DE3520325A1

DE3520325A1 - Aeusserlich anwendbares medikament gegen fusspilz

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Publication number: DE3520325A1
Application number: DE19853520325
Authority: DE
Inventors: Yogo Kyoto Takaoka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-06-12
Filing date: 1985-06-07
Publication date: 1985-12-12
Also published as: GB2160099A; FR2565486B1; DE3520325C2; GB2160099B; FR2565486A1; JPS611615A; CH664084A5; GB8514792D0; JPS6344724B2

Description

BOEHMERT & BOEHMERT

ANWALTSSOZIETÄT

Boehmert & Boehmert, Postfach/P. O. Box 107127, D-2800 Bremen

An das

Deutsche Patentamt Zweibrückenstr.

8000 München PATENTANWALT DR.-ING. KARL BOEHMERT (1933-1973) PATENTANWALT DIPL.-ING. ALBERT BOEHMERT*, BREMEN RECHTSANWALT WILHELM J. H. STAHLBERG, BREMEN PATENTANWALT DR.-ING. WALTER HOORMANN*, BREMEN PATENTANWALT DIPL.-PHYS. DR. HEINZ GODDAR*, BREMEN PATENTANWALT DIPL.-ING. EDMUND F. EITNER*, MÜNCHEN RECHTSANWALT WOLF-DIETER KUNTZE, BREMEN

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Ihr Schreiben vom Your letter of Unser Zeichen
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TX 1307

Bremen. Hollerallee 32

7. Juni 1985

Yogo Takaoka, 8-291, Shibayama, Kanshuji, Yamashina-ku, Kyoto, Japan

Äußerlich anwendbares Medikament gegen Fußpilz

Die Erfindung betrifft ein Medikament gegen Fußpilz (tinea pompholyciformis), der eine Art Hautkrankheit ist, und im besonderen ein äußerlich anwendbares Medikament gegen Fußpilz, das pharmazeutisch verwertet werden kann.

1324

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PSchA Hamburg

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Büro München Munich Office ..mi·. ..·,.,.„ι-

Postfach / P. O. Box 22 Ol 37 SchlotthauerstralM 3. D-8000 München 22 Telephon: (084) 22 33 J1 Tclekop. /Tek-cop (089) 22 15 W CCIIT 2 Telegr. / Cables I urbopat München Telex: 524 282 forho d

BOEHMERT & BOEHMERT

— ^* —

Fußpilz ist eine Art Hautkrankheit, die von Keimen der Ringelflechte hervorgerufen wird, die in der dicken Hornhaut leben, wie sie auf Fußsohlen oder Handflächen auftritt.

Es wurden bisher schon viele Medikamente zur äußerlichen Anwendung gegen Fußpilz vorgeschlagen. Bei der Prüfung im Reagenzglas bewirken fast alle von ihnen in gewisser Weise, daß das überleben von Keimen der Ringelflechte verhindert wird. Man kann sagen, daß es hinsichtlich dieser Wirkung keine großen Unterschiede zwischen diesen konventionellen Medikamenten gibt. Fußpilz ist jedoch eine hartnäckige Hautkrankheit, die von bekannten Medikamenten nicht vollständig geheilt werden kann. Ist sie erst .einmal zum Ausbruch gekommen, tritt oft der Fall ein, daß die Keime in den tiefen Schichten der Hornhaut überleben um sich im Sommer oder nach Absetzen des Medikamentes wieder zu verbreiten, was zu einem erneuten Ausbruch der Krankheit führt. Dies ist deshalb möglich, weil die Keime der Ringelflechte parasitär in den tiefen Schichten der Hornhaut lebt, wohin das Medikament nur schwer durchdringt, und weil die Dermatophytenkeime ziemlich zäh oder widerstandsfähig gegen Medikamente sind.

Die experimentelle Wirksamkeit eines Medikamentes bedeutet also nicht immer einen klinischen Heilerfolg. Fußpilz wird daher allgemein als eine besonders hartnäckige Hautkrankheit angesehen, die nur sehr schwer vollständig zu heilen ist. Um diese hartnäckige Krankheit dennoch zu heilen, wird als bester Weg zur Heilung normalerweise empfohlen, zunächst die Keimart der Ringel-

BOEHMEKT & BOEHMERT

flechte zu bestimmen, tun so das wirkungsvollste Medikament gegen den so bestimmten Keim auszuwählen, und das so ausgewählte Medikament geduldig anzuwenden, wobei man sowohl die befallenen Teile (Hände und Füße) als auch besonders die Zwischenräume zwischen den Fingern und Zehen stets sauberhalten soll.

In Abhängigkeit von der Keimart der Ringelflechte sind die bekannten Medikamente gegen Fußpilz nicht immer wirksam gegen diese Krankheit, und es kommt vor, daß ein Medikament in der tatsächlichen Behandlung versagt, obwohl es eine hinreichende Wirksamkeit im Experiment gezeigt hat. Auch wenn die Symptome geheilt sind, bricht die Krankheit daher oft wieder auf den vorher befallenen Stellen aus. Darüber hinaus ist es nötig, daß der Patient bei einer medikamentösen Behandlung über einen langen Zeitraum eine beachtliche Geduld aufbringt.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein äußerlich anwendbares Medikament gegen Fußpilz zur Verfügung zu stellen, bei dem in kurzer Zeit ein klinischer Heilerfolg erreicht wird, unabhängig von der Keimart, d. h. ohne Bestimmung der Keimart der Ringelflechte vor der Behandlung, und durch das der Fußpilz vollständig geheilt und ein späterer erneuter Ausbruch desselben verhindert wird.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Medikament gelöst, das mindestens 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether und Harnstoff enthält.

BOEHMEOT & BQP-HMERT.

Neue Beschreibuitgsseite -4 ? R ? Π ? ? S

-A-

Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Fig. 1 zeigt die Draufsicht einer Vorrichtung zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Medikaments gegen Echtpilze;

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt der Vorrichtung aus Fig. 1; und

Fig. 3 zeigt ein Diagramm zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Medikamente gegen Echtpilze.

Das erfindungsgemäße Medikament gegen Fußpilz enthält mindestens 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether als Mittel gegen Echtpilze und Harnstoff als Erweichungsmittel.

2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether ist ein Mittel gegen Echtpilze, entwickelt von Ciba-Geigy, das weitgehend ungiftig in der praktischen Anwendung ist, d. h. ein Mittel, das keine unerwünschte Hautreizung oder keine Reaktion im Haut-Toxizitätstest hervorruft, hervorragend an die Anwendung auf Haut angepaßt ist und weithin als Fungizid oder Desinfektionsmittel verwendet wird (siehe"Medicine and Drug Journal" Nr. 2630, Japan Medical Journal, S. 163 - 166, 1975; "Japan Medical Journal" Nr. 2630, S. 48 - 51, usw.). Der bevorzugte Gehalt an 2,4,4'-Trichlor-2·-hydroxydiphenylether im erfindungsgemäßen Medikament liegt zwischen 0,2 und 2,0 Gew.-% und insbesondere bei etwa 1,0 Gew.-%.

Der bevorzugte Gehalt an Harnstoff, der ein sicheres und weitgehend ungiftiges Erweichungsmittel für hornige

BGEHMRRT & BQEHMERT

Substanzen ist, liegt zwischen 5 und 40 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 Gew.-%.

Es ist weiterhin bevorzugt, eine geringe Menge von Schwefelsäure als Stabilisator zu der Mischung aus 2,4,4' Trichlor-2'-hydroxydiphenylether und Harnstoff hinzuzufügen. Durch die Schwefelsäure werden diese beiden Bestandteile stabilisiert und die Wirksamkeit des Medikaments, das auf die befallenen Stellen aufgetragen wird, dadurch verlängert.

Durch den im erfindungsgemäßen Medikament enthaltenen Harnstoff wird die Wasseraufnahmefähigkeit der Haut erhöht, so daß die Hornhaut durch Anschwellen erweicht. Das Medikament kann entsprechend einfach in die tieferen Schichten der Hornhaut eindringen, und gleichzeitig wird die hornige Substanz stufenweise aufgelöst (verflüssigt) und abgetrennt (abgeschält) . Im Ergebnis wird die Hornhaut selbst dünn, was die Absorption des Medikamentes durch die Haut begünstigt, und die Keime der Ringelflechte, die parasitär in der Hornhaut leben, werden schließlich durch den gegen Echtpilze wirkenden Bestandteil des erfindungsgemäßen Medikamentes vernichtet. Sogar beim Vorhandensein verschiedener Keimarten oder bei sehr zähen Keimen, werden diese durch 2,4,4'-Trichlor 2'-hydroxydiphenylether vollständig vernichtet.

Im weiteren werden experimentelle Beispiele beschrieben, die die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Medikamentes beweisen. Die Erfindung wird damit selbstverständlich nicht auf diese experimentellen Beispiele beschränkt.

BOEHMERT & BOEHMERT

Beispiel 1

Zunächst soll/ mit Bezug auf Fig. 1 und Fig. 2, ein Verfahren beschrieben werden, mit dessen Hilfe man die Wirksamkeit (Wirkungsprozente) eines Medikamentes gegenüber verschiedenen Echtpilzen (Anti-Echtpilz-Spektrum) und den mittleren, wirksamen Keimvermehrungs-Verhinderungsindex (Anti-Echtpilz-Aktivität) bestimmen kann.

Ein Agar, der als Echtpilz-Nährboden 2 dienen soll, wird in eine Schale 1 gegeben und gleichmäßig mit einem Echtpilz geimpft. Eine bestimmte Menge des Medikamentes wird dann von einem Filterpapier 3 mit 6 mm Durchmesser absorbiert, und nach dem Trocknen wird das Filterpapier 3 auf die Oberfläche des Nährbodens 2 gelegt. Durch diese Anordnung diffundiert das Medikament, das im Filterpapier enthalten ist, in den Agar. Wenn das Medikament eine Verhinderungsfähigkeit oder -wirkung gegen die Keimvermehrung hat, bildet sich 7 bis 10 Tage nach Impfung des Nährbodens ein Ringstreifen B, in dem Bereich,in dem sich die Echtpilze nicht vermehrt haben, zwischen dem Filterpapier 3 und dem Bereich,in dem sich die Echtpilze vermehrt haben. In diesem Beispiel wird die Weite t des besagten Ringstreifens B gemessen und aufgrund von Tabelle 1 einer Wirkeinheit zugeordnet.

Tabelle 1

Weite des Ring- streifens (mm)	0	0-1	1-3	3-5	5-7	7-9	9-11	über 11
Wirkeinheit	0	+1/2	+1	+2	+3	+4	+5	+6

BOEHMERT & BOEHMERT

- st -

Danach wird die Wirksamkeit und der mittlere, wirksame Keimvermehrungs-Verhinderungsindex (im weiteren als "mittlerer, wirksamer Verhinderungsindex" bezeichnet) jedes Medikaments entsprechend den folgenden Formeln berechnet:

Zahl der Testproben mit einer Wirkeinheit von +1/2 bis +6

Wirksamkeit C%] =

Gesamtzahl der Testproben

Mittlerer, wirksamer <£^ [(Wirkeinheit : +χ) χ (Zahl der Testproben). J Verhinderungsindex Gesamtzahl der Testproben

Die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit (Anti-Echtpilz-Spektrum) und des mittleren, wirksamen Verhinderungsindexes (Anti-Echtpilz-Aktivität) verschiedener Medikamente sind in Fig. 3 und Tabelle 2 dargestellt, wo man auch die für die Erfindung bedeutsamen Ergebnisse findet, d. h. die Anti-Echtpilz-Wirkungen zweier Mischungen, die durch Lösen von 1,0g 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether und 5,0 g bzw. 10,0 g Harnstoff in je 100 ml einer 50 %igen wässrigen Ethanollösung hergestellt sind (in Fig. 3 und Tabelle 2 sinddiese als IR (1,0 %) + UR (5 %) und IR (1,0 %) + UR (10 %) bezeichnet). Außerdem findet man hier die Anti-Echtpilz-Wirkungen von Medikamenten, die durch Lösen von 1,0 Gew.-%, 0,5 Gew.-% und 0,25 Gew.-% 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether in jeweils 50 %igea? wässriger Ethanollösung hergestellt sind. Darüber hinaus sind auch die Anti-Echtpilz-Wirkungen von 9 verschiedenen äußerlich anwendbaren Medikamenten gegen

ORIGINAL !MSFECTED

BOEHMEST & BOEHMERT 3

Fußpilz, die kommerziell erhältlich sind, zu Vergleichszwecken dargestellt.

Tabelle 2

Medikament	Zahl der Proben	Wirksamkeit f%]	mittlerer ,wirksame! Verhinderungsindex
IR(I.OZ)	12	100	+1.75
IR(O.5Z)	12	100	+1.63
IR(O.25Z)	12	100	+1.08
IR(1.0Z)+UR(5Z)	14	100	+3.50
IR(I. OZHUR(IOZ)	43	97.7	+2.60
cönmerziell er- hältl .Medikament A	68	79.4	+2.29
B	12	83.3	+3.00
C	12	66.6	+0.88
D	68	35.3	+0.43
E	59	57.6	+1.25
F	12	66.6	+1.50
G	15	73.3	+1.20
' H	7	85.7	+1.29
I	12	33.3	+0.42

BÖEHMERT & BOEHMERT

AO

Wie aus Fig. 3 und Tabelle 2 ersichtlich ist, zeigt das erfindungsgemäße Medikament im Vergleich mit den äußerlich anwendbaren Medikamenten gegen Fußpilz, die kommerziell erhältlich sind, eine sehr hohe Wirksamkeit. Mit anderen Worten hat das Medikament, das aus 2,4,4'-Trichlor -2'-

hydroxydiphenylether und Harnstoff besteht, einen weiten Bereich im Anti-Echtpilz-Spektrum, und ist damit den kommerziell erhältlichen Medikamenten überlegen. Weiterhin wurde eine Anti-Echtpilz-Aktivität gefunden, die mit derjenigen der kommerziell erhältlichen Medikamente A und B vergleichbar ist (in beiden Fällen handelt es sich um Imidazolpräparate). Bezüglich des Einflusses des Gehaltes an 2,4,4'-Trichlor - 2'-hydroxydiphenylether auf die Anti-Echtpilz-Wirkung kann festgestellt werden, daß sich die Anti-Echtpilz Wirkung entsprechend einer Steigerung des Gehalts in den Stufen 0,25<0,5<1,0 Gew.-% erhöht. Wenn der Gehalt größer als 2,0 Gew.-% ist, kann jedoch keine Steigerung der Anti-Echtpilz -Wirkung durch eine Erhöhung des Gehalts erreicht werden. Es wurde auch festgestellt, daß die Anti-Echtpilz-Wirkung dann höher ist, wenn 2,4,4'-Trichlor - 2'-hydroxydiphenylether nicht allein, sondern zusammen mit Harnstoff verwendet wird.

In Hinblick auf den Harnstoffgehalt, zeigen sich gute Wirkungen bezüglich des Auflösens und Abtrennen der hornigen Substanz im Bereich zwischen 10 und 20 Gew.-%, beim Vergleich erwies sich der Bereich zwischen 5 und 10 Gew.-% vom klinischen Standpunkt überlegen.

Beispiel 2

In diesem Beispiel ist die Wirkung verschiedener Stabilisatoren auf die Stabilisierung sowohl von 2,4,4'-Trichlor 2'-hydroxydiphenylether als auch von Harnstoff, die in dem erfindungsgemäßen Medikament enthalten sind, beschrieben.

EOEHMERT £ BOEHMERT

44

Zur Durchrührung des Experimentes wurden 4 verschiedene
Lösungen hergestellt, wie in Tabelle 3 gezeigt (wobei
"2 %ige ethanolische IR-Lösung" eine 2 %ige ethanolische Lösung (99,5 %iges Ethanol) von 2,4,4'-Trichlor - 2'-hydroxydipheny lether bezeichnet).

Tabelle 3

ι	>0 %ige iäßrige iarnstoff-	2 %ige ethanoli sche IR- T .r*\ei ιτ-ι/τ	Eisessig	k onzen- trierte Schwefel- oänTO	50 %iges Ethanol	1n NaoH- Lösung	50 %iges Ethanol
a	1 mi.	1 mi,	O.OSmi.				.0.5 mi,
b	1 mi,	1 mi.		0.05 mA,			0. 5 mi.
C	1 mi,	1 mi.			0.05 ml		0.5 mi.
d	1 mi.	1 mil				0.5 mi,	0.05 mi,

Die Stabilität des Medikamentes wurde dadurch gemessen,
daß man das Ausmaß der Zersetzung von Harnstoff und
2,4,4'-Trichlor - 2'-hydroxydiphenylether bestimmte, nachdem 2,55 ml jeder angesetzten Lösung 7 2 Std. lang bei 37° C
stehengelassen wurden.

Wenn Harnstoff zersetzt wird, bildet sich Ammoniak, und entsprechend wurde die Stabilität des Harnstoffs durch Messung der entstandenen Menge Ammoniak bestimmt.

CO (NH₂) ₂
Harnstoff

Wasser

2 NH₃
Ammoniak

co₂

Kohlendioxid

Dabei enthält je 1 ml der hergestellten Lösungen 0,07843 g
Harnstoff, und wenn dieser Harnstoff zersetzt wird, entstehen

BCEHMERT & BOEHMERT

4L

0,04448 g Ammoniak. Entsprechend wird der Prozentsatz der Ammoniakbildung durch folgende Formel errechnet: gemessene Ammoniakmenge TgI χ 100 % 0,04448 g

Als Ammoniak-Meßmethode wurde die sogenannte Fujii-Okuda-Methode verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 4

angesetzte Lösuna	Arimoniakbildung [%]	IR-Zersetzung [%]
a	0.068	38.6
b	0.051	2.9
C	0.052	22.9
d	0.051	24.8

Wie aus obiger Tabelle ersichtlich ist, ist die Stabilität von Harnstoff bei Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure deutlich besser, und auch hinreichend, als bei Zugabe von Essigsäure. Brenztraubensäure, die durch eine Redoxreaktion aus Milchsäure entsteht, ist als Stabilisator nicht geeignet, da die Harnstoffzersetzung mit steigendem Gehalt an Brenztraubensäure ebenfalls ansteigt. Bei Verwendung von Salzsäure beobachtet man einen kristallinen Niederschlag des entsprechenen Salzes, und bei Verwendung von Zitronensäure, EDTA*2Na oder EDTA«2K reagiert jedes von diesen unter Ausbildung von Chelatkomplexen mit dem Calciumionen _der Hautoberfläche. Daher sind auch diese Mittel als Stabilisatoren nicht geeignet.

folgendenWird ein Stabilisator für 2,4,4'-Trichlor-

: BOEHMEET & BpEHMERT

2'-hydroxydiphenylether beschrieben. Da phenolische Verbindungen eine Kondensationsreaktion mit 4-Aminophenazon unter Bildung eines Chinon-Farbstoffes eingehen, wird die quantitative Analyse von 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether durch Messung des Absorptionsvermögens dieses Farbstoffes bei 500 nm (oder 570 nm) vorgenommen. Die prozentuale Zersetzung wird dann aufgrund der quantitativen Differenz vor und nach dem 72 stündigen Stehenlassen bei 37 C berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt (in dieser Tabelle bezeichnet "IR-Zersetzung" die prozentuale Zersetzung von 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether).

Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, ist die Stabilität hinreichend gut, wenn der angesetzten Lösung ein wenig Schwefelsäure zugesetzt wird. Da die Zugabe einer geringen Menge Schwefelsäure nicht nur, wie oben angegeben, nützlich zur Stabilisierung von Harnstoff, sondern auch wirksam zur Stabilisierung von 2,4,4"-Trichlor-2'hydroxydiphenylether ist, wurde gefolgert, daß eine geringe Menge Schwefelsäure den besten Stabilisator für die beiden obengenannten Substanzen darstellt.

Anwendungsbeispiel

Im folgenden soll nun ein Beispiel der tatsächlichen Anwendung des erfindungsgemäßen Medikamentes beschrieben werden: 1,0 g 2,4,4"-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether und 10,0 g Harnstoff werden mit 89,0 g einer hydrophilen Salbengrundlage gemischt oder geknetet. Das so zusammengesetzte Medikament wird einmal am Tag auf die befallenen Stellen aufgetragen, nachdem diese durch Abreiben der eingeweichten äußeren Hautschicht nach einem Bad mit einem Handtuch o.ä:, gereinigt wurden. Bei leichtem Befall wurde der Fußpilz bereits nach einer 4-5 tägigen Behandlung geheilt, bei

BOEHMFRT & BOCHMERT

schwererem Befall nach 2-3 Wochen.

In einer anderen bevorzugten Anwendungsform wird entweder die Salbe, die nach der oben beschriebenen Art und Weise hergestellt wurde, oder eine Lösung, die durch Auflösen von 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether in einer wäßrigen Ethanollösung o.a. hergestellt wurde, zusammen mit einem Klebstoff auf eine Seite eines Textilstreifens aufgetragen, um so ein Pflaster zu erhalten, das über die befallenen Stellen geklebt wird. Bei dieser Anwendungsmethode, wenn man sie mit der normalen äußerlichen Anwendung der Salbe auf die befallenen Stellen vergleicht, wird schon eine recht befriedigende medizinische Wirkung erreicht, sogar dann, wenn der Gehalt des Medikamentes nur ein 1/10 1/20 der Salbe beträgt.

Das erfindungsgemäße Medikament gegen Fußpilz ist nicht auf die Anwendung auf Haut beschränkt, sondern kann auch bei Ringelflechten der Nägel angewendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, das Medikament durch Mischen von 1,0g 2,4,4'-Trichlor-2^f-hydroxydiphenylether, 40,0 g Harnstoff, 24,0 g raffiniertem Lanolin, 25,0 g weißer Vaseline und 10,0 g gebleichten Bienenwachses herzustellen und auf die befallenen Nägel aufzubringen.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

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Claims

nORHMERT & BCEHMfcRT TX 1307 Ansprüche

1. Äußerlich anwendbares Medikament gegen Fußpilz, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens 2,4,4'-Trichlor 2^Lhydroxydiphenylether und Harnstoff enthält.

2. Medikament nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen geringen Gehalt an konzentrierter Schwefelsäure.

3. Medikament nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß 0,2 bis 2,0 Gew.-% 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydi phenylether und 5 bis 40 Gew.-% Harnstoff mit einer hydrophilen Salbengrundlage gemischt sind.

4. Medikament nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 Gew.-% 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether und 10 Gew.-% Harnstoff.

5. Medikament nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 0,2 bis 2,0 Gew.-% 2,4,4'-Trichlor-2^Lhydroxydiphenylether und 5 bis 40 Gew.-% Harnstoff in einer 50 %igen wässrigen Ethanollösung gelöst sind.

6. Medikament nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1,0 Gew.-% 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether und 10 Gew.-% Harnstoff.