AT391313B

AT391313B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten n-aryl-harnstoffen

Info

Publication number: AT391313B
Application number: AT0023983A
Authority: AT
Inventors: Vern Gordon Devries; Elwood Eugene Largis; Ransom Brown Conrow
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1982-01-26
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1990-09-25
Also published as: ATA23983A; PL240284A1; FI85013C; DE3247581A1; PL143836B1; KR890001808B1; SE8300370D0; IT8347605A0; ES531508A0; GB2113684A; FI830247L; NO158417B; GB8301863D0; ES8406422A1; SE8300370L; DK28683D0; DK160869B; AU562699B2; IE830146L; NO830238L

Description

Nr. 391 313

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfehlen zur Herstellung von neuen substituierten N-Aryl-hamstoffen, welche als pharmazeutische Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind antiatherosklerotische Mittel mit der Fähigkeit zur Linderung von Atherosklerose, indem sie der Bildung oder Entwicklung von atheromatösen Läsionen in der Arterienwand von Säugetieren entgegenwirken. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und daraus hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen ermöglichen die Behandlung von Atherosklerose mit dem Ziel, den Krankheitsverlauf zu verhindern, zum Stillstand zu bringen oder rückgängig zu machen.

In der Literatur ist eine Vielzahl von Harnstoff- und Thiohamstoffverbindungen beschrieben, beispielsweise in LMed.Chem. IS, 1024 (1975); Gem.Absts. 25, 6758 m (1981), und 21, 74631 g (1979); US-PS 2 688 039, 3 335 142, 3 856 952, 3 903 130; und DE-OS 29 28 485. Die in der Literatur beschriebenen Verbindungen werden als brauchbare Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Bakterizide, Pestizide, Fungizide, Algazide, photographische Sensibilisatoren, Anthelmintika, Sympatholytika und antivirale Mittel bezeichnet. Diejenigen Hamstoffverbindungen, die in der DE-OS 29 28 485 beschrieben sind, werden als brauchbar zur Inhibierung der Lipidabsorption erwähnt. Es findet sich jedoch keine Literaturstelle, welche die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten N-Arylharnstoffe oder ihre Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose oder Hyperlipidämie offenbart

Bei Atherosklerose handelt es sich um eine Form der Arteriosklerose, die gekennzeichnet ist durch eine Fettansammlung in den Arterienwänden sowie eine Verdickung der Arterienwände von mittleren und großen Arterien. Die Arterienwände werden dabei aufgeweicht und die Elastizität und die wirksame innere Größe der Arterie nimmt ab. Atherosklerose stellt die allgemeinste Ursache von ischämischen Herzerkrankungen dar und ist von großer medizinischer Bedeutung, da der Verschluß der mittleren und großen Arterien die Blutversorgung der lebensnotwendigen Organe, wie der Herzmuskeln und des Gehirns, verringert. Die Folgeerscheinungen der Atherosklerose umfassen ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, lebensbedrohende Arrhythmie, Senilität und Schlaganfall.

Die Tatsache, daß Cholesterin einen Hauptbestandteil der atherosklerotischen Läsionen oder Ablagerungen darstellt, ist seit über 100 Jahren bekannt. Von verschiedenen Forschem wurde die Rolle des Cholesterins bei der Bildung und Entwicklung von Läsionen untersucht, und es wurde darüber hinaus, was noch wichtiger ist, untersucht, ob die Bildung von Läsionen verhindert werden kann oder die Entwicklung von Läsionen zum Stillstand gebracht oder rückgängig gemacht werden kann. Es konnte jetzt gezeigt werden [Adams et al., Atherosclerosis, 12,429 (1974)], daß atheromatöse Läsionen eine größere Menge an verestertem im Gegensatz zu nichtverestertem Cholesterin enthalten als die umgebende, nicht von der Krankheit befallene Arterienwand. Die intrazellulare Veresterung des Cholesterins mit Fettsäuren wird katalysiert durch das Enzym Fettsäureacyl CoA:Cholesterinacyl-Transferase oder ACAT und die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand ist verbunden mit einer gesteigerten Aktivität dieses Enzyms [Hashimoto und Dayton, Atherosclerosis, 23., 447 (1977)]. Zusätzlich werden Cholesterylester aus Zellen mit einer geringeren Geschwindigkeit als nichtverestertes Cholesterin entfernt [Bondjers und Bjorkerud, Atherosclerosis, 15, 273 (1972) und 22., 379 (1975)]. Die Inhibierung des ACTA-Enzyms würde somit die Rate der Cholesterinveresterung verringern, die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand herabsetzen und die Bildung und Entwicklung atheromatöser Läsionen verhindern oder inhibieren. Die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten N-Aryl-hamstoffe sind sehr potente Inhibitoren des ACAT-Enzyms. Daher eignen sich diese Verbindungen zur Steuerung und Verringerung des Cholesterylestergehalts in Säugetier-Arterienwänden und zur Verringerung der Ansammlung und Ablagerung von Cholesterin in den Arterienwänden von Säugetieren. Die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten N-Aryl-hamstoffe inhibieren ferner die Bildung oder Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen bei Säugetieren.

Das Beweismaterial dafür, daß Hyperlipidämie einer der Faktoren ist, welcher bei koronaren Herzeikrankungen eine Rolle spielt, ist äußerst beeindruckend. Bei einer bedeutenden Studie, durchgeführt in Framingham, Massachusetts (Gordon und Verter, 1969), bei über 5000 Personen während mehr als 12 Jahren, wurde eine Korrelation zwischen hohen Konzentrationen an Blutcholesterin und erhöhtem Herzinfarktrisiko festgestellt. Wenn auch die Ursachen der koronaren Arterienerkrankungen vielfältig sind, so ist doch einer der äußerst konstanten Faktoren die gesteigerte Konzentration der Lipide im Blutplasma. Es konnte gezeigt werden, daß eine kombinierte Steigerung von Cholesterin und Triglyceriden zu dem größten Risiko hinsichtlich koronarer Herzerkrankungen führt (Carlson und Bottiger, 1972). Es wurde festgestellt, daß die Mehrheit der Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder peripheren, vaskulären Erkrankungen an Hyperlipoproteinämie leidet, wobei Lipoproteine mit sehr geringer Dichte undi/oder geringer Dichte (very low-density and/or low-density lipoproteins) eine Rolle spielen (Lewis et al., 1974).

Von den Erfindern wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Mitglieder dieser Verbindungsklasse sicher und effektiv zur Verringerung beider Serumlipide bei Warmblütern eingesetzt werden können. Eine derartige Wirkung auf Serumlipide wird als sehr nützlich für die Behandlung von Atherosklerose angesehen. Einige Zeit lang wurde angenommen, daß es erstrebenswert sei, den Semmlipidpegel zu erniedrigen und das Lipoprotein-Ungleichgewicht bei Säugetieren zu korrigieren, und zwar als eine vorbeugende Maßnahme gegen Atherosklerose. Die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten N-Aryl-hamstoffe wirken nicht, indem sie späte Stufen der -2-

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Cholesterin-Biosynthese blockieren, und führen somit nicht zur Bildung von Ansammlungen der Zwischenprodukte, wie Desmosterol, welche gleichermaßen unerwünscht sind wie Cholesterin selbst. Erfindungsgemäß herstellbare substituierte N-Aryl-harnstoffe mit der Kombination therapeutisch vorteilhafter Eigenschaften können sicher an Warmblüter verabreicht werden zur Behandlung von hyperlipidämischen und 5 atherosklerotischen Zuständen, welche man bei Patienten findet, die einen Herzinfarkt, periphere oder cerebrale Gefäßerkrankungen oder Schlaganfälle erlitten haben oder dahingehend gefährdet sind.

Die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten N-Aryl-harnstoffe weisen eine antiatherosklerotische Aktivität auf. Die Erfindung soll jedoch nicht hinsichtlich irgendeines speziellen Mechanismus der antiatherosklerotischen Wirkung limitiert sein. 10 Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen substituierten N-Aryl-hamstoffe haben die allgemeine Formel 15 20 (X) 1,2,3

0 II c

,(0 25 worin X für 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Cj-C^Alkyl mit der 30 Maßgabe steht, daß wenigstens einer der Reste X ein Halogen sein muß, Y einen Substituenten aus der Reihe Cj.^q-Alkyl und C j.jQ-Alkoxy darstellt und Rl Cg-Cg-Alkyl bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in seinem Wesen darin, daß man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35

O II ,01) 40 45 A-C-B, worin A und B unabhängig voneinander für Halogen, C^-Alkoxy, C^-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy oder 4-Nitrophenoxy stehen, mit einem Arylamin der allgemeinen Formel 50 55

-3- 60

Nr. 391 313 worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

H (X) 1,2,3

oIIC - B ,(!Va) worin X und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

HN

.(Va) worin Rj und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, weiter umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (Va), worin Rj und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen

Formel

A O IIc

.OVb) worin A, Rj und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Arylamin der allgemeinen Formel (Iüa), worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, weiter umsetzt, oder c) ein Arylisocyanat der allgemeinen Formel -4-

Nr. 391 313 (X) 1,2,3 er

N=C = Q .(VI) worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (Va) umsetzt.

Nach der Verfahrens Variante a) werden die Harnstoffverbindungen hergestellt durch Umsetzung von Arylaminen lila mit aktivierten Derivaten von Carbonsäuren, wie Phosgen, wobei ein Produkt IVa, z. B. ein Arylcarbamylchlorid, hergestellt wird. Dieses Produkt IVa wird anschließend mit einem sekundären Amin Va umgesetzt, um die Hamstoffverbindung zu erhalten.

Die Herstellung dieses Produktes IVa wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol, durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, z. B. Ν,Ν-Dimethylanilin. Das Produkt IVa wird dann mit einem sekundären Amin Va in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die Umsetzung von Phosgen mit N-Phenyl-3-chloranilin zur Herstellung des Produktes N-(3-Chlorphenyl)-N-phenylcarbamylchlorid, welches anschließend mit N-Benzyl-n-butylamin umgesetzt wird, um l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylhamstoff zu erhalten.

Nach der Verfahrensvariante b) werden die Hamstoffverbindungen hergestellt durch Umsetzung von aktivierten Derivaten von Carbonsäuren II, wie Phosgen oder Phenylchlorformiat, mit sekundären Aminen Va zur Herstellung eines Produktes IVb, beispielsweise eines disubstituierten Carbamylchlorids. Dieses Produkt wird wiederum umgesetzt mit einem Arylamin zur Herstellung der Hamstoffverbindungen.

Die Herstellung des Produktes IVb wird durchgeführt in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol, insbesondere bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Das Produkt IVb kann durch Eindampfen isoliert und durch Destillation gereinigt werden, falls erforderlich. Das Produkt IVb wird dann mit einem Arylamin lila in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, insbesondere bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt.

Bestimmte, substituierte N-Benzylaniline, die als Produkte für die Synthese einiger der neuen substiuierten Hamstoffverbindungen benötigt werden, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Diese erforderlichen N-Benzylaniline werden hergestellt durch Umsetzungen verschiedener Benzaldehyde mit Anilinen, wobei Anile erhalten werden. Die Anile werden dann reduziert, um die substituierten N-Benzylaniline herzustellen. Ein Beispiel einer derartigen Synthese umfaßt die Umsetzung von 2,4-Dimethylbenzaldehyd mit 1,4-Dichloranilin zur Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid unter Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin.

Nach der Verfahrensvariante c) werden die substituierten N-Aryl-hamstoffe I hergestellt durch Umsetzung von Arylisocyanaten VI mit sekundären Aminen Va. Diese Umsetzungen können durchgeführt werden in aprotischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Diäthyläther, Toluol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Hamstoffverbindungen werden isoliert durch Filtration oder durch Verdampfung des Lösungsmittels und können durch Umkristailisation, Absorptionschromatographie oder Destillation unter verringertem Druck gereinigt werden.

Viele der für die Synthese der neuen Hamstoffverbindungen benötigten sekundären Amine werden hergestellt durch Diboran-Reduktionen der korrespondierenden Amide. Ein Beispiel dieser Reaktion ist die Synthese von N-(n-Butyl)-2-chlorbenzylamin durch Diboran-Reduktion von N-(n-Butyl)-2-chlorbenzamid. Bestimmte der für diese Reduktionen erforderlichen Amide werden hergestellt durch Acylierung von primären Aminen mit Carbonsäuren nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch die Umwandlung der Carbonsäure in das korrespondierende Carbonsäurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit dem primären Amin in Gegenwart einer Base. Ein Verfahren, das sich speziell für diese Überführung eignet, ist die Bortrifluoridätherat-katalysierte Umsetzung einer Carbonsäure mit einem primären Amin. Ein Beispiel dieser Umwandlung ist die Bortrifluoridätherat-katalysierte Acylierung von 2-Chlorbenzylamin mit 3-Methoxyphenylessigsäure zur Herstellung von N-(2-Chlorbenzyl)-3-methoxyphenylacetamid. -5-

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Die neuen Hamstoffverbindungen werden als kristalline Feststoffe oder destillierbare Flüssigkeiten erhalten. Sie sind gekennzeichnet durch scharfe Schmelz- oder Siedepunkte und charakteristische Spektren. Die Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln beträchtlich löslich, jedoch im allgemeinen weniger löslich in Wasser. 5 Die Eigenschaften und die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden in Verbindung mit der nachfolgenden Tabelle näher erläutert

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurden hinsichtlich zweier Typen von biologischer Aktivität untersucht, die in Beziehung stehen mit ihrer potentiellen Verwendung als antiatherosklerotische Mittel. Die Verbindungen wurden in vitro auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung des Enzyms Fettsäureacyl 10 CoA:Cholesterinacyl-Transferase (ACAT) untersucht sowie in vivo hinsichtlich der serumhypolipidämischen Aktivität bestimmt aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Lipidabsorption bei Ratten. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von ACAT gemäß dem folgenden Verfahren untersucht.

Ratten-Adrenalindrüsen werden in einem 0,2 M einbasigen Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und mit der 1000-fachen Erdbeschleunigung 15 min bei 5 °C zentrifugiert. 15 Die überstehende Flüssigkeit, enthaltend die mikrosomale Fraktion, dient als Quelle des Cholesterin-verestemden Enzyms, Fettacyl CoA:Cholesterinacyl-Transferase (ACAT). Ein Gemisch, umfassend 50 Teile der oben gewonnenen, überstehenden Flüssigkeit, 10 Teile Albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 Teile der Testverbindung (Endkonzentration = 5,2 g/ml) und 500 Teile Puffer werden 10 min bei 37 °C präinkubierL Nach Behandlung mit 20 Teilen Oleoyl CoA (^C-0,4 Ci) wird das Gemisch 10 min bei 37 °C inkubiert. Ein Kontrollgemisch, bei 20 dem die Testverbindung weggelassen wird, wird hergestellt und auf gleiche Weise behandelt. Die Lipide werden aus dem Inkubationsgemisch in ein organisches Lösungsmittel extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie getrennt. Die Cholesterylester-Fraktion wird in einem Szintillationszähler gezählt. Dieses Verfahren stellt eine Modifikation desjenigen dar, das von Hashimoto et al., Life Science, 12 (Teil II), 1-12 (1973), beschrieben wurde. 25 Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt. :Meiiei % Inhibierung 30 Verbindung l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichloiphenyl)-harnsto£f 90,0 35 l-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-hamstoff 79,9 l-(n-Heptyl)- l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-hamstoff 80,0 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstofif 90,0 40 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-hamstoff 46,5 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difhiorphenyl)-hamstoff 82,7 45 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-clüorphenyl)-hamsto£f 91,7 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chloiphenyl)-hamstoff 92,5 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-di-fhiorphenyl)-hamstoff 90,0 50 _ _ _ _ Sämtliche in der Tabelle I berichteten Testergebnisse sind das Ergebnis von tatsächlich dnrchgeführten Tests. Die Inhibierung der Cholesterin-Absorption wurde bestimmt, indem man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 170 g mit einer 1 % Cholesterin: 0,5 % Cholsäure-Diät 2 Wochen fütterte. Die 55 Diät enthielt die zu untersuchenden Verbindungen mit Dosen zwischen 0,01 und 0,1 % der Diät. Nachdem die Ratten 9 Tage mit der Testdiät gefüttert worden waren, wurde jeder Ratte mittels einer Schlundsonde ein beschalltes Gemisch von [4- ^Cj-Cholesterin (6 Ci), 0,2 ml Triolein, 10 mg Cholsäure, 20 mg Cholesterin und 2 mg der Testverbindung in 0,8 ml 10 %iger nichtfetter Trockenmilch gegeben. Während der restlichen 5 Tage, während denen die Ratten auf dar 1 % Cholesterin: 0,5 % Cholsäure plus Testverbindung-Diät gehalten wurden, 60 wurden die Exkremente während jedes 24 Stunden-Zeitraums gesammelt. Fäkale ^C-neutrale Sterine wurden mit

Petroläther aus den verseiften Exkrementen extrahiert, und zwar mittels des Verfahrens von S.M.Grundy et al., -6-

Nr. 391 313 JJLipid Res., £, 397 (1965)), und in einem Szintillationszähler gezählt. Saure Sterine (Gallensäuren) wurden extrahiert durch Ansäuern der verseiften Exkremente und Extraktion mit Chlorofoim/Methanol (2:1) und Zählung der Chloroformphase in einem Szintillationszähler. Die Gesamtextraktion der Radioaktivität (98 bis 100 %) aus den verseiften Exkrementen wird nach diesem Verfahren verwirklicht.

Die Radioaktivität in der Leber und in den Adrenalindrüsen wird bestimmt durch Verseifung und Extraktion mit Petroläther und Zählung mittels Szintillationstechniken.

Das Gesamtcholesterin in der Leber und den Adrenalindrüsen wurde bestimmt nach dem colorimetrischen Verfahren von A. Zlatkis et al., LLab.Clin.Med., 4L 486 (1953), bei verseiften, mit organischem Lösungsmittel extrahierten Geweben, hergestellt nach dem Verfahren von P.Trinder, Analyst, 72,321 (1952). Serumcholesterin und Triglyceride wurden enzymatisch bestimmt nach dem Verfahren von C. C. Allain et al., Clin.Chem. 2£L 470 (1974), auf einem Centrifichem 400 Analyzer. ^C-Cholesterin im Serum wurde bestimmt durch direkte Szintillationszählung.

Der Effekt der Testverbindung auf die Cholesterin-Absorption wird bestimmt durch (1) Steigerung des ausgeschiedenen, ^C-neutralen Sterins; (2) Verringerung des ausgeschiedenen, *4C-sauren Sterins; (3) Verringerung des 14C-Cholesterins oder 14C-Cholesterylesters in der Leber; (4) Verringerung des 14C-Cholesterins oder 14C-Cholesterylesters in dem Serum.

Eine Verbindung wird hinsichtlich der Inhibierung der Cholesterin-Absorption als aktiv angesehen, falls sie wenigstens die ersten beiden Kriterien erfüllt.

Beim Einsatz der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen für die oben erwähnten Zwecke können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert sein, d. h. mit Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dergl. Die Mittel können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Suspensionen, die beispielsweise etwa 0,5 bis 5 % eines Suspensionsmittels enthalten, Sirupen, welche beispielsweise etwa 10 bis 50 % Zucker enthalten, und Elixieren, welche beispielsweise etwa 20 bis 50 % Äthanol enthalten, und dergl. Die Mittel können auch parenteral verabreicht werden in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche etwa 0,5 bis 5 % eines Suspensionsmittels in einem isotonischen Medium enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können beispielsweise 0,5 bis zu etwa 90 % des Wirkstoffes in Kombination mit dem Träger enthalten, im allgemeinen jedoch zwischen 5 und 60 Gew.-% des Wirkstoffes.

Die antiatherosklerotisch wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffes kann variieren, und zwar in Abhängigkeit von der speziell eingesetzten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Schwere der zu behandelnden Krankheitssituation. Es werden jedoch im allgemeinen befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit einer täglichen Dosis von etwa 2 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise gegeben in aufgeteilten Dosen zwei- bis viermal pro Tag oder in Form einer verzögerten Abgabe, verabreicht werden. Für die größten Säugetiere beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 100 bis etwa 5000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 2000 mg. Für die interne Verwendung geeignete Dosisformen umfassen etwa 25 bis 500 mg des Wirkstoffs in inniger Vermischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger. Diese Dosisanweisung kann entsprechend der optimalen therapeutischen Ansprache eingestellt werden. So können beispielsweise mehrere aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann nach dem Fortschritt der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, daß diese Wirkstoffe sowohl oral verabreicht weiden können als auch auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg, falls erforderlich. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyäthylenglykol, nichtionische Surfaktantien und eßbare Öle, wie Mais-, Erdnuß- und Sesamöl, umfassen. Diese Träger sind je nach der Natur des Wirkstoffs und der speziell gewünschten Form der Verabreichung geeignet. Hilfsstoffe, wie sie gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhafterweise zugesetzt sein, beispielsweise Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, z. B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT undBHA.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hartgefullte oder flüssiggefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt

Die aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intrapeiitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe als freie Base oder pharmakologisch akzeptable Salze können in Wasser hergestellt werden, das zweckentsprechend mit einem Surfaktant, wie Hydroxypropylcellulose, gemischt ist. Dispersionen können ebenfalls hergestellt werden in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben in Ölen. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. -7-

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Pharmazeutische Formen, die zur Verwendung mittels Injektion geeignet sind, umfassen sterile, wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporäre Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und zu einem derartigen Ausmaß flüssig, daß eine leichte Injizierbarkeit gewährleistet ist. Die Form muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Bei dem Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder um ein Dispersionsmedium handeln, welches beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (wie Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyäthylenglykol), geeignete Mischungen derselben und Pflanzenöle enthält

Im folgenden wird die Herstellung repräsentativer Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert

Beispiel 1: N'-(2,4-Difluorphenyl)-N-heptyl-N-[[4-(3-methylbutyl)phenyl]methyl]hamstoff

Eine Lösung von 0,78 g 2,4-Difluoiphenylisocyanat in 10 ml Hexan wurde zu einer Lösung von 1,38 g N-Heptyl-4-(3-methylbutyl)benzylamin in 5 ml Hexan gegeben. Die entstandene Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in einem Kugelrohr destilliert, wobei als die Hauptfraktion 2,0 g farbloses Öl (150-160 °C) erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 1,87 g des gewünschten Produktes als ein farbloses Öl erhalten wurden.

Analyse für C2gHßgN2F20:

Berechnet: C 72,53; H 8,43; N 6,51; F 8,82 Gefunden: C 72,69; H 8,88; N 6,48; F 9,01.

Beispiel 2: N-Heptyl-N-[[4-(3-meÜiylbutyl)phenyl]methyl]-N,-(2,4,6-trifluorphenyl)-hamstoff Eine Lösung von 1,10 g N-Heptyl-4-(3-methylbutyl)-benzylamin, 1,07 g N-(2,4,6-Trifluorphenyl)phenylcarbamat (erhältlich aus Phenylchlorformiat und 2,4,6-Trifluoranilin) und 30 ml Toluol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt Das Gemisch wurde mit IN Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem hellgelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (0,5:9,5) gereinigt Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 1,5 g des gewünschten Produktes als ein farbloses Öl erhalten wurden.

Analyse für C26H35N2F3O:

Berechnet: C 69,62; H 7,86; N 6,25; F 12,71 Gefunden: C 70,03; H 7,85; N 6,23; F 12,93.

Beispiel 3: N'-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-N-heptyl-N-[[4-(3-methylbutyl)phenyl]methyl]hamstoff Zu einer Lösung von 1,38 g N-Heptyl4-(3-methylbutyl)benzylamin in 10 ml Dichlormethan wurde eine filtrierte Lösung von 0,91 g 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat in 20 ml Dichlormethan zugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingeengt, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (0,5:9,5) flashchromatographiert. Die Fraktionen 6-22 wurden vereinigt, zu einem hellgelben Öl eingeengt und erneut unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems flashchromatographiert. Die Fraktionen 12-20 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 600 mg des gewünschten Produktes als ein Öl erhalten wurden.

Analyse für ^g^i^ClO:

Berechnet: C 73,57; H 9,04; N 6,13; CI 7,76 Gefunden: C 73,75; H 9,15; N 6,01; CI 7,58.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhalten: l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-hamstoff, Fp. 63-64 °C; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichloiphenyl)-harnstoff, Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-hamstoff, Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylphenyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-hamstoff,Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-hamstoff,Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluoiphenyl)-hamstoff, Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl4-chlorphenyl)-harnstoff, Gummi; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl4-chlorphenyl)-hamstoff, Öl; l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff, Öl; -8-

Claims

Nr. 391 313 l-(n-Heptyl)-l-[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenylmethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-hamstoff; l-(n-Heptyl)-l-[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenylmethyl]-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-harnstoff; und l-(n-Heptyl)-l-[4-(2,2-dimethyIpropyI)-phenylmethyl]-3-(2,4,6-trifluorphenyl)-harnstoff. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten N-Aryl-hamstoffen der allgemeinen Formel

worin X für 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus Halogen und C^-C^-Alkyl mit der Maßgabe steht, daß wenigstens einer der Reste X ein Halogen sein muß, Y einen Substituenten aus der Reihe C^q-Alkyl und C^jQ-Alkoxy darstellt und Rj Cg-Cg-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel O ,(Π) II A-C-B worin A und B unabhängig voneinander für Halogen, C^-Alkoxy, Cj^-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy oder 4-Nitrophenoxy stehen, mit einem Arylamin der allgemeinen Formel NH
2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für einen bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten X Fluor oder Chlor sein muß, Y für p-ständiges C^Cg-Alkyl steht, und Rj die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Ausgangsverbindungen der Formeln lila, Va bzw. VI einsetzL
3. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-neopentylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluoranilin, N-(n-Heptyl)-4-neopentylbenzylamin bzw. 2,4-Difluorphenylisocyanat einsetzL
4. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluoranilin, N-(n-Heptyl)-4-(n-butyl)benzylamin bzw. 2,4-Difluoiphenylisocyanat einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(3,3-DimethylbutyI)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-2,6-dimethylanilin, N-(3,3-Dimethylbutyl)-4-(n-butyl)-benzylamin bzw. 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat einsetzL
6. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-neopentylbenzyl)-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-2,6-dimethylanilin, N-(3,3-Dimethylbutyl)-4-neopentylbenzylamin bzw. 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat einsetzL
7. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-neopentylbenzyl)-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Chlor-2,6-dimethylanilin, N-(n-Heptyl)-4-neopentylbenzylamin bzw. 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat einsetzL
8. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-isoamylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluoranilin, N-(n-Heptyl)-4-isoamylbenzylamin bzw. 2,4-Difluorphenylisocyanat einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-isoamylbenzyl)-3-(2,4,6-trifluorphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4,6-Trifluoranilin, N-(n-Heptyl)-4-isoamylbenzylamin bzw. 2,4,6-Trifluorphenylisocyanat einsetzt.

-9- 2 Nr. 391 313 worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (X) 1,2,3

0II C - B ,(IVa) worin X und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HN

Y , (Va) worin Rj und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, weiter umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (Va), worin R| und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel A O It C

,(IVb) worin A, Rj und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Arylamin der allgemeinen Formel (ma), worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, weiter umsetzt, oder c) ein Aiylisocyanat der allgemeinen Formel -10- (X) Nr. 391 313 1,2,3

N=C=0 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (Va) umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von l-(n-Heptyl)-l-(4-isoamylbenzyl)-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-hamstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-2,6-dimethylanilin, N-(n-Heptyl)-4-isoamylbenzylamin bzw. 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat einsetzt.
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