DE2614841C2 - - Google Patents

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DE2614841C2
DE2614841C2 DE2614841A DE2614841A DE2614841C2 DE 2614841 C2 DE2614841 C2 DE 2614841C2 DE 2614841 A DE2614841 A DE 2614841A DE 2614841 A DE2614841 A DE 2614841A DE 2614841 C2 DE2614841 C2 DE 2614841C2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die Erfindung betrifft neue flüssige pour-on-Formulierungen von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- (2,1-b)-thiazol in Form seines Racemats (Tetramisol) oder in Form seines L-Isomeren (Levamisol).
Es sind bereits pour-on-Formulierungen von Anthelmintika bekanntgeworden. Der Ausdruck "pour-on-Formulierung" ist dem Fachmann geläufig. Eine "pour-on-Formulierung" stellt eine flüssige Präparation dar, die für die sogenannte "pour-on-Applikation" geeignet ist.
Eine pour-on-Formulierung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe gelöst, emulgiert bzw. suspendiert wird und mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (z. B. mit Hilfe eines Meßbechers oder einer Sprühflasche) auf die Haut des zu behandelnden Tieres gebracht wird.
Wie bereits erwähnt, ist die vorgenannte pour-on-Applikation sowie die pour-on-Formulierung in der Veterinärmedizin bekannt (siehe dazu Rogoff, W. M. und Kohler, P. H. J. Econ. Ent. 53, 814-817 (1960).
Beispielsweise werden Phosphorsäureester wie Ruelen, Trichlorphon, Fenthion und andere, die neben der anthelmintischen auch eine stark ausgeprägte insektizide Wirkung besitzen, als pour-on-Formulierungen verwendet.
Es wurde dabei festgestellt, daß die anthelmintische Wirkung der pour-on-Formulierung der Wirkstoffe Trichlorphon und Fenthion nur gering ist und deutlich geringer als bei oraler oder subcutaner Verabreichung. Bei Fenthion wurde außerdem gefunden, daß die Wirkung gegen Lungenwürmer (Dictyocaulus) nur bei einem Teil der pour-on-behandelten Rinder nachzuweisen war.
Ruelen wurde als pour-on-Formulierung gegen den Befall mit endoparasitischen Würmern vorgeschlagen. Die dabei erzielte anthelmintische Wirkung ist jedoch für die Praxis im allgemeinen nicht ausreichend.
Dabei bietet die pour-on-Applikation mit Hilfe einer pour-on-Formulierung im Vergleich zur oralen oder Injektonsbehandlung deutliche Vorteile, die in der Veterinärpraxis von großer Bedeutung sind. Als derartige Vorteile seien genannt:
  • 1. einfachere Handhabung,
  • 2. Fixierung der Tiere (vor allem Rinder) kann entfallen,
  • 3. geringere Verletzungsgefahr für Tiere und behandelnde Personen,
  • 4. wesentlich geringere Gefahr der Übertragung von Injektionskrankheiten,
  • 5. wesentlich geringere lokale Unverträglichkeitserscheinungen als bei Injektionen,
  • 6. geringerer apparativer Aufwand.
Gewöhnlich ist die Wirkung eines Präparates bei oraler Applikation oder bei Injektionsbehandlung wesentlich stärker ausgeprägt als bei der entsprechenden pour-on-Application (siehe dazu z. B. Herlich et al. Veterinary Medicine 56, 219-221 (1961), Hotson, Australien Vet. J. 39, 108-115 (1963)).
Es ist weiterhin bekannt, daß der an sich bekannte anthelmintische Wirkstoff 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- (2,1-b)thiazol in Form seines D,L-Isomerengemisches (Tetramisol), in Form des reinen L-Isomeren (Levamisol) oder in Form seines Säure-Additionsproduktes als pour-on- Formulierung bei der pour-on-Applikation eine vergleichbare anthelmintische Wirkung besitzt, wie bei einer analogen oralen oder Injektionsbehandlung (siehe dazu die deutschen Offenlegungsschriften 23 31 793 und 24 08 736).
Aus den vorgenannten Veröffentlichungen geht auch hervor, daß die Resorption des Wirkstoffs durch die Tierhaut in Abhängigkeit des bei der pour-on-Formulierung verwendeten Lösungsmittels sehr unterschiedlich ist.
In der DE-OS 23 31 793 werden auch bereits Formulierungen mit Levamisol beschrieben, die Isopropylmyristat enthalten. Ihr Isopropylmyristatgehalt beträgt jedoch mehr als 50 Gew.-%. Dieser Isopropylmyristat-Gehalt verbessert zwar die Resorption des Wirkstoffs, bewirkt aber andererseits Hautschädigungen der behandelten Tiere. Konzentrationen bis zu 20 Gew.-% zeigen bei fachgerechter Anwendung, d. h. Vermeidung direkter Sonneneinstrahlung und hoher Umgebungstemperaturen bei der Behandlung diese nachteiligen Effekte nicht und bewirken zur Bekämpfung von Helminthiasen ausreichende Blutspiegel bei den behandelten Tieren.
Es wurde nun gefunden, daß anthelmintische pour-on- Formulierungen von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- (2,1-b)-thiazol in Form seines Racemats (Tetramisol) oder in Form seines L-Isomeren (Levamisol), dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 30 Gew.-Teile des anthelmintisch wirksamen Stoffes, 1 bis 20 Gew.-Teile eines oder mehrerer spreitender Öle, 30 bis 95 Gew.-Teile eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel oder Öle, die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen, und 0 bis 20 Gew.-Teile weiterer Hilfsstoffe enthalten, eine sehr gute Resorption des anthelmintisch wirksamen Stoffes durch die Tierhaut bewirken. Die Gewichtsteile des anthelmintisch wirksamen Stoffes, des Spreitöls, des Lösungsmittels und der Hilfsstoffe ergänzen sich dabei zu 100%.
Die Resportionsverbesserung durch den Einsatz einer pour- on-Formulierung, welche als Bestandteil ein oder mehrere spreitende Öle enthalten, bei weitgehender Schonung der Haut, ist äußerst überraschend.
Unter spreitenden Ölen werden solche öligen Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. Sie sind als solche in der Kosmetik bekannt. Nach einem Vorschlag von R. Reymer, Pharm. Ind. 32, 577 (1970) können sie z. B. durch ihre Oberflächenspannung gegen Luft charakterisiert werden, die danach weniger als 30 dyn/cm betragen sollte.
Zwar ist die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von spreitenden Ölen bei Salben in der Pharmazie schon beschrieben worden (W. Ritschel). Angewandte Biopharmazie, S. 314-315, Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, Ausgabe 1973 oder Gstirner F. und Elsner, R: Arzneimittelforschung 14, 289 (1964)).
Dies ist auch verständlich, wenn man bedenkt, daß im allgemeinen durch die Spreitung eine größere Hautoberfläche in intensiverem Kontakt mit dem Wirkstoff in der Salbenformulierung kommt. Diese Spreitung kann nach dem sogenannten Abklatschtest auf der menschlichen Haut experimentell bestimmt werden (z. B. bei R. Keymer, Pharm. Ind. 32, 577 (1970), oder F. Neuwald, K. E. Fetting und A. Szakall: Fette-Seifen-Anstrichmittel 64, 465 (1962).
Bei pour-on-Formulierungen kann jedoch die bessere Verteilung auf der Hautoberfläche durch eine bessere Spreitung auf der Haut nicht nachgewiesen werden, denn die üblicherweise für solche Formulierungen verwendeten organischen Flüssigkeiten (wie z. B. Isopropanol, Äthanol oder Methylenchlorid) verteilen sich bereits durchwegs sehr gut auf der Haut. Der Zusatz von Spreitölen führt bei ihnen zu keiner größeren benetzten Hautoberfläche wie sich durch Abklatschteste am Anwendungstier im allgemeinen - z. B. Rind - beweisen läßt.
Auch liegt der Wirkstoff in der pour-on-Formulierung in gelöster Form vor, und diese Lösung ist mit dem Hautfett mischbar, so daß auch aus diesem Grunde an sich keine Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu erwarten wäre. Die starke Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu einer pour-on-Formulierung ist daher völlig überraschend und war in keiner Weise vorhersehbar.
Die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von Spreitölen bietet vor allem drei große Vorteile:
  • 1. Bei hautverträglichen Lösungsmitteln kann die Resorption verbessert werden und es müssen nicht Lösungsmittel eingesetzt werden, die zwar eine bessere Resorption ergeben, anderersetis aber toxikologisch bedenklich sind oder Hautreizungen verursachen.
  • 2. Der eingesetzte Wirkstoff kann optimal genutzt werden. Es geht damit weniger resorbierbarer Anteil verloren als bei den bisher bekannten pour-on-Formulierungen.
  • 3. Es können im Prinzip damit noch Tierarten behandelt werden, bei denen die Resorption erschwert ist, z. B. Schweine (wegen der dicken Fettschicht) oder Schafe (wegen des dichten Wollkleides).
Die Bereitstellung der erfindungsgemäßen, spreitende Öle enthaltenden Anthelmintika-Formulierungen stellt somit eine große Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Die erfindungsgemäß verwendeten Anthelmintika werden vorzugsweise in Form ihrer freien Basen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen eingesetzt.
Als spreitende Öle kommen praktisch alle Substanzen in Betracht, welche die bereits vorne angegebenen Eigenschaften aufweisen. Insbesondere sind die folgenden Verbindungsklassen bzw. Verbindungen geeignet:
Silikonöle verschiedener Viskosität
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.
Triglyceride wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C₈-C₁₂ oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monodiglyceride der C₈-C₁₀-Fettsäuren und andere.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden:
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett.
Als für die Herstellung der erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen geeignete Lösungsmittel kommen im Prinzip alle hautverträglichen organischen und anorganischen Lösungsmittel oder Öle in Frage, die den anthelmintisch wirksamen Stoff in ausreichender Konzentration aufnehmen, eine ausreichende Resorption des Wirkstoffs durch die Haut ohne Schädigung der Gewebe ermöglichen und die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen.
Als gut geeignete Lösungsmittel kommen für die Herstellung der erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen in Betracht:
Alkanole, wie Äthylalkohol, Isopropyalkohole, n-Butylalkohol, Amylalkohol.
Glykole, wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol
Aromatische Alkohole wie Benzylalkohol
Dreiwertige Alkohole wie Glycerin
Carbonsäureester, wie z. B. Äthylacetat, Benzylbenzoat, Butylacetat
Aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe Öle, die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen:
wie z. B. Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskernöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl,
Wasser,
Ketone, wie z. B. Aceton und Methyläthylketon.
Weiterhin sind u. a. Verbindungen wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrroplidon, Dioxan, 2-Dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxalan gut als Lösungsmittel geeignet.
Besonders geeignet sind niedere Alkohole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Molekül, sowie niedere Ketone wie z. B. Aceton, Methyläthylketon und niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid.
Es können bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pour-on- Formulierungen ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
  • a) Haftvermittler, z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, Polyäthylenglykole, Paraffine, Öle, Wachse, Kolloidale Kieselsäure oder Gemische oder der aufgeführten Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten wie
  • b) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z. B.
    • 1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholäthersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophosphorsäureester- Monoäthanolaminsalz,
    • 2. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid
    • 3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin
    • 4. nicht ionogene, z. B. polyoxyäthyliertes Rizinusöl, polyoxyäthyliertes Sorbitan-Monoleat, Sorbitan Monostearat, Äthylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylenstearat, Alkylphenolpolyglykoläther.
  • c) Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen anthelmintischen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaus, wie z. B. Antioxydantien, beispielsweise Tocopherole, Butylhydroxyanisol.
Die erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen besitzen folgende Zusammensetzung:
  • a) Anthelmintischer Wirkstoff: 3 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent.
  • b) Spreitendes Öl: 1 bis 20 Gewichtsprozent.
  • c) Lösungsmittel: 30 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60 bis 90 Gewichtsprozent.
  • d) Weitere Hilfsstoffe: 0 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0 bis 10 Gewichtsprozent.
Bevorzugte erfindungsgemäße pour-on-Formulierungen sind wie folgt zusammengesetzt:
  • a) 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)-thiazol der Form seines Racemats (Tetramisol) oder vorzugsweise in Form seines L-Isomeren (Levamisol): 3 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent.
  • b) Spreitendes Öl aus der Reihe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäuretriglycerid, gesättigte Triglyceride natürlicher Fettsäuren, wachsartige Fettsäureester, die künstlichem Entenbürzeldrüsenfett entsprechen: 1 bis 20 Gew.-%.
  • c) Lösungsmittel aus der Reihe Isopropanol, Methyläthylketon, Methylenchlorid: 30 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60 bis 90 Gewichtsprozent.
Zur Erfindung gehören auch pour-on-Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, ¹/₃ oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Sprays genannt.
Die erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen werden hergestellt, indem man den anthelmintisch wirksamen Stoff oder dessen saures Salz in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch löst, emulgiert bzw. suspendiert, das spreitende Öl hinzufügt und gegebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe zusetzt.
Die obige Reihenfolge der Verfahrensschritte ist nicht kritisch, sie kann geändert oder die Bestandteile der erfindungsgemäßen pour-on-Formulierung können auch gegebenenfalls gleichzeitig unter ständigem Rühren zusammengegeben werden. Bei der Herstellung wurden die einzelnen Bestandteile in den vorne angegebenen Mengenverhältnissen zugesetzt.
Die im folgenden aufgeführten erfindungsgemäßen Formulierungen wurden wie oben angegeben hergestellt und jeweils vergleichend mit Formulierungen, welche keine spreitenden Öle enthielten, im Hinblick auf die Blutspiegelwerte getestet. Diese Blutspiegelwerte, welche ein direktes Maß für die jeweiligen pour-on-Formulierung darstellen, wurden wie folgt ermittelt.
Methode
Die Isolierung des Wirkstoffs aus dem Blut erfolgt nach der Methode von HOLBROCK & SCALES (Analyt. Biochem. 18, 46-53 (1957)). Die quantitative Bestimmung erfolgt spektrophotometrisch durch Extinktionsmessung bei einer Wellenlänge von 215 mm.
Mit der pour-on-Methode lassen sich gleiche oder höhere Blutspiegel als nach peroraler und subcutaner Applikation erzielen. Nur 2 Stunden nach der Behandlung ergibt die subcutane Applikation höhere Blutspiegel als die pour-on-Methode.
Die Blutspiegelmethode stellt eine Möglichkeit dar mit geringem Aufwand im Vergleich zum Wurmtest die Resorption des Wirkstoffs bei der pour-on-Formulierung zu prüfen. Es wurden die Blutspiegel bei Rindern nach Behandlung mit 20 mg Wirkstoff/ kg Körpergewicht bestimmt.
Angegeben werden die Blutspiegelwerte in µg (10-6 g) Wirkstoff/ ml Blut.
Beispiel 1
Es werden durch Mischen folgende Lösungen von Levamisol Base hergestellt
Von jeder Formulierung wurden je drei Rinder mit 20 mg/kg im pour-on-Verfahren behandelt und die Blutspiegel nach 2,4 und 6 Stunden bestimmt. Die Mittelwerte sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Daraus geht hervor, daß der Zusatz von Paraffinöl, das kein Spreitöl ist, die Penetration durch die Haut nicht beeinflußt, dagegen der Zusatz des bekanntlich gut spreitenden Isopropylmyristats die Resorption etwa verdoppelt.
Beispiel 2
Es werden Lösungen von Levamisol Base hergestellt, welche wechselnden Isopropylmyristat-Anteil aufweisen:
Es wurden ebenfalls von je drei Rindern die Blutspiegel nach pour-on-Applikation bestimmt analog Beispiel 1. Versuch A und B wurden aus Beispiel 1 übernommen, um den Einfluß der Konzentration des Spreitöls besser darstellen zu können.
Beispiel 3
An Stelle von Isopropylmyristat wurden zwei weitere Spreitöle eingesetzt. In der Tabelle werden sie mit der Isopropanol- Formulierung verglichen.
Die Blutspiegelvergleiche des Levamisols - analog den anderen Beispielen erarbeitet - sind aus folgender Tabelle zu entnehmen:
Beispiel 4
In einem Parallel-Versuch wurden zwei Spreitmittel-Formulierungen vergleichend zu einer Paraffin-Formulierung getestet - analog den vorigen Beispielen.
Beispiel 5
Es werden folgende Lösungen von Levamisol-Base durch Mischen hergestellt:
Formulierung 5 A:
Levamisol-Base10 g Methylenchlorid10 g Lecithin7,5 g Isopropylmyristat62,5 g
Formulierung 5 B:
Levamisol-Base10 g Isopropylmyristat5 g Isopropanol ad 100
Mit jeder Formulierung wurden je 3 Rinder mit 20 mg/kg im pour-on-Verfahren behandelt und nach 2 Stunden die Blutspiegelwerte von Levamisol bestimmt:
Formulierung 5 A:1,79 µg/ml Formulierung 5 B:1,77 µg/ml
Mit jeder Formulierung wird Schwarzbuntes Niederungsvieh von 300-500 kg mit 20 mg/kg Wirkstoff im pour-on-Verfahren behandelt. Dabei zeigen nach 8-9 Tagen mit Formulierung 5 A von 12 behandelten Tieren 10 deutliche bis schwere Hautschäden. Bei 15 mit Formulierung 5 B behandelten Tieren zeigen nach 8-9 Tagen 12 keine Hautschäden und 3 leicht Schuppenbildung.

Claims (1)

  1. Anthelmintische pour-on-Formulierungen von 2,3,5,6-Tetrahydro- 6-phenylimidazo-(2,1-b)-thiazol in Form seines Racemats (Tetramisol) oder in Form seines L-Isomeren (Levamisol), dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 30 Gewichtsteile des anthelmintisch wirksamen Stoffes, 1 bis 20 Gewichtsteile eines oder mehrerer spreitender Öle, 30 bis 95 Gewichtsteile eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel oder Öle, die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen und 0 bis 20 Gewichtsteile weiterer Hilfsstoffe enthalten, wobei sich die Gewichtsteile des anthelmintisch wirksamen Stoffes, des Spreitöls, des Lösungsmittels und der Hilfsstoffe zu 100 ergänzen.
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