DE2019839A1 - Stabile,klare,wasserdispergierbare bzw.-verduennbare,Vitamin-A enthaltende Loesung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Patentanwalt· .

Dipl.-Ing. A. QrOnecker .

Dr.-Ing. H. Kinkeldey
Dr.-Ing. W. Stockmair
B AMncAen 32. Maximilantti. 43 « J h. 1919

P 3824 - 25/Fo

A/S Fenrosaa, BiegdawreJ 72, 2100 Cop«nh«seQ fi_v Di»eaark

Stabil.·, kä«r«i «••••rjfiepergiei^ar« baw.-reröässaber«, -A «nth«lt«nd· Utamg ttnd V«rf®liren »β ihrer

Di· ErfiBchm« betrifft «t«bi£·, lelar·, «nthal t*nd· Ltiaung«n, di· in lfA»eer. di*p«rgierbar «ind ttnd •in Verfahr on sar Herstellung solcher L&rangen· Diese L5~ βαηββη kSnnen als Wirkstoff Vitamin*A allein oder in Kombination ait Vitattin-D und/oder Vxtaain-£ enthalten. :

Solche Lösungen kennen u*a. xar . parenteralen Verabreichung an Tiere verwendet werden, die unter ein·« no-B«ntanen Mangel an den genannten Vitetsinen leiden« denen diese Vitamine rasch sugeführt werden mEissen und denen die Vitamine nicht »it den Putter verabreicht werden kennen, da sie nicht fressen wollen· Di· Läsungen sollen daher einen hohen Vitaain-A-Gehalt besitzen« se daß die einsaepri^tsende VoluoionM«nge eo klein wie BÖglich ist·

Xnjektionslusungen bssw» Präparate, die diesen Anforderunsen,genüs«n_tsind bekannt. Ale Vitaain-A-Lieferant ent-

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halten di©s« Präparat© " Fita»in»A»Alkohol· Sie können weiterhin Ifttaatlsi«»!! and E g®lSst la Benzylalkohol in Koetbication ait Trlel$*erM«m mmA* «in oberflHehonaktives Nit· t#l enthalt«η·

J®d©ch weniger stabil hsv· best&s&ig «1® die i»e&aoüta& Vitaeln^-A-lster. Vitasln-A·» Alk«b@l ist «tesfeäXli ηί,σΕΛ :■ llan«l®l ^rhHltlieBs und maSk

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me *ieherimetellen₉4aA

die Tier« oaf «duals® Most&t« hinaus genügend aalt dieses Vitamin versorgt sind» Für dies® prophylaktische Behandlung ist - es ^afaüs* erwüssseht® deS ein abglichst großer Teil des Vitasissei naeh d#r iratramxskaleren Injektion in «Ser La>ö«r_e «leia smr fSisälffigorssng äi®s«s Fitaaeine Üblichen Hirpert·!!._e «Susi T±@rnm gsspniehert wird. Is iet er« " ifOnschtt das el©ici*a Fräpsr&t für b®i<sSe ^w«<5ke« d_etto_j»u?

Behandlung lkraiBle®r_s eater Fitaiolstssieisigel leidender Tiere« als «axela srar fe^sa^gffisig segmsdor Tl«r<® alt einem Vitamin·

Se let w«!it«rliiia Iso&ssmt« ¥itaBim-A·»Acetat und' »P*ladtet asisr IfesfetuIiEsag dieiser ¥£tai»i3ftprSperat® χα Verwenden· Fiiavii&».A<*>Acetat icö Jeiü^db ißit de« MaehteUl be» heftet® daS #a» %pe©gs©St»ff^>®®äars®®3Pe_(i d®e 'v&m allen St®r«e Ieoe«r«m dmm W£te»iB=^«Ä©®t®'S® oa aktivstsa 1st, eine

lieh ausgeprägte Neigung belltet, ans verhältnismäßig hechkonsentrierten Lösungen aussukr1staiiieieren, was selbst bei gewöhnlichen Temperaturen hVuflg auftritt. Bs ist swar bekeaat« daft man diese Kristallisation durch Zusats weniger aktiver Isomerer verhladern kann. Jedoch wird dadurch die Vitsainstlrke des Präparats verringert, so dafi handelsübliche Präparate dieses Typs höchstens etwa 200 Einheiten Vitaain-A/ml enthaitea können.

Weiterhin 1st es bekannt, Yltaaln-A in Fora von Vl* taadn-A-Palaitst au verwenden. Jedoch kenn, aan wie bei Vitaain-A-Aoetat dleeea Ester nicht la höheren lonsentrationen als 200 000 Einheiten Vltaaia-A/ml verwenden, ohne daß unter den normalen Legerungsbedinguagen Kristallisation oder Sedimentation auftritt·

Weiterain wur each schon la Wasser diapergierbare bsw· alt Wasser verdttnnbare Vitaminpräparate vorgeschlagen, die pro al 250 000 bis 1 000 000 Einheiten Vitaain-A la Fora von Vitamin-A-Alkohol oder eines Vitamin-A-Eaters sowie einen nicht Ionischen Emulgator auf der Basis von Polypropylenglykol und ein Lösungsmittel aus einem mit Waaeer mischbaren Alkohol oder einem Dialkyl amid einer Fettsäure enthalten. Diese Präparate dienen Jedoch nicht sum Injizieren, sondern werden sar Herstellung von Ml schbsw. Kombinätlonspräparaten verwendet« die wäßrige Suspensionen schwach bsw. wenig löslicher Arzneimittel enthalten« da sie die Eigenschaft besitzen« weder zur Ausscheidung des fraglichen Arameimitt·!wirkstoffβ zu fUhren, noch eine Verdickung dea in der Suspension enthaltenen Kolloids su verursachen· In diesen Präparaten können Ester der höheren Fettsäuren höchstens in Konsentrationen von bis

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ma 30 % «ο thai te« sein. Jedoch kamt nan dl··· later soweit erwünscht darek Yitanln-A*Alkohol araetaen.

Ss wurde mm überraschenderweise gefunden, defl in dareh dl· Verwendung von ^vitaBin*A-fropionat in Koabination «it geeigneten Hilfaatoffen stabil·· klar· Xnjektionalösungen, <üe «ngcnblloklich in tfa«a»r diaparglart vardati kte»aai, und Yitaadji-A la aiaar Koosantration an thai tan, dia «bar dan 800 000 liahaltan/nl liagt, dl· blalanf bai dar tfaratallunc van Injaktlonal8a«nean von Vitanin*A*Iatarn dl· «barata Xannantratlonacransa blldatan, dia nicht ttbar· •chrlttan wardan könnt·, ohn· daft dl· Xhjaktionaltamncan bai« Lagarn, inabaaondara in dar XMlta, nun Iriatalllal·· ran n«igt«n·' Ql«icb««ltlg b«alts«n dl··· Lttau&ctm von Vi* tanin-A-Proplonat dl· Ilsanachaft, daft «la bei dar Verabreichung m nicht an Vitanin-A-Mangal leidende Tiere aleh rasch und au «inen groflan Tail in der Leb«r de« Ti·« r·· ablagern. Oieaa injisierbaren Ltfaoagan können anfter Vitanin-A in der vorstehend angegebenen Hange auch andere fattl«eliche Vitanina, wie Yitenin-D und/odar Vitemin-I enthalten.

Oegenatand der Krflndong 1st aonlt eine stabile, klare, wasserdlspergierbare bew. -irardttniibara Vitaadn-A enthaltende, inabaaondara al· Injektionalösung für Veterinär« ■•dislniach« Zwecke verwendbare Lösung, enthaltend Mindestens 200 OOO Einheiten Vittuain-A, sowie gegebenenfalls andere fettlöaliche vitanlne, die dadurch gekennceichnet ist, daß aie pro g 300 000 bis 800 000 Einheiten Vitamin-A in Font von Vitaaia-A-Proplonat sowie einen Saulgator enthalt.

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BAD

Dl* LSsungen Aw Brfindtttg sind lang· Zeit stabil und bleiben selbst, wenn sie kfthl gelagert werden, klar·

einer bevorsugtea Attsführtiagsfor» der Erfindung k&men di· Lösung·«/* 800 000 bi» dOO 000 Einheiten Vitamin-A in For« <t·* Proplonats, O₉S bis 0,6 g «in·· oder wkmhvrw nicbt-ioniachar Baulgatoren, O bis 0,6 g Trlgly·» «•rid und 0,05 bis O«3 g Ätbaaol eowi· in allg«««laaii klein· Nm»gen ·1η·β Antioxidans and «in«s Xone«rrl«rtmgssdtt«ls *nthalten·

So. kam» gaaütft aßr Lehr· der Erfindung ein Teil des nicbt-ioniechen JBsnlgators dur«h «in g««lgn«tes Triglymer rid gesättigter PettsMure», insbesonder· von V#:tt.siuren, die überwiegend 6 bis 12 C-Ato·?· esitbalten, wie ««· kosnaßöl bergestelltes Triglyserld, ersetst

Wenn die Läsung Vitamin-D oder Vitamin-E enthalten soll, so ist dadurch keine Verringerung der Vita-■in-A-Konsentration erforderlich· Als nicht-ionische Csnlgatoren können für die Zwecke der Erfindung in an sich bekannter Weise Stoffe, wie Emulgatoren auf der Basis von PolyKthylenoxydderivaten» insbesondere polyftthoxiliertes Rizinusöl (ein solcher Ettulgator ist Ih Handel unter anderem unter der Bezeichnung Creeophor BL erhältlich) verwendet werden·

Sine andere Sorte nicht-ionischer Emulgatoren, die mit Vorteil für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, sind itolyoxyJtthylansorbitanester höherer Fettsäuren. Diese Art von Emulgator 1st im Band·! unter der Bezeichnung ⁿTweesie^M, s.B, "Ttreen 50", erhältlich* Wenn ein

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eder.«#ltrero WemXgmtmrmsi mmiS Triglyserid verwendet werden, no feösrne» ££· Gft^ehteveiiiJIltaiai!« »wieehtn dieaen

Stoff«» &Ghwmu&m₉ jedseli wes& d£® deeaetaengo innerhalb

dor vor»telt«jB.di as£jg®$^«ft«n Qren«©» lies*»»

din

fS

gyg
(Viecol«o) 15 30 15

B«naylalkohol ......·.·· 1 1 1 1

Äthanol 99 % ** 7,75 7,75 7.75 7^75

50 g 50 g 50 s 50 β

AXs Bmimp'iml mimmm Aatioxydanc wird für die vor· stehenden Lfämmgma. Biityltiydroxytoluol _B in der Tabelle al« RHf bft&eicis&etf-gt .fd^jfeltj j«docl& können tauch andere» bekannte Antioxydaatl«a_t wie' Btstyllaydroxyenisol, Ethoxychin (ath« ©seycptlül odor R?©fsyXc»*ist vfirtfemdet werddm» Ale Beispiel «ine« geeignetes Koiaees'VieriiageaKltteXs wird in den vorete*·

BeBsjfI,sikefe©i irerwendet _f jedoeh könnte nan efeenst© KoBsert?iea*siagiw»iltt«l te ^κ^1α©©2,β©** let ei» van

l-r tv Θ <Λ- # IS / 1 ;'_ -j ;» " - ^ y Ο ⁴V '-S ί · vj :j

ten Fettsäuren, dl· überwiegende bis 12 C-Atone enthalttem, abgel«it«t«s Triglyaerlegenlach.

Ail« 41·«· Uwm« sind Ui Vaaaer diaperglerbar «ad fr·! von VltaMln-A-Krlstalllsatlon, selbst ram el· linger· XeIt Wl 5° C gelagert werden. Dl··· Lösungen 1«···« sieh sogar einfrieren und anschlie&end wieder «eft«a«i, «Im· d*ß el· «Ich d«b«l treiben oder Fhae«otr«amms aoTtrltt.

anfg«f(Uurt«n R«x«ptur«n let dl· Tlt«el«-A-P^pl«e*t-lotim«ntratloe 55<> »inh«it*e/f, jedoch kam· b«l allem aoTcafQbx*t«B Arten von erflndon«·- SaMlSa» MlMBgam dieser Oefaalt aWlaohan aoo 000 end 800 Uxihelte»/s achweücea. Awfgnud der bohen VitaalB-A«Oelialte erf!»!<■■ g«g—ιim »r LBMrncem braacht aas βατ etwa 1/5 der bei der Verwandeln der »eletem der 1« Bettdel erhlltllchen V|,-

arforderlleltea TolvaieiUBeiice am iajisie* m··· kl«lae» Doeen alatd beaoadera In PSllen wlchtls, bei welofaen «in· betriebliche Asjiahl «on ^Tieren an behandeln lat«

Vm einen hohe» Proeenteat« an Ablaserang In der Leber aa erslelen« let die in der Tabelle aufgeführte LSaoag Mr· l an gunatigaten, von der nehr al· 60 % der den Tier elngeaprltsten VirlcatoffMeng« in der Leber gespeichert wird· Bei der L6aeng Nr. 4 ersielt nan unter den gleichen Bedingungen eine Speicherung von 50 %· Zn Gegensata dasu erslelt nan bei der Verwendung der L8sung Mr· 3 nur eine •ehr gering· Speicherung, woraus au ersehen iat_v daß das Tmtian<ainaiii eine· anulgators von entscheidender Bedeudie Krslelung einer hohen Speicherung in der Le-

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BAD ORIGINAL

ber let« Di© Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele nKher erlKutert·

Beispiel 1

tin Gemisch ma 25 * Vitaain-A-Proplonat, 0,5 f Butylhy droxytoluol, 0,2 g Sorbinsäure und 4%, J g polyÄthoacyliert«M Bleinusol (Crenophor EL) wird unter Rühren «af 60° C •rhitat· Venn «ich alle Feststoffe gelöst haben, wird die Lösung abgekühlt und mit 30 g Äthanol (99 %) veraetst.

1 f dieser USsung entbXlt 650 000 Einheiten Vitaeln-A.

Beispiel 2

Ein Geaisoh aus 22 g Vitamin-A-Propionat, 0,2 g Vitamin-0. in kristalliner form, 0,5 g Butylhydroacytoluol, 2 g Bensylalkohol, 92 g polylthoxyliertem RisinuaÖl (Crenophor BL) und 28 g Trlglycerlden von gesättigten C^ bis 12*Eokosnufitllfette<uren (Viscoleo) wird unter BUhren auf 60°C «rhitst. Venn sich alle Feststoffe gelttat haben, wird die Lösung abgekühlt und «it 15,3 g Äthanol (99 %) -rersetst«

1 g dieser Lorning enthXlt 550 000 Einheiten Vitamin-A und 60 000 Einheiten

Beispiel 3 Bis GeBisch aus 22 g VltaMin-A-Propionat, 0,2 g O₃ in kristalliner Fon«, 5,5 « d-, ^6-Tok^ferolaoetat,

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0,5 9 Btttylhydroacytolttol, 2 % Baasyl alkohol« 30 g Ithoxyliert·« fiieimiaöl (Craawpbor EL) uad 2%, 5 C f««Mtti St· C^ bi· 12-Xoko«nufiaif«ttsllar«n «nthalt«tid«n Trlglystridea (Yiscol«o) wird aat«r Rttkren *uf 60° C arhltst. Wmu» «11· Feet «toff· 1» IAMB* ««gang«» «iad, wird dl· abeaköhlt tmd «it 15.3 S ütl««·!. (99 *) T*r»«tst.

1 s dl«a«r Löaun« aathllt 550 000 Einhalten Vitaain-A_t βθ 000 linhaitan Vitamin-D₃ «nd 55 ag; Yitaad.n-1.

-> Fatantaaaprttoha -

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SAD ORIGINAL

Claims (1)

1. - ίο -

   Patentanspruch«

   i. Stabilst klar«, waaa«rdlapergierbar· hxw, -verdunnbare, Vitaadtt»A enthaltend· Lösung, lnsb«»onder· Injektion·· lösung für veterinHreedislniache Zwack·, enthaltend Mindestens 200 000 Einheiten Vlt«Min-A_v aovie gegebenenfalls andara fettlSslieh« Yitaaine, dadurch g · k · η η · saichnat, daA si* pro g 200 000 bia 800 000 Bin· halten Vitaaln-A In For» von Vitaeln-A-Propl<mat aoirla alnan lanlfator anthlUt.

   . a« höwang nach Amepruoh l, dadurch gakannsalch» η a t , dall ai« pro S 0,2 bia 0,6 g alnaa odar mihrwr nicht-loniachar fawlgatoran, «in Trlfiyxarid von C^ bia lB»F«ttaHor«ii und gavunachtanfalla Vltaain^D und/oder Vita»in«S, aowia 0,05 bi· 0,3 g Äthanol «nthllt.

   J* USaung nach Anspruch 2_f dadurch f ikinn t « leb · η · t , daft das Triglvs«rid vorsugsvaia« Cg bis la-XokosnaftOlfattaauran «nthilt.

   4· Ltteunc naah Ansprach 2 oder 3, dadurch g · k · η η ; a«lchtt«t_v daft si« als nlcht-lonischcn Banlsa-

   tor ainan Jbaulsator auf IblyoxyXthylanbaeia, insbasondor« polylthoxyliertaa RisinusSl und/oder Polyoxyäthy-

   • lanaorbitanaatar höherer FattaXuran «nthXlt.

   5· ^v«r*ahr«n sur Haratalluns einer atab!1en, klar·»* waeserdlsperfiarbaren, VltaadLn-A «nthaltenden Lösung nach sdndeatens «in«ai dar Anaprttah« 1 bis %, dadurah g e k«nns«ichn«t , das) di« in dan Ansprttch«n 1 bis 4 Jovails genannt·» Bestandteil« ait Auanah»e dea

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   BADORlGiNAt

   la dmr Hit«· Miteinander Y«r«iecht v«rd«n_t dM QeMisck medi amm AbkUhl·» schli«illioh ait Xthmol v«r*«tst wird·

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