DE2138586A1 - Verfahren zur Herstellung von niedngviskosen Losungen mit Vitamin A Wirksamkeit - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von niedngviskosen Losungen mit Vitamin A Wirksamkeit

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DE2138586A1 DE19712138586 DE2138586A DE2138586A1 DE 2138586 A1 DE2138586 A1 DE 2138586A1 DE 19712138586 DE19712138586 DE 19712138586 DE 2138586 A DE2138586 A DE 2138586A DE 2138586 A1 DE2138586 A1 DE 2138586A1
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Description

Verfahren zur Herateilung von niedrigviskosen Lösungen mit Vitamin-AWirksamkeit.
Es ist bekannt, dass man Vi;tamin-A-Aoetat in Glyceryltriaoetat (nachstehend als Triacetin bezeichnet)' gelöst hat und dass man in dieser Lösung Oxydationsprodukte des Vitamin-A-Aoetats untersucht hat ("Chemical Abstracts" 44, S. 5929 i (195O)).
Ferner ist es bekannt, dass Triacetin Fungizideigensohaften aufweist und mit Paraffinen oder Wachsen zum Sohützen von Produkten vor Angriff durch Schimmel verwendet werden kann (französiaohe Patent ~ sohrift 1 146 994). Das Triaoetin wurde manohmal auoh als Pungizidbestandteil in pharmazeutischen Präparaten zur Hautbahandlung verwendet (britische Patentschrift 845 029). Ferner sind Lösungen von Tetracyclin und Triaoetin bekannt (USA-Patentsohrift 3 389 174).
Als Ersatz für Pflanzenöle bei des Herstellung gewisser Arten von Injektionsdüseigkeiten wurde -im allgemeinen Sinne vorgeaohlagen,
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einen Ester oder ein Gemisch von Estern einer oder mehrerer Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen mehrwertigen aliphatischen Alkohol zu verwenden (belgische Patentschrift 567 598). Nach den Angaben in dieser Patentschrift wird als mehrwertiger Alkohol vorzugsweise Glycerin verwendet, und zwar vorzugsweise in Form eines Gemisches von Triglyceriden. Beispiele für Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind die für diesen Zweck bekannten Säuren, wie u.a. Essigsäure. Im Hinblick auf die nachfolgend aufgeführten Me rk-, male der Erfindung sei jedoch betont, dass Triacetin als solches in
►der belgischen Patentschrift nicht erwähnt wird.
Die Erfindung baziej^fe sich auf ein klares injizierbares Präparat mit Vitamin-A-Wirksamkeit, das"selbstamulgierbar" ist. Unter dem letzteren Ausdruck ist zu verstehen, dass bei Injektion des Präparats in das Muskelgewebe eine Emulsion gebildet wird.
Ein Präparat mit diesen Eigenschaften ist bereits aus der deutschen Auslegeschrift 1 467 929 bekannt. Dieses bekannte Präparat besteht aus Vitamin-A-Alkohol, gegebenenfalls Vitamin D und Vitamin E, mindestens etwa 0,5 Gew.$ eines Polyäthylenglykolesters von Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines Polyoxyäthylensorbi-" tanesters von Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen als Emulgator, ferner aus 1,0-10 Gew.$ Benzylalkohol, gegebenenfalls mindestens etwa 0,1 Gew.$ butyliertes Hydroxyanisol und/oder butyliertes Hydroxytoluol als Antioxydationsmittel und zum übrigen Teil einen Glyoeryltriester einer gesättigten Fettsäure mit einer Kohlenstoffkette von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem gemischten Glyceryltrieater gesättigter Fettsäuren mit einer Kohlenstoffkette von 6-12 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisoh dieser Glyoeryltritster.
Obgleich dieses bekannte Präparat vorzügliohe Eigenschaften
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aufweist, wurde gefunden, dass die Eigenschaften des bekannten Präparats durch eine Anzahl überraachender Aenderungen in der Zusammensetzung wesentlich verbessert werden können.
Nach der Erfindung wird ebenfalls ein klares, injizierbares, aelbstemulgierbares Präparat mit Vitamin-A-Wirksamkeit hergeatellt, aber daa auf dieae Weise hergestellte Präparat hat eine einfachere Zusammensetzung, während der Stoff mit Vitamin-A-Wirksamkeit eine grössere Stabilität hat und daa Präparat eine erheblich niedrigere Viakoaität aufweist.
An injizierbare Vitamin-A-Präparate wird häufig die Anforderung gestellt, dass die Flüssigkeit auch bei niedriger Temperatur noch gut verspritzbar iat, ao dass das Präparat auch unter Winterbedingungen lebenden Tieren eingespritzt werden kann. Die käuflich erhältlichen sogenannten niedrigviskosen Präparate weisen bei 00C und 200C eine (mit einem Rheomat-15-Viakoaimeter gemessene) Viskosität auf, die zwischen 290 und 330 cP bzw. zwischen 79 und 82 cP variiert.
Nach der vorliegenden Erfindung lassen sich Präparate herstellen, die bei den erwähnten Temperaturen von O0C und 200C eine Viskosität aufweisen, die beträchtlich niedriger ist und z.B. 180 bzw. 43 cP beträgt. Diese geringere Viskosität wird dadurch erhalten, dass eine Anzahl der verwendeten Bestandteile eine niedrigere Viskosität als die in bezug auf ihre Punktion verwandten Beatandteile der bekannten Präparate aufweisen. Dies trifft namentlich in bezug auf den Stoff mit Vitamin-A-Wirksamkeit und das Verdünnungsmittel zu.
Ein anderer überraschender Vorteil der Präparate naoh der Erfindung besteht in der einfacheren Zusammensetzung dieser Präparate.
Ea hat sich nämlich herausgeetellt, dasa bei Anwendung des Stoffea mit Vitamin-A-Wirksamkeit und des Lösungsmittels nach, der
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Erfindung kein die löslichkeit der Bestandteile erhöhender Stoff im Präparat vorhanden zu sein "braucht* weil iie Bestandteile des er findttngsgemessen Präparate homogen miteinander gemischt werden kSnnen.
Ferner wurde gefunden, dass ein Präparat mit der Zusammensetzung nach der Erfindung eine Sterilisierung durch Erhitzung gestattet, ohne dass eine Entmischung des an sich komplizierten Plus s igke its sys te ms und eine wesentliche Verringerung des Vitaminfc gehalts auftreten· Aus diesem Grunde ist der Zusatz eines bakterio-
statisohen Stoffes überflüssig.
Untersuchungen, die zu der Erfindung geführt haben, halsen ergeben, dass verschiedene Vorteile erzielt werden, wenn bei der Herstellung klarer eelbstemulgierbarer Präparate mit Vitamin-A-Wirksamkeit der Propionsäureester von Vitamin A verwendet wird. In erster Linie ist der Ester stabiler als Vitamin-A-Alkohol. Ferner hat des Propionsäureester eine geringere Viskosität als Vitamin-A-Alkohol. Insbesondere hat sich aber herausgestellt, dass Vitamin-A-Propionat einen besonders günstigen Einfluss auf die Mischbarkeit der Bes-tandteile Emulgator, Vitamin E, gegebenenfalls Vitamin D und Verdünnungemittel zu einer klaren Flüssigkeit ausübt.
Ein anderes wichtiges Merkmal der Erfindung ist die Wahl des Verdünnungsmittels bei der Herstellung eelbstemulgierbarer Vitamin-A-Fräparate und insbesondere derjenigen Präparate, die mit Vitamin E kombiniert werden· Diese Wahl ist besonders schwierig, weil das Verdünnungsmittel eine verhÄltnismlssig groase Anzahl von Bedingungen erfüllen muss. So muss es vom Körper gut vertragen werden, während es mit Rücksioht auf den Zweok, für den es verwendet werden soll, eine niedrige Viskosität aufweisen und homogen mit einem Stoff mit
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SAD ORIGINAL
hober'/Vitam'in.-A-¥irkaamkeitJ gegeTjenenfalla Vitamin E und/oder Titamin D und einem Emulgator miachbas sein rnttaa. Farnes darf das Verdünnungsmittel im endgültigen PrSpar ät keine Entmischung beim Aufbewahren "bsi eines Tempeiatm von +5ttC odei hohes heiTjeifühien und eine Steiiliaiastingatempesatui con 1200C wShiend einiges Zeit"gut aushalten. ' ·
TJnteiauobungen, die zu des iJsfindung gefühst haften, haten esgeten, dass Glyoesyltsiacetat (Tsiaoetin) diese Bedingungen erfüllt.
Diea iat aua folgendem Gsunde "besonders übessaaohendi VShsend Yitamin-A-Alkohol, Vitamin-A-Aoetat, Vitaiuin-A-Psopiönat- : jeweils für sich mit Vitamin E, Polyoxyathylen-(20)-aosl3itanin:onooleat (z.B. "Tween 80") und einem Glyoesyltsiester äiriaa Gemiaohes von Capsinaäure, Capsylaäuse, CapsonaSüse und LausinsSuse ein homogenes System "bilden, wenn das GemisohgemSas des nachstehenden Vorschrift hergestellt wird, wurde gefunden, dass dies nicht der Fall ist, wenn eine Zubereitung aus Vitamin-A-Alkohol (oder Vitainiri-A-Aoetat), Vitamin E, PolyoxySthylenaosbitanmonoöleat und Triaoetin hergestellt wird, und auch nicht, wenn Vitamin-A-Acetat statt Vitamin-A-Alkohol verwendet wird. In den beiden Fällen aind die Präpasate bei einer Temperatur von 5*C trübe, wShrend das Vitaiin-A-Aoetat enthaltende Präparat sogar eine Vielzahl von Kristallen des Vitamin-Ä-Aoetate enthält.
Entsprechend diesen Versuchen liaaa eich nicht erwarten, daae Triacetin ein geeignetes Verdünnungsmittel für Vitamin-A-Piopionat, •inen hydrophilen Emulgator nach Art des Polyoxyäthylens oder des Polylthylenglykols und gegebenenfalls Vitamin D und/oder Vitamin E ••in würde. Di·· wird an Hand der nachstehenden Verauoha näher erläutert.
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BAD ORIGINAL
Voraohrif 1n
52,50 g Vitamin E (tt-Tocopherol) (1100 I.E./g) und" 4Ö,Ö g oxygthylensorbitanmonooleat ("Tween 80", Herateller "Atlas Chemical. Induatriea Inc.") wurden mit 205,0 g Vitamin-A-Alkohol (3 100 -000 ϊ,Ε./β) und 673»45 β »ines Glyceryltriesters eines Gemischeβ von Caprinsäure, Caprylaäure, CapronaSure und LaurinsSure gemischt. . .
Bei gleichbleibenden Gewiohtaverhältniaaen wurden analoge Präparate hergestellt, in denen aber der Vitamin-A-Alkohol durch Vitamin-A-Acetat oder Vitamin-A-Propionat ersetzt worden war, wählend k der Vitamin-E-Alkohol durch Vitamin-E-Aoetat und der Glyceryltrieater eines Gemisches von Caprinsäure« CaprylaSure, CapronsSure und Laurinaäure durch den Glyceryltriester von Essigsäure (Triacetin) eraetzt worden war. Das "Tween 80" blieb in allen Zubereitungen vorhanden.
All diese Präparate wurden nach inniger Misohung einen Tag bei Zimmertemperatur und bei 50C aufbewahrt. Ea wurde festgestellt, ob die Flüssigkeit klar war oder nicht.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
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BAD ORIGINAL
TABELLE
Vitamintyp Vitamin-E-Alkohol Griyoeryltrieater klar +
trol) - ·■; 		2O0C ve' .-
Vitamin-E-Alkohol +
Vitamin-A-Alkohol Vitamin-E-Aoetat Glyoeryltriestes von
CaprinaSure, CaprylaKure,
CapxonsBure, LauiinsKure 		'*■
209 Vitamin-A-Aoetat Vitamin-E-Alkohol wie zuvox
co
O
co 		Vitamin-A-Propionat Vitamin-E-Aoe tat wie zuvor -
O)
cn 		Vitamin-A-Alkohol Vitamin-E-Aoe tat Glyceryltrieeter von
Essigsäure 		- teilweise aus-
kriatalliaiert
Vitamin-A-Aoe tat wie zuvor
Vitamin-A-Propionat wie zuvor
CO CX)
Aus dieeen Versuchen geht hervor, dass Triaeetin ale Verdünnungsmittel for PrSparate auf Basis von Vitamin-A-Alkohol und Vitamin-A-Acetat nicht geeignet ist· überraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass Triacetin mit Yitamin-A-Propionat bei 5eC und 200C kläre lösungen liefert.
Die Erfindung bezieht sich demnach auf ein Verfahren zur Herstellung eines klaren selbstemulgierbaren PrSparats eines Stoffes mit Vitamin-A-Wirksamkeit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ^ a) Titamin-A-Propionat,
b) ein Polyaethylenglykolester einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein PolyoxySthylensorbitanester einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und σ) Glyoeryltriester von Essigsäure (Triacetin)
innig miteinander gemischt werden·
Ferner wurde gefunden, dass auoh die üblichen Formen von Vitamin E und von Vitamin D in diesen Zusammensetzungen homogen löslich sind. Dies gilt insbesondere für Vitamin-E-Acetat und kristallines Vitamin D„ und kristallines Vitamin D,. P Dem Gemisch braucht kein Antioxydationsmittel zugesetzt zu
werden, weil dieses Mittel stets in den Handeleprodukten von Vitamin-A-Propionat vorhanden ist. In der Regel wird zu diesem Zweck ein Gemisch gleicher Gewichtemengen butylierteβ Hydroxyaniaol und butyliertee Hydroxytoluol in Mengen von 0,5 - 5 Gew.% - bereohnet auf die Gewichtemenge an Vitamin A - verwendet.
Die Verhältnisse, in denen Vitanin-A-Pxopionat, Emulgator und Verdünnungemittel angewendet werden, liegen vorzugsweise zwischen den Grenzwerten 0,5 und 50 % (Gew./Vol.) Vitimin-A-Piopionat, 0,5 und 30 ia (Gew./Vol.) Emulgator, mit Triacetin aufgefüllt.
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Ein mit yea<cmd&3te günstigen Ergebnissen freigestelltes Präparat
20 - 42 Gew./iTol, $> Vitamin-A-PjEopio'nat, 2 -10 Gew./Vol^ P©lyoxySthylen-{2ö3--so:r:bitanmonooleat ("üüween 80M), gegebenenfalls 2-10 Gew./Vol,.^ "Vitamin E unä 0,1 - 1 Gew.Vol.^ Vitamin D und im Übrigen Triaaetin*
Die besonderen Eigenschaften, die bei Anwendung von Yitamin-Ä-Propioiiat und Triacetin e2hali:en weiden^ gehen auch noch aus den folgenden Versuchen heivos, die liai 200C duichgefühlt wuiden-
Klaie Gemische von Vitamin-A-Propionat und Vitamin-E-AcetÄt weiden durch Zusatz von "!Eween 80" tzubf dieae Tiühung veiachwindei: aljei duioh Zusatz von Tiiaoetin. Gemische von Vitamin-E-Acetat und Tiiacetin sind auch tiüb, gleichwie die Gemische von Vitamin-A-Propionat und "Tween 80" j das erstaie FxSpaxat wird aliex durch Zusatz von Vitamin-A-Propionat und das letztere Präparat durch Zusatz von Triacatin klar. Auaaerdam sind Gemisohe von Txiacetin, Vitamin-E-Acatat und "Twean 80" trüb, inabeaondere "bei einem verhSltniamHsaig hohen Prozentaatz an Triacetinj dieae Tröbungen veiachwinden aber durch Zuaatz von Vitamin-A-Propionat.
Aus diesen Versuchen geht die unerwartet günstige Wirkung von Vitamin-A-Propionat und Triaoetin auf Gemiaohe hervor, die auaaax diesen Stoffen auoh Vitamin-Ε (-Alkohol oder -Acetat) und einen Eaulgatpr nach Art der Ester von Polyoxymethyleneorbitan und Pettsluxen mit.16 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten·
Aehnliehe Ergebnisse laaaen sioh erzielen, wenn statt eines Emulgator? der letzteren Art ein PolyÄthylenglykolestei von Palmitinsluxe, 3tearinsEuret Oelslure oder RioinolsSuxe, z.B. Polylthylenglykol-öOO-monppleati.Pplyathylenglykol-^O-rioinoleat, verwendet wixd·« VorzugswedsA ,wird, aber Polyoxyathyleneoibitanmonooleat verwendet.
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Sie Prlpärate nach der Erfindung enthalten in der Praxis je nach Bedarf des Konsumenten" in ""bezug auf den Vitaminhestandteii : Vitamin-A-Fropionat und Vitainin-E (-Aoetät oder -Alkohol) und -Vitamin D„ Qdβ* Vitamin D, , oder lediglich- Vitamin-A-Propionat oder: Vitamiri-A- -r Propionat und/oder Vitamin-Ε (-Acetat oder -Alkohol) und Vitamin Ia "; ode* D,. Wenn alle drei Vitamine vorhanden sind, kann das Verhältnis der Wirksamkeiten der Vitaminstarken Vitamin A t■ Vitamin" D, i Vitamin E etwa 100,000 t 10.000 t 10 betragen. Es sei bemerkt, dass die Gewichtemengen ah Vitamin D, die bei der Herstellung der erfindungsgemissen PrSparate gegebenenfalls verwendet werden, in der Praxis relativ derart gering (0,1 - 1 Gew./Vol.%) sind, dass diese Mejjgen keinen Einfluss auf die Klarheit der Präparate ausüben·
- Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erlSutert» ' ■::
Beispiel I '
55 000 000 I.E. Vitamin-A-Propionat (21 g)f 125 mg kristallines Vitamin D,, gelöst in 5 g Polyoxyäthylehsorbitanmonooleat ("Tween 80"), und 5g dl-rff-Tooopherylacetat -wurden in Triacetin bis zu einem Volumen von 100 ml gelöst. Sie Flüssigkeit war klar und blieb auch" * naoh'ÖO-minOtiger Sterilisierung bei 120*0 klar. Die Flüssigkeit
wei»t ein· Viskosität von 180 cP bzw. 45 oP bei 0eC bzw. 20eC auf, mit einem Hheomat-15-Viskoeimeter gemessen. Beispiel II
Auf gleiohe Weise wie im Beispiel I wurde ein PrXparat hergestellt, das pzo Milliliter 1,1 S.E· Vitamin A in Form des Propionate, 50 ng dl-ev-Tooopherylacetat, 50 mg "Tweeη 60" und zum übrigen Teil Triaoetin enthielt.
Sie LBeung war klar und wurde bei 60-minOtiger Sterilisierung
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auf 1200C;,nicht trüb. Beim Aufbewahren während 4 Monaten bei 40C MId $ te·, a ich kein Niederschlag. Die Lösung weist eine Viskosität von 115 eP: bei 20°C auf, mit einem Rheomat-15-Viskosimeter gemessen. Beispiel III
55 000 000 I.E. Vitamin-A-Propionat (21 g) wurden mit 5 g PoIyoxyäthylen-(20)-sorbitanester von Ricinolsäure gemischt. Diesem Gemisch wurde Triacetin bis zu einem Volumen von 100 ml zugesetzt. Die klare Flüssigkeit wurde 60 Minuten lang bei 1200C sterilisiert und war auch nach Abkühlung auf 50C noch klar. Beispiel IV
55 000 000 I.E. Vitamin-A-Propionat (21 g) wurden mit 5 g PoIyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat gemischt und mit Triacetin bis auf 100 ml verdünnt. Die klare Flüssigkeit wurde 60 Minuten lang bei 1200C sterilisiert und war auch nach Abkühlung auf 50C noch klar. Beispiel V
55 000 000 I.E. Vitamin-A-Propionat wurden mit 5 g Polyäthylen-(400)-glykolester von Palmitinsäure gemischt und mit Triacetin verdünnt. Die Flüssigkeit war bei 20*C klar.
Die in den Beispielen I - V beschriebenen Präparate liessen sich in Mengen von 1 ml leicht in das Muskelgewebe von Versuchstieren einspritzen und vermischte sich sehr gut mit der Körperflüssigkeit.
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Claims (1)

1· . Verfahren zur Herstellung eines klaren selbstemulgierbaren Injektionspräparats eines Stoffes mit Vitamin-A-Wirksamkeit, dadurch
gekennzeichnet, dass
a) Vitamin-A-Propionat,
"b) ein Polyäthylenglykolester einer Fettsäure mit 16 "bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Polyoxyäthylensorbitanester einer Fettsäure mit 16 "bis 18 Kohlenstoffatomen und ^ c) Glyceryltriester von Essigsäure (Triacetin)
innig miteinander gemischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ausserdem Vitamin-E-Alkohol oder Vitamin-E-Acetat und/oder kristallines Vitamin B2 und/oder D, in das Gemisch aufgenommen werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 20 - 42 Gew./Vol.$ Vitamin-A-Propionat,
2-10 Gew./Vol.^ Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat, 2-10 Gew./Vol.5£ Vitamin E,
0,1 - 1 Gew./Vol.$ Vitamin D,
ψ mit Triacetin auf 100 Volumenteile aufgefHilt, miteinander gemischt
werden.
j(4·) Klares, selbstemulgierbares Vitamin-A-Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Stoff mit Vitamin-A-Wirksamkeit Vitamin-A-Propionat, ferner einen Polyäthylenglykolestei einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen PolyoxyäthylensorTjitanester einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie den Glyceryltriester von Essigsäure (Triacetin) enthält,
5· Klares, selbstemulgierbares Vitamin-A-Präparat, dadurch ge
kennzeichnet, dass es 0,5 - 50 Gew./Vol.^ Vitamin-A-Propionat,
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PHN.5105.
0,5 - 30 Gew./Vol.$ Polyäthylanglykolaatar einer Fettsäure mit 16-18 Kohlenstoffatomen oder Polyoxyäthylenaorbitaneater einer Fettaäure mit 16 bia 18 Kohlenstoffatomen und 20 - 99 Gaw.$ Glyceryltriastei von Essigsäure (Triacetin) enthält.
6. Klares, serbatemulgierbaraa Yitamin-A-Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass as 20 - 42 Gaw./Vol.% Vitamin-A-Propionat, gegebenenfalls 2-10 Gew./Vol.^ Vitamin E und gagebanenfalls 0,1 - 1 Gew./Vol.$ Vitamin D, 2 - 10 Gew./Vol.^ Polyoxyäthylen-(20)-3orbitanmonooleat und im üebrigen Glyoeryltriester von Essigsäure (Triacetin) enthält.
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DE2138586A 1970-08-22 1971-08-02 Injektionspräparat mit Vitamin A-Wirksamkeit Expired DE2138586C2 (de)

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