DE1216882B

DE1216882B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenylaethern

Info

Publication number: DE1216882B
Application number: DEG39916A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Model; Dr Jakob Bindler
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-02-22
Filing date: 1964-02-21
Publication date: 1966-05-18
Also published as: DK109518C; DE1793664A1; DK108923C; CH450347A; GB1038185A; GB1024022A; ES296707A1; AT245555B; FR1385825A; AT262512B; MY6900159A; CH225063A4; CH450348A; DK109146C; AT245554B; BE644153A; AT277471B; CH431780A; BE644154A; ES296708A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 q-14/04

1 216 882
G39916IVb/12q
21. Februar 1964
18. Mai 1966

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern mit wertvollen biologischen Eigenschaften.

Halogensubstituierte ο - Hydroxydiphenyläther (o-Phenoxy-phenole) der allgemeinen Formel I

(D

OH

in der X und Y unabhängig voneinander Chlor- oder Bromatome bedeuten und Z ein Wasserstoff-, Chloroder Bromatom ist, sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen antimikrobielle Eigenschaften von überraschender Intensität und Breite besitzen, zugleich ist ihre Toxizität relativ gering. Sie lassen sich infolge dieser Eigenschaften wie auch ihrer Stabilität, weitgehenden Farblosigkeit und fehlenden Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute als antimikrobielle Wirkstoffe auf den verschiedensten Anwendungsgebieten einsetzen, z. B. zum Schützen von organischen Stoffen und Gegenständen vor Mikroorganismen, besonders vor Bakterienbefall, weiter als desinfizierende Zusätze zu Seifen und Waschmitteln sowie zu Hautsalben und anderen Körperpflegemitteln. Besonders wertvoll ist ihre Verwendbarkeit als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber den weiter unten genannten Pilzen und Bakterien, der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgten Ausscheidung aus dem Körper sowie der relativ geringen Toxizität ergibt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I zeigt beispielsweise gegenüber folgenden grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie pathogenen Pilzen eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung: Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonelly paratyphi A und B, Salmonelly typhi murium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigelly flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spec, Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis; Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans var. sabourandi, Trichophyton schonleini, Trichophyton Verfahren zur Herstellung von neuen
substituierten Diphenyläthern

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Model, Basel;

Dr. Jakob Bindler, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 22. Februar 1963 (2250)

quinckeanum, Micrösporon canis, Microsporon gypseum,Blastomyces dermatidis, Sporotrichum schenkii, Epidermophyton floccosum.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Wirkstoffe von Händedesinfektionsmitteln, Hautpflegemitteln, Wundsalben, Augensalben und weiteren äußerlich anwendbaren Mitteln sowie auch als Wirkstoffe von Mitteln zur inneren Anwendung dienen. Von letzteren seien z. B. Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion sowie Tabletten und Dragees zur Desinfektion des Intestinalsystems und der Harnwege genannt.

Drei nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare 2-Hydroxy-diphenyläther zeigen, wie sich aus folgendem Versuchsbericht ergibt, bei ungefähr gleicher, geringer Toxizität in bakteriostatischen In-vitro-Standard-Tests eine überlegene Wirkung gegenüber der aus der deutschen Patentschrift 726 und Angewandte Chemie, 67, 1955, S. 145 bis 153, als baktericid bekannten Verbindung 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenyläther.

Geprüfte Verbindungen

I 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther,
II 2-Hydroxy-2',4,4'-trichlordiphenyläther,

III 2-Hydroxy-4,4'-dibromdiphenyläther,

IV 2,2' - Dihydroxy - 5,5' - dibromdiphenyläther (bekannt aus der deutschen Patentschrift 569 726).

609 569/445

Bakteriostatische Wirkung in vitro (Diffusionstest) Methode

Sterile Filterstreifen (5 · 85 mm) werden in einer Lösung von 1000 ppm Testsubstanz eingetaucht und nach dem Verdunsten des Lösungsmittels (Alkohol) auf Nähragarplatten gelegt. Nach 16stündiger Diffusionszeit werden die Platten senkrecht zum Filterstreifen mit Testkeimen beimpft. Die Ablesung der Hemmzonen erfolgt nach 48 Stunden.

Ergebnis

	Staphylococcus	Escherichia	Hemmzone in Millimeter	Klebsieila	Salmonella
Verbindung	aureus Smith	CoIi		pneumoniae	typhi
	7447	86		7242	8384
	60	70		71	60
I	60	58		55	50
II	60	52		52	50
III	0	0		0	0
rv
	Clostridium
albicans
417
21
23
20
0

Beurteilung

Verbindung IV zeigt im Vergleich zu den Verbindungen I, II und III im Diffusionstest keine Wirkung.

Bakteriostatische Wirkung in vitro

(Incorporationstest)

Methode

Die Testsubstanz wird in Alkohol gelöst, und durch weiteres Verdünnen mit Alkohol wird eine Konzentrationsreihe hergestellt.

Von jeder Konzentration wird eine entsprechende Menge mit noch flüssigem Nähragar im Verhältnis 1 : 100 vermischt. Davon werden je 20 ml in Petrischalen gegossen. Nach dem Erstarren werden die Platten mit 1 Tropfen Bakteriensuspension der Dichte McFarland 1 beimpft und 48 Stunden bebrütet. Dann wird die niedrigste Konzentration bestimmt, welche den Teststamm im Wachstum hemmt.

Ergebnis

	Staphylococcus	Minimale hemmende Konzentration in ppir	Clostridium	Escherichia	Clostridium	L	Klebsiella	Salmonella
Verbindung	aureus Smith	Clocae	CoIi	albicans	pneumoniae	typhi
	7447	K 329	86	417	7242	8384
	0,1	0,3	0,3	10	0,3	0,1
I	0,1	0,1	0,3	3	0,3	0,1
II	0,1	0,3	0,3	10	0,3	0,3
III	10	>100	33	33	100	100
IV

Beurteilung

Verbindung IV ist den drei Vergleichssubstanzen im Incorporationstest deutlich unterlegen.

Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch einmalige orale Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Die Tiere (weiße Ratten) wurden 8 Tage beobachtet, und man notierte den Prozentsatz der Letalfälle und bestimmte durch Interpolation die Dosis DL50, welche den Tod von 50% der Tiere hervorrief.

Verbindung	DL50 per os Ratte mg je kg Ratte
I II III IV	>5000 4530 4530 >5000

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man

a) in an sich bekannter Weise einen substituierten o-Aminodiphenyläther der allgemeinen Formel II

(Π)

NH₂

in der X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in ein* Diazoniumsalz, vorzugsweise das Sulfat, überführt und dieses mit Wasser oder einer wasserhaltigen Säure, besonders Schwefelsäure, verkocht. Als Diazoniumsalz wird vorzugsweise das durch Umsetzen mit Nitrosylschwefelsäure oder Natriumnitrit in Schwefelsäure erhaltene Sulfat verwendet, und das Verkochen- wird in etwa 50- bis 80%iger Schwefelsäure bei deren Siedetemperatur in Gegenwart eines höhersiedenden inerten organischen Lösungsmittels, wie o-Dichlorbenzol, welches das Reaktionsprodukt aufnimmt, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Weise hergestellt werden, daß man

b) einen o-Alkoxydiphenyläther der allgemeinen Formel III

X (III)

O —R

in der R einen niedrigmolekularen Alkylrest, besonders den Methylrest, bedeutet und X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoff in an sich bekannter Weise entalkyliert. Die Entalkylierung kann z. B. durch Behandeln mit Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol bei dessen Siedetemperatur, oder durch Erhitzen mit konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure, mit Bromwasserstoff in Eisessig oder Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Gemisch erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiter dadurch hergestellt werden, daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH₂

(IV)

in der X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in ein Diazoniumsalz überführt und dieses mit einem niedrigmolekularen Alkanol, besonders Äthanol, oder mit verdünnter unterphosphoriger Säure verkocht.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden z. B. wie der bekannte 2-Amino-4,4'-dichlordiphenyläther aus den entsprechenden halogensubstituierten 2-Nitrodiphenyläthern durch Reduktion, z. B. mit Zinnchlorür und Salzsäure, Zinkstaub und Essigsäure, oder Eisen und Salzsäure, oder durch katalytische Hydrierung erhalten. Die benötigten substituierten 2-Nitrodiphenyläther sind zum Teil bekannt und durch Umsetzen von 2,5-Dihalogen-1-nitrobenzolen mit Alkalisalzen von 4-Halogen- oder 2,4-Dihalogenphenolen leicht herstellbar.

Halogensubstituierte o-Alkoxydiphenyläther der allgemeinen Formel III werden beispielsweise erhalten, indem man zunächst Alkalisalze von 2-Alkoxy-4-halogenphenolen, besonders 4-Chlor- oder 4 - Bromguajakol, mit 4 - Halogen -1 - nitrobenzolen, 3,4 - Dihalogen - 1 - nitrobenzolen, 2,5 - Dihalogen-1 - nitrobenzolen oder 2,3,5 - Trihalogen - 1 - nitrobenzolen zu 2-Alkoxy-4-halogen-4'-nitrodiph.enyläthern, 2 - Alkoxy - 4,2' - dihalogen - 4 - nitrodiphenyläthern, 2 - Alkoxy - 4,4' - dihalogen -T- nitrodiphenyläthern bzw. 2-Alkoxy-2',4,4'-trihalogen-6'-nitrodiphenyläthern umsetzt und diese in üblicher Weise z. B. durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit Zinnchlorür und Salzsäure, Zinkstaub und Essigsäure oder Eisen und Salzsäure, in die entsprechenden Aminoverbindungen überführt. Aminoverbindungen mit 4'-ständiger Aminogruppe und gewünschtenfalls auch solche mit 2'-ständiger Aminogruppe werden zwecks Ersetzen dieser Gruppe durch Chlor oder Brom in die entsprechenden Diazoniumchloride oder -bromide umgewandelt und diese mit Kupferchlorür bzw. Kupferbromür nach Sandmeyer behandelt. Andererseits werden Aminoverbindungen mit 6'-ständiger Aminogruppe und gewünschtenfalls auch solche mit 2'-ständiger Aminogruppe, d. h. Verbindungen, die in 4'-Stellung bereits das Halogenatom Y enthalten, in die entsprechenden Diazoniumsalze, insbesondere Sulfate, übergeführt und diese mit Äthanol erwärmt, wobei an die Stelle der intermediären Diazoniumgruppe ein Wasserstoffatom tritt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV für das dritte Herstellungsverfahren werden z. B. erhalten, wenn man die in der vorstehend genannten Reaktionsfolge als Zwischenprodukt auftretenden, durch Halogen und eine Nitrogruppe substituierten 2-Alkoxy-diphenyläther analog dem zweiten Herstellungsverfahren entalkyliert und dann zu den entsprechenden Aminoverbindungen mit freier Hydroxylgruppe reduziert. Schutz für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung nicht begehrt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

200 g Nitrosylschwefelsäure (lOO°/oig) werden in 1560 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 381 g 2-Amino-4,4'-dichlordiphenyläther unter gutem Rühren bei 40 bis 45° innerhalb von etwa 2 Stunden eingetragen. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann läßt man unter Kühlen mit Eiswasser 450 ml Wasser zulaufen, wobei die Temperatur auf 70° steigt. Nach dem Zusatz von 800 ml o-Dichlorbenzol wird das Gemisch in einem ölbad von 200° so lange zum Sieden erhitzt (Endtemperatur innen 165°), bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist. Dann wird die obere Schicht noch heiß abgetrennt, mit 1000 ml Wasser und 125 ml 30%iger Natronlauge versetzt und das o-Dichlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert. Der wäßrige Rückstand dieser Wasserdampfdestillation enthält den 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther als Natriumsalz gelöst und das gleichzeitig als Nebenprodukt entstandene 3,6-Dichlordibenzofuran als Niederschlag. Dieser wird nach dem Erkalten abfiltriert und gewaschen. Die Filtrate werden in 150 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und der entstandene Niederschlag nach dem Erstarren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Der erhaltene rohe 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther wird zur Reinigung im Vakuum destilliert und das Destillat aus Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 48% der Theorie. Kp.12 bis 13 201 bis 206°; F. = 78 bis 79° (weiße Kristalle). Werden an Stelle von 381 g 2-Amino-4,4'-dichlordiphenyläther äquimolare Mengen von

a') 2-Amino-4,2',4^/-trichlordiphenyläther,
b') 2-Amino-4-chlor-4'-bromdiphenyläther,
c') 2-Amino-4-brom-4'-chlordiphenyläther,
d') 2-Amino-4,4'-dibromdiphenyläther oder
e') 2-Amino-4,2',4'-tribromdiphenyläther

eingesetzt und verfährt man im übrigen wie im Beispiel 1 angegeben, so werden die folgenden substituierten Diphenyläther erhalten:

a) 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlordiphenyläther; F.= 60 bis 61°; die Ausbeute beträgt 62% der Theorie;

b) 2-Hydroxy-4-chlor-4'-bromdiphenyläther,F.=79 bis 80°; die Ausbeute beträgt 16,8% der Theorie;

c) 2 - Hydroxy - 4 - brom - 4' - chlordiphenyläther, Kp. 214 bis 215°; die Ausbeute beträgt 30,5% der Theorie;

d) 2-Hydroxy-4,4'-dibromdiphenyläther, F. = 53 bis 54°; die Ausbeute beträgt 38% der Theorie;

e) 2-Hydroxy-4,2',4'-tribromdiphenyläther, Κρ,ο,οβ 170 bis 173°; die Ausbeute beträgt 15% der Theorie.

Beispiel 2

a) In einem mit Rührer und absteigendem Kühler versehenen Dreihalskolben werden 476 g 4-Chlor-2-methoxyphenol (4-Chlorguajakol) und 578 g 3,4-Dichlor-1-nitrobenzol in 400 ml Diäthylenglykoldimethyläther geschmolzen und bei etwa 120° 342 g 49,6%ige Kalilauge innerhalb von etwa 4 Stunden zugetropft. Dann wird die Innentemperatur 12 Stunden auf 140 bis 150° gehalten, wobei Wasser und geringe Mengen von organischen Stoffen, wie zum Teil schon beim Eintropfen der Kalilauge, abdestillieren. Dann wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Wasser und Natronlauge gegossen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Der erhaltene 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-nitrodiphenyläther schmilzt bei 159 bis 161°. Die Ausbeute beträgt 66% der Theorie.

b) 623 g 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-nitrodiphenyläther werden in 400 ml Dioxan in Gegenwart von 250 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Raney-Nickel abfiltriert und der 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-aminodiphenyläther durch Ausfällen mit Wasser abgeschieden, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. F. = 100 bis 102°. Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie.

c) In die Mischung von 254 ml konzentrierter Salzsäure und 1600 ml Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur 204 g gemahlener 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-aminodiphenyläther eingetragen. Die entstandene Suspension wird auf 0 bis 5° gekühlt und bei dieser Temperatur 225 g 33%ige Natriumnitritlösung unter das Flüssigkeitsniveau zulaufen gelassen. Das Gemisch wird noch 12 Stunden bei 0 bis 5° verrührt.

In die Lösung von 400 g kristallisiertem Kupfersulfat und 106 g Natriumchlorid in 1280 ml Wasser läßt man bei 80° eine Lösung von 86 g Natriumsulfit und 60 g Natriumhydroxyd in 640 ml Wasser einlaufen. Man läßt das entstandene Kupferchlorür absitzen, gießt das überstehende Wasser ab und reinigt den Niederschlag durch dreimaliges Dekantieren mit Wasser.

Der Rückstand wird in 640 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, auf 65 bis 70° erwärmt und unter Rühren die nach dem ersten Abschnitt von c) hergestellte Diazosuspension eingetragen. Nach dem Erkalten wird der wäßrige Teil abgegossen, der harzartige organische Teil in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe destilliert. Der erhaltene 2 - Methoxy - 4,2',4' - trichlordiphenyläther siedet bei 210 bis 217°. Die Ausbeute beträgt 61,5% der Theorie.

Diazotiert man an Stelle von 2-Methoxy-4,2',4'-dichlor-4'-aminodiphenyläther den nach Beispiel 3, Stufen a) und b) herstellbaren 2-Methoxy-4,4'-dichlor-2'-aminodiphenyläther in gleicher Weise und verrührt die entstandene Diazosuspension mit 10 000 ml siedendem Äthylalkohol und 28 g Kupferpulver, bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist (etwa 10 Minuten), so erhält man nach Filtration und Entfernung des überschüssigen Alkohols 2-Methoxy-4,4'-dichlordiphenyläther vom Kp.12 197 bis 203°. Die Ausbeute beträgt 66% der Theorie.

d) In die Lösung von 187,5 g 2-Methoxy-4,2',4'-trichlordiphenyläther in 800 ml Benzol werden 243 g Aluminiumchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in Eis-Salzsäure gegossen, die benzolische Schicht abgetrennt und mit Wasser und Natronlauge durchgeschüttelt. Die stark alkalische (pH-Wert = 12) wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Einblasen von Wasserdampf von den letzten Resten Benzol befreit, filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene 2-Hydroxy - 4,2',4' - trichlordiphenyläther ist zunächst schmierig, erstarrt aber nach einiger Zeit. Er wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt er bei 60 bis 61°. Die Ausbeute beträgt 85% der Theorie.

In analoger Weise erhält man den 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther vom F. = 78 bis 79° (vgl. Beispiel 1) aus der am Ende von c) genannten Methoxyverbindung mit einer Ausbeute von 87,5% der Theorie.

e) Verwendet man bei a) an Stelle von 4-Chlor-2-methoxyphenol 4-Brom-2-methoxyphenol und verfährt im übrigen wie in den Stufen a) bis d) angegeben, so erhält man als Endprodukt den unter einem Druck von 12 Torr bei 223 bis 229° siedenden 2 - Hydroxy -4-brom-2',4'- dichlordiphenyläther. Die Gesamtausbeute, bezogen auf das Ausgangsmaterial, beträgt -21,2% der Theorie.

Beispiel 3

a) In die Schmelze von 317 g 2-Methoxy-4-chlorphenol (4-Chlorguajakol) und 384 g 2,5-Dichlor-1-nitrobenzol werden unter gutem Rühren bei 115 bis 120° innerhalb von etwa 4 Stunden 223 g 50,3prozentige Kalilauge eingetropft. Durch einen absteigenden Kühler läßt man Wasser und geringe Mengen organischer Stoffe abdestillieren. Dann wird die Temperatur 12 Stunden auf 145 bis 150° gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in die Mischung von 3000 ml Wasser und 140 ml 30%ige Natronlauge eingegossen, das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutralgewaschen und eingedampft; zuletzt im Vakuum. Der als öl zurückbleibende 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dichlordiphenyläther wird roh weiterverarbeitet.

b) 400 g Eisenpulver werden mit 1000 ml Wasser und 20 ml 80%iger Essigsäure unter Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nun läßt man durch einen geheizten Tropftrichter den rohen 2-Methoxy-2'-nitro-

4,4'-dichlordiphenyläther innerhalb von etwa 2 Stunden zulaufen und beendigt die Reduktion durch 12stündiges Rückflußkochen des Reaktionsgemisches. Die Masse wird nun mit Natriumcarbonat phenolphthaleinalkalisch gestellt und nach Zugabe von 1000 ml Chlorbenzol noch einmal zum Sieden erhitzt. Das heiße Gemisch wird zur Entfernung von Eisenschlamm durch Tierkohle filtriert, das Filtrat mit Salzsäure kongosauer gestellt und das Chlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit Natronlauge neutralisiert und der 2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dichlordiphenyläther nach dem Erstarren abfiltriert, mit Wasser vermählen, wieder filtriert, neutralgewaschen und getrocknet. Dieses bei 73 bis 76° schmelzende, in 89,5% Ausbeute erhaltene Rohprodukt wird in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

c) 426 g feingemahlener 2 - Methoxy - 2' - amino-4,4'-dichlordiphenyläther werden in eine Mischung aus 1500 ml Bromwasserstoffsäure, 48%, und 500 ml Essigsäure eingetragen und 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit Natronlauge abgestumpft, bis es Kongopapier nur noch violett färbt, und mit Natriumacetat kongoneutral gestellt. Nun wird das Gemisch filtriert, das Filtergut neutralgewaschen und unter Zusatz von 250 ml Natronlauge 30% in 2000 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von "Salzsäure bis zur kongovioletten Reaktion ausgefällt, abfiltriert, neutralgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin unter Zusatz von Tierkohle schmilzt der 2-Hydroxy-2'-amino-4,4'-dichlordiphenyläther bei 126 bis 128°. Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie.

d) In ein Gemisch von 65 ml konzentrierter Salzsäure und 175 ml Wasser werden unter Rühren 67,5 g feingemahlener 2-Hydroxy-2'-amino-4,4'-dichlordiphenyläther eingetragen. Bei 0 bis 5° werden 55 g 33%ige Natriumnitritlösung unter dem Flüssigkeitsniveau zulaufen gelassen und die entstandene Diazosuspension nach weiteren 15 Stunden Rühren in 2500 ml Äthylalkohol und 7 g Kupferpulver eingerührt. Wenn keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch filtriert. Aus dem Filtrat wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die wäßrige Schicht abgetrennt, die ätherische Schicht neutralgewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe destilliert und das bei 197 bis 204° und 12 Torr übergehende, beim Abkühlen erstarrende Destillat aus Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther schmilzt bei 78 bis 79°. Die Ausbeute beträgt 56,5% der Theorie.

10

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern der allgemeinen Formel I

y ν

y v

OH

in der X und Y unabhängig voneinander ein Chlor- oder Bromatom bedeuten und Z Wasserstoffatom, Chlor- oder Bromatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen substituierten o-Aminodiphenyläther der allgemeinen Formel II

X (Π)

NH₂
Z die vorstehend angegebene

in der X, Y und
Bedeutung haben, in ein Diazoniumsalz, besonders das Sulfat, überführt und dieses mit Wasser oder einer wasserhaltigen Säure, besonders Schwefelsäure, verkocht oder

b) einen o-Alkoxydiphenyläther der allgemeinen Formel III

(III)

O —R

in der R einen niedrigmolekularen Alkylrest, besonders den Methylrest bedeutet und X, Y und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoff entalkyliert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH₁

(IV)

OH

in welcher X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in ein Diazoniumsalz überführt und dieses mit einem niedrigmolekularen Alkanol, besonders Äthanol, oder mit verdünnter unterphosphoriger Säure verkocht.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 569 726;
Angewandte Chemie, Bd. 67, 1955, S. 145 bis 153.