wurde, das aus keinem der üblichen Lösungsmittel kristallisierte. Das trockene Harz
hatte die folgende ,Zusammensetzung: Schmelzpunkt 85°; erweicht bei 75°. [a]'0 =
-I-55°; 1/2 °/o in Chlorbenzol. Gefunden C 38191 H 3,47, N 2,24,J 40,4; berechnet
auf C"H210sN J2 : C 39,5, H 3,29, N 2,2, J 39,8.