FI85013B - Foerfarande foer framstaellning av antiarteriosklerotiska substituerade karbamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiarteriosklerotiska substituerade karbamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85013B FI85013B FI830247A FI830247A FI85013B FI 85013 B FI85013 B FI 85013B FI 830247 A FI830247 A FI 830247A FI 830247 A FI830247 A FI 830247A FI 85013 B FI85013 B FI 85013B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- case
- urea
- reacted
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 85013
Menetelmä valtimonkovetustaudinvastaisten substituoitujen karbamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
H O R, \ " m 10 x—qDJ ^r2 jossa X merkitsee kahta tai kolmea substituenttia seuraa-vista: C^-C^-alkyyli ja halogeeni; Rj on C4-C7-alkyyli; ja 15 R2 on bentsyyli, jonka fenyylirenkaassa on substituenttina yksi C1-C6-alkyyliryhmä; ja niiden suolojen valmistamiseksi .
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat valtimonkovetus-taudinvastaisia aineita, jotka voivat lievittää valtimon-20 kovetustautia ehkäisemällä ateroomien syntymisen ja kehittymisen nisäkkäiden verisuonien seinämiin.
Kirjallisuudessa on kuvattu joukko karbamidi- ja tiokarbamidiyhdisteitä, esim. seuraavissa julkaisuissa: J. Med. Chem. 18, 1024 (1975); Chem. Absts. 95: 6758m 25 (1981) ja 91: 74631g (1979); US-patenttijulkaisut 2 668 039, 3 335 142, 3 856 952, 3 903 130 ja DE-hakemus-julkaisu 2 928 485. Kirjallisuudessa kuvatuilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan käyttöä herbisideinä, pestisi-deinä, fungisideina, algisideina, valokuvausherkistiminä, 30 antihelmintteinä, sympatolyyttisina ja virustenvastaisina aineina. DE-hakemusjulkaisussa 2 928 485 kuvattujen yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia lipidiabsorption ehkäisijöitä. Kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole kuvattu kaavan I mukaisia substituoituja karbamidiyhdisteitä tai 35 tällaisten yhdisteiden käyttöä valtimonkovetustaudin ja hyperlipidemian käsittelyyn.
2 85013
Valtimonkovetustauti on arterioskleroosin muoto, jolle on tunnusomaista lipidien kertyminen sekä keskisuurien että suurien valtimoiden seinämille ja valtimonsei-nämien paksuuntuminen. Tämän johdosta verisuonten seinä-5 mät heikkenevät, niiden elastisuus vähenee ja tehokas si-sämitta pienenee. Valtimonkovetustauti on tavallisin sydämen verettömyyden aiheuttaja ja sen merkitys on suuri, koska keskisuurten ja suurten valtimoiden tukkeutuminen vähentää elintärkeiden elimien, kuten sydänlihaksen ja 10 aivojen verensaantia. Valtimonkovetustaudin seuraustaute-ja ovat sydämen verenvähyys, sydänvauriot, hengenvaarallinen rytmihäiriö, seniliteetti ja halvaukset. Se tosiasia, että kolesteroli on valtimonkovetustautivaurioissa eli plakeissa pääasiallisena aineosana, on ollut tunnettu 15 jo yli sata vuotta. Useat tutkijat ovat tutkineet kolesterolin osuutta vaurioiden syntymiseen ja kehittymiseen ja myös, mikä on vielä tärkeämpää, miten vaurioiden syntyä ja kehittymistä voidaan estää tai miten vaurioita voidaan parantaa. Ateroomavaurioiden on osoitettu sisältävän enem-20 män esteröityä kolesterolia kuin ympäröivä ei sairas verisuonen seinämä, joka sisältää enemmän esteröimätöntä kolesterolia [Adams et ai.. Atherosclerosis, 13, 429 (1974)].
Kolesterolin solunsisäistä esteröitymistä rasva-25 happojen kanssa katalysoi entsyymi rasva-asyyli-CoA: ko-lesteroliasyylitransferääsi eli ACAT, ja kolesteryylies-terien kertyminen ja kasaantuminen verisuonten seinämiin on riippuvainen tämän entsyymin lisääntyneestä aktiviteetista [Hashimoto ja Dayton, Atherosclerosis, 28, 447 30 (1977)]. Lisäksi kolesteryyliesterit poistuvat soluista pienemmällä nopeudella kuin esteröitymätön kolesteroli [Bonjers ja Bjorkerud, Atherosclerosis, 15, 273 (1972) ja 22, 379 (1975)]. Siten ACAT-entsyymin inhibitio saattaisi alentaa kolesterolin esteröitymisnopeutta, vähentää ko-35 lesteryyliesterien kertymistä ja kasautumista verisuonten seinämiin sekä estää tai inhiboida ateroomavaurioiden 3 65013 muodostumista ja kehittymistä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin voimakkaasti vaikuttavia ACAT-entsyy-mi-inhibiittoreita. Nämä yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia nisäkkäiden verisuonien seinämien kolesteryylies-5 teripitoisuuden kontrolloimisessa ja alentamiseen sekä kolesterolin kertymisen ja kasaantumisen ehkäisemiseen nisäkkäiden verisuonien seinämiin. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät valtimonkovetustautivaurioi-den syntyä ja kehittymistä nisäkkäillä.
10 Todisteet siitä, että hyperlipidemia on eräs sydä men sepelvaltimotautiin liittyvistä tekijöistä, ovat hyvin vakuuttavia. Eräässä erittäin merkitsevässä, Framin-hamissa Massachsettsissa suoritetussa tutkimuksessa (Gordon ja Verter, 1969), jossa tutkittiin yli 5000 hen-15 kilöä 12 vuoden ajan, todettiin korrelaatio korkeiden veren kolesterolikonsentraatioiden ja sydänkohtausten välillä. Vaikka syitä sepelvaltimotautiin onkin useita, niin eräs selvimmistä vakiotekijöistä on veriplasman kohonnut lipidikonsentraatio. Yhdistetyn kohonneen koleste-20 roli- ja triglyseridipitoisuuden on osoitettu aiheuttavan suurimman mahdollisuuden sepelvaltimotaudin syntyyn (Carlson ja Bottiger, 1972). Suurimmalla osalla potilaista, joilla oli sydämen verenvähyystauti tai perifeerinen verisuonitauti, todettiin hyperlipoproteinemia, jossa 25 esiintyi erittäin alhaisen ja/tai alhaisen tiheyden omaa-via lipoproteiineja (Lewis et ai., 1974).
On voitu osoittaa, että tähän luokkaan kuuluvien yhdisteiden tietyt jäsenet pystyvät varmasti ja tehokkaasti alentamaan lämminveristen eläinten molempia seerumili-30 pidejä. Tällaista vaikutusta seerumilipideihin pidetään erittäin arvokkaana valtimonkovetustaudin käsittelyssä. Jonkin aikaa on jo katsottu toivottavaksi alentaa seerumin lipidipitoisuuksia ja korjata lipoproteiinitasapainoa nisäkkäillä valtimonkovetustaudin ennaltaehkäisevänä toimen-35 piteenä. Kaavan I mukaiset yhdisteet eivät vaikuta estä- 4 85013 mällä kolesterolisynteesin myöhäisiä vaiheita eivätkä siten aiheuta välituotteiden, kuten desmosterolin kertymistä, jonka kertyminen on yhtä vähän toivottua kuin itse kolesterolin kertyminen. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joil-5 la on terapeuttisesti edullisten ominaisuuksien yhdistelmä, voidaan turvallisesti antaa lämminverisille nisäkkäille sellaisten hyperlipidemia- ja ateroskleeroositilojen käsittelyyn, joita esiintyy potilailla, joilla on taipumus saada sydänkohtaus, perifeerinen tai aivojen verisuonitu-10 kos tai halvaus tai joilla tällainen tauti jo on.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) aryyli-isosyanaatti, jolla on kaava 15 20 saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava 25 jolloin X, Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on kaava
30 O
tl
A-C-B
jossa A ja B ovat toisistaan riippumatta halogeeni-, Cj-C4-alkoksi-, Cx-C4-alkyylitio-, fenoksi-, 4-kloorifenoksi 35 tai 4-nitrofenoksiryhmiä, saatetaan reagoimaan aryyliamii-nin kanssa, jolla on kaava 5 85013 5 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jolla on kaava 10 H o
\ H
Θν-c-b 15 saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava HN<^ 20 ^"^R2 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava
25 O
II
A-C-B
jossa A ja B merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava 30 HNv.
35 jossa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jolla on kaava 6 85013 0 A-C-N<^ 5 saatetaan reagoimaan aryyliamiinin kanssa, jolla on kaava
.NH
X - Cr^i 2 10 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa X on vähintään yksi metyyli- tai 15 kloorisubstituentti.
Uusia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valtimonkovetustaudin käsittelyyn, verisuonten seinämien kolesterolipitoisuuden vähentämiseen, ateroskleroottisten vaurioiden kehittymisen ehkäisyn ja/tai hyperlipidemian 20 käsittelemiseen tällaista käsittelyä tarvitsevilla nisäk käillä.
Joitakin kaavan I mukaisista karbamideista valmistetaan menetelmä vaihtoehdon c mukaisesti saattamalla kar-boksyylihapon aktivoitu johdannainen, kuten fosgeeni tai 25 fenyyliklooriformiaatti, reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa välituotteeksi, esimerkiksi disubstituoiduksi kar-bamyylikloridiksi. Tämä välituote saatetaan puolestaan reagoimaan aryyliamiinin kanssa karbamidiksi. Välituotteen valmistus suoritetaan aproottisessa liuottimessa, kuten 30 tetrahydrofuraanissa, tolueenissa, ksyleenissä tai vastaa vassa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Välituote voidaan eristää haihduttamalla liuotin ja tarvittaessa puhdistaa tislaamalla. Välituote saatetaan sitten reagoimaan aryyliamiinin 35 kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetami- dissa, emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa, lämpö- 7 85013 tilassa noin huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Esimerkkinä tästä reaktiosta on valmistuksessa 1 kuvattu fosgeenin ja N-bentsyyli-n-butyyliamii-nin välinen reaktio tolueenissa, jolloin välituotteena 5 saadaan N-bentsyyli-N-(n-butyyli)karbamyylikloridi, joka sitten saatetaan reagoimaan difenyyliamiinin kanssa, N,N-dimetyyliasetamidissa natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saadaan 1-bentsyyli-l-(n-butyyli)-3,3-difenyylikarba-midi.
10 Muita kaavan I mukaisia karbamideja valmistetaan menetelmä vaihtoehdon b mukaisesti saattamalla aryyli-amiini ja aktivoitu karboksyylihappojohdannainen kuten fosgeeni reagoimaan välituotteeksi, esimerkiksi aryyli-karbamyylikloridiksi. Tämä välituote saatetaan sitten rea-15 goimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kar-bamidi. Tämän välituotteen valmistus tapahtuu aprootti-sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, toluee-nissa tai ksyleenissä, lämpötilassa noin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä emäksen läsnä-20 ollessa, esimerkiksi N,N-dimetyylianiliinin läsnäollessa. Välituote saatetaan sitten reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa aproottisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, lämpötilassa huoneen lämpötilasta tai sen alapuolelta liuottimen kiehumispisteeseen. Esimerkkinä tästä reaktios-25 ta on valmistuksessa 2 kuvattu fosgeenin ja N-fenyyli-3-kloorianiliinin reaktio, josta saadaan välituote N-(3-kloorifenyyli)-N-fenyylikarbamyylikloridi, joka sitten saatetaan reagoimaan N-bentsyyli-n-butyyliamiinin kanssa 1-bentsyyli-l-(n-butyyli )-3-( 3-kloorifenyyli ) -3-fenyyli-30 karbamidiksi.
Monia kaavan I mukaisista karbamideista valmistetaan menetelmä vaihtoehdon a mukaisesti saattamalla aryy-li-isosyanaatti reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa. Tällainen reaktio voidaan suorittaa aproottisessa liuotti-35 messa, kuten heksaanissa, dietyylieetterissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, lämpötilassa huoneen 8 85013 lämpötilasta tai sen alapuolelta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Karbamidit eristetään suodattamalla tai haihduttamalla liuotin, ja ne voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen, absorptiokromatografialla tai tislaamalla 5 alennetussa paineessa.
Useita kaavan I mukaisten karbamidien synteesissä tarvittavista sekundäärisistä amiineista valmistetaan pelkistämällä diboraanilla vastaavia amideja. Esimerkkinä tästä reaktiosta on valmistuksessa 5 kuvattu N-(n-butyy-10 li)-2-klooribentsyyliamiinin synteesi pelkistämällä dibo raanilla N-(n-butyyli)-2-klooribentsamidi. Tiettyjä näissä pelkistyksissä tarvittavia amideja valmistetaan asyloimal-la primäärisiä amiineja karboksyylihapoilla alan ammattimiehelle hyvin tunnetulla tavalla, esimerkiksi muuttamalla 15 karboksyylihappo vastaavaksi karboksyylihappokloridiksi reaktiossa tionyylikloridin kanssa ja saattamalla happo-kloridi reagoimaan emäksen läsnäollessa primäärisen amiinin kanssa. Erityisen edullisesti tämä suoritetaan saattamalla karboksyylihappo reagoimaan primäärisen amiinin 20 kanssa booritrifluoridieetteraatin läsnäollessa kataly saattorina. Esimerkkinä tästä reaktiosta on valmistuksessa 4 kuvattu booritrifluoridieetteraattikatalysoitu 2-kloori-bentsyyliamiinin asylointi 3-metoksifenyylietikkahapolla N-(2-klooribentsyyli)-3-metoksifenyyliasetamidiksi.
25 Kaavan I mukaiset karbamidit saadaan kiteisinä kiinteinä aineina tai tislattavina nesteinä. Ne voidaan karakterisoida täsmällisillä sulamis- tai kiehumispisteillä ja tyypillisillä spektreillä. Ne ovat merkitsevästi liukoisia orgaanisiin liuottimiin, mutta tavallisesti vä-30 hemmän liukenevia veteen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudet ja käyttökelpoisuus esitetään jäljempänä olevissa erityisissä taulukoissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet analysoitiin määrit-35 tämällä niiden biologinen aktiviteetti kahdessa, niiden 9 85013 käyttöä antiateroskleroottisina aineina osoittavassa kokeessa. Yhdisteiden kyky inhiboida entsyymirasva-asyyli-CoAikolesteroliasyylitransferaasia (ACAT) määritettiin in vitro, ja niiden seerumihypolipideeminen aktiviteetti mää-5 ritettiin mittaamalla niiden kyky inhiboida lipidiabsorp-tio rotilla. Yhdisteiden kyky inhiboida ACAT määritettiin seuraavasti: Rotan lisämunuaisia homogenoitiin 0,2-m KH2P04-puskuriin (pH 7,4), ja homogenaatti lingottiin 1000 G:ssä 15 minuuttia 5 °C:ssa. Supernatanttia, joka sisälsi 10 mikrosomaalisen fraktion, käytettiin kolesteroliesteröivän entsyymin,rasva-asyyli-CoA:kolesteroliasyylitransferaasin (ACAT) lähteenä. Seosta, joka sisälsi 50 osaa lisämunuais-supernatanttia, 10 osaa albumiinia (BSA) (50 mg/ml), 3 osaa koeyhdistettä (loppukonsentraatio 5,2 pg/ml) ja 500 15 osaa puskuria, esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia.
Seokseen lisättiin 20 osaa oleoyyli-CoA( 14C-0,4 Ci):ta, ja seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia. Kontrolliseos ilman koeyhdistettä valmistettiin samalla tavalla. Inku-boidun seoksen lipidit uutettiin orgaaniseen liuottimeen 20 ja erotettiin ohutkerroskromatografiällä. Kolesteryyli- esterifraktio määritettiin nestetuikelaskimella. Tämä menetelmä on muunnos Hashimoton et ai., Life Science, 12 (osa II), 1-12 (1973), kuvaamasta menetelmästä.
Kaavan I mukaisten edustavien yhdisteiden tässä 25 kokeessa saadut tulokset on esitetty taulukossa I.
10 8501 3
Taulukko I
Yhdiste Inhibitio-% 3-(2,4-difluorifenyyli)-1-([4-(2,2-5 dimetyy1ipropyy1i)fenyy1i]metyy1i}-l- beptyylikarbamidi 95 3-(4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-l-{[4-(2,2-dimetyylipropyyli)fenyyli]metyyli}-1-heptyyli-10 karbamidi 95 l-{[4-2,2-dimetyylipropyyli)fenyyli]metyyli}- l-heptyyli-3-(2,4,6-trifluorifenyyli)karbamidi 95 15 l-(n-butyyli)-l-[4-(n-butyyli)bentsyyli)]-3- (2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi 94,4 1-(n-butyyli)-1-(4-metyylibentsyyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi 96,7 20 1-(n-butyyli)-1-(4-tert-butyylibentsyyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi 96,4 1-(n-butyyli)-1-[4-(n-heksyy1i)bentsyy1i]-3-25 (2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi 93,8 l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi 94,8 30 l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3- (2,4,5-trimetyylifenyyli)karbamidi 95,3 l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)karbamidi 80,0 35 11 8501 3
Taulukko I
Yhdiste Inhibitio-% l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3-5 (2,4,6-trikloorifenyyli)karbamidi 90,0 l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3- (2,4,5-trikloorifenyyli Jkarbamidi 46,5 10 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-3- (2-metyyli-4-kloorifenyyli)karbamidi 92,5 l-(n-heptyyli)-l-(4-n-butyylibentsyyli)-3-(2,4-difluorifenyyli)karbamidi 90,0 15
Kolesteroliabsorption inhibitio määritettiin antamalla urospuolisille Sprague-Dawley-rotille (paino 150-170 g) 2 viikon ajan ravintoa, jossa oli 1 % kolesterolia: 0,5 % koolihappoa. Ravinto sisälsi myös kokeiltavia yhdis-20 teitä 0,03 %. Kontrollirotat saivat samaa ravintoa ilman koeyhdistettä. Kokeen päätyttyä rotat tapettiin katkaisemalla kaula. Niistä kerättiin verta, joka lingottiin 1500 g:ssä 10 minuuttia 4 °C:ssa. Saadusta seerumista analysoitiin kolesteroli ja triglyseridit entsymaattisesti 25 P. Trinderin menetelmällä. Analyst, 77, 321 (1952), käyttäen laitetta Centrifichem 400 Analyzer. Rottien maksat erotettiin ja niiden suuren lohkon keskeltä otettiin 0,4 g:n näyte, joka saippuoitiin 25-%:isessa KOH-etanoliliuok-sessa. Saadut neutraalisterolit uutettiin petrolieette-30 rillä ja uutteesta analysoitiin kolesteroli. Yhdisteen vaikutus kolesteroliabsorption estymiseen saadaan joko seerumikolesterolin tai maksakolesterolin määrän alenemisesta kontrolliryhmän rottien vastaaviin arvoihin verrattuna.
35 Kaavan I mukaisilla tavallisilla yhdisteillä tässä kokeessa saadut tulokset on koottu taulukko on II.
i2 8 5 01 3
Aktiivisiksi yhdisteiksi katsotaan yhdisteet, jotka statistisesta merkitsevästi estävät kolesteroliabsorption. Maksan steroliarvo (LS) ja seerumin steroliarvo (SS) on esitetty prosentteina vertailuarvosta.
5 Taulukko II
Yhdiste_LS SS
3-(2,4-difluorifenyyli)-l-{[4-(2,2-dimetyyli-propyyli)fenyyli]metyyli}-l-heptyylikarbamidi 24 24 10 3-(4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-1-([4-(2,2-dimetyylipropyyli)fenyyli]metyyli}-1-heptyyli-karbamidi 17 31 15 1—{[4-(2,2-dimetyylipropyyli)fenyyli]metyyli}- l-heptyyli-3-(2,4,6-trifluorifenyyli)- karbamidi 14 21 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-20 3-(2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi aktiivinen 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)- 3-(2,4,5-trimetyylifenyyli)karbamidi aktiivinen 25 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)- 3-(2,4-dikloorifenyyli)karbamidi aktiivinen 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)- 3-(2,4,6-trikloorifenyyli)karbamidi aktiivinen 30 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyy1i)- 3-(2-metyyli-4-kloorifenyyli)karbamidi aktiivinen l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibentsyyli)-35 3-(2,4-difluorifenyyli)karbamidi aktiivinen i3 8501 3
Taulukoiden I-II kokeet on tosiasiassa suoritettu, ja niissä esitetyt tulokset saavutettu tai johdettu saaduista tuloksista.
Kun yhdisteitä käytetään edellä mainittuihin tar-5 koituksiin, ne voidaan sekoittaa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, kuten liuottimen, laimentimen tai muun sellaisen kanssa, ja antaa lääkkeeksi suun kautta esimerkiksi tabletteina, kapseleina, dispergoituvina jauheina, rakeina, suspensioina, 10 jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,5-5 % suspendointi- ainetta, siirappeina, jotka sisältävät esim. noin 10-50 % sokeria, tai eliksiireinä, jotka sisältävät esim. noin 20-50 % etanolia; tai niitä voidaan antaa parenteraalisina lääkemuotoina steriileinä injektioliuoksina tai -suspen-15 sioina, jotka sisältävät noin 0,5-5 % suspendointiainetta isotonisessa väliaineessa. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi noin 0,5 - noin 90 % aktiivi-ainetta yhdessä kantaja-aineen kanssa, tavallisesti 5-60 paino-%.
20 Käytetty antiateroskleroottisesti vaikuttava aktii- viaineen määrä voi vaihdella riippuen siitä, mitä erityistä yhdistettä käytetään, sekä lääkkeenantotavasta ja käsiteltävän potilaan tilasta riippuen. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia, kun kaavan I mukaisia yhdis-25 teitä annostetaan vuorokausiannoksina noin 2-500 mg/kehon-paino-kg, joka annos annetaan edullisesti jaettuna 2-4 osa-annokseksi vuorokaudessa tai hidastetusti lääkeainetta vapauttavan valmisteen muodossa. Useimmilla suurilla nisäkkäillä vuorokausiannos on noin 100-5000 mg, edullisesti 30 noin 100-2000 mg. Sisäisesti otettavat annosmuodot sisältävät noin 25-500 mg aktiivista ainetta hyvin sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tätä annostusmallia voidaan säätää optimaalisen terapeuttisen reaktion saamiseksi. Lääkettä 35 voidaan antaa esimerkiksi useampia annoksia vuorokaudessa tai annosta voidaan pienentää riippuen terapeuttisesta tilanteesta. Käytännössä on erittäin edullista, että näitä i4 8501 3 aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta sekä myös suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti aina tarpeen mukaan. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen 5 selluloosa, sakkaroosi ja kaoliini, ja juoksevia kantaja-aineita esimerkiksi steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja kasviöljyt, kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamöljy, jolloin kantaja-aine valitaan aktiivisen aineen ja annostusmuodon mukaan. Sopi-10 via apuaineita ovat farmaseuttisesti tavallisesti käytetyt apuaineet, esim. makuaineet, värit, säilöntäaineet ja an-tioksidantit, esimerkiksi E-vitamiini, askorbiinihappo, BHT ja BHA.
Valmistuksen ja lääkeannon kannalta edullisia far-15 maseuttisia koostumuksia ovat kiinteät koostumukset, varsinkin tabletit ja kiinteällä aineella tai nesteellä täytetyt kapselit. Edullisin lääkkeen annostustapa on suun kautta.
Aktiivisia yhdisteitä voidaan annostella myös pa-20 renteraalisesti tai intraperitoneaalisesti. Aktiivisia yhdisteitä vapaina emäksinä tai farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan valmistaa liuoksiksi tai suspensioiksi veteen, jossa edullisesti on myös pinta-aktiivista ainetta, esim. hydroksipropyyliselluloosaa. Disper-25 sioita voidaan valmistaa myös glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja näiden seoksiin öljyjen kanssa. Normaaleissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineita mikro-organismien kasvun ehkäisemiseksi.
30 Injektioiksi sopivat farmaseuttiset koostumukset ovat vesipohjaisia liuoksia tai dispersioita tai steriilejä jauheita, joista välittömästi ennen käyttöä valmistetaan steriili injektioliuos tai -dispersio. Kaikissa tapauksissa valmisteen tulee olla steriili ja siinä määrin 35 juokseva, että sitä voidaan helposti käsitellä injektio- is 8501 3 ruiskulla. Sen on oltava stabiili valmistus- ja säilytys-olosuhteissa, ja sen tulee sisältää säilöntäainetta mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien vaikutusta vastaan. Kantaja-aine voi olla liuotin tai dispersioväliaine, 5 joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim.
glyseroli, propyleeniglykoli tai nestemäinen polyetyleeni-glykoli), näiden sopivia seoksia tai kasviöljyjä.
Kaavan I mukaisten edustavien yhdisteiden valmis-tamistusta kuvataan seuraavissa valmistuksissa ja esimer-10 keissä:
Valmistus 1 l-bentsyyli-l-(n-butyyli)-3,3-difenyylikarbamidi 20,0 g fosgeenia ja 100 ml tolueenia sisältävää liuosta sekoitetaan 0 °C:ssa samalla kun liuokseen lisä-15 tään 15 minuutin kuluessa N-bentsyyli-n-butyyliamiinin (32,6 g) liuos 50 ml:ssa tolueenia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan 105 °C:ssa alennetussa paineessa (250-350 pm), jolloin saadaan N-bentsyyli-N-(n-butyyli)karbamoyylikloridia värittömänä nesteenä.
20 Difenyyliamiinin (3,89 g) liuos 25 ml:ssa dimetyy- liasetamidia lisätään sekoittaen tunnin kuluessa 45-50 °C:ssa typpikehässä N-bentsyyli-N-(n-butyyli )karbamyyli-kloridin (5,19 g), natriumhydridin (0,685 g) ja dimetyyli-asetamidin (65 ml) seokseen. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 25 50 °C:ssa, sitten seos kaadetaan veteen. Seos uutetaan me- tyleenikloridilla ja uute haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen absorptioaineena silika-geeliä ja eluointiin asetoni-heksaaniseosta. Eluaatin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös tislataan 165 °C:ssa 30 alennetussa paineessa (150 pm), jolloin saadaan 1-bentsyy-li-l-(n-butyyli)-3,3-difenyylikarbamidia viskoosisena, kirkkaana, värittömänä nesteenä.
ie 6 5 01 3
Valmistus 2 1-bentsyyli-l-(n-butyyli)-3-(3-kloorifenyyli)-3- f enyy 1 ikarbamidi___ N-fenyyli-3-kloorianiliinin (5,09 g) liuos 20 5 ml:ssa tolueenia lisätään fosgeenin (4,70 g) ja N,N-dime-tyylianiliinin (3,64 g) liuokseen tolueenissa, seosta lämmitetään 40 °C:ssa ja sitä sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 45 minuutin ajan. Seos uutetaan vedellä, orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan noin puoleen tila-10 vuuteen. Tähän liuokseen lisätään 100 ml tolueenia ja sitten 9,80 g N-bentsyyli-n-butyyliamiinia. Saatua seosta sekoitetaan samalla kuumentaen palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten seos pestään vedellä, 1-n kloorivetyhapol-la ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaa-15 ninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, sitä käsitellään värinpoistohiilellä ja se haihdutetaan. Jäännös tislataan 185-189 °C:ssa alennetussa paineessa (105 pm), jolloin saadaan l-bentsyyli-l-(n-butyyli)-3-(3-kloo-rifenyyli)-3-fenyylikarbamidia viskoosisena, vaaleankel-20 täisenä nesteenä.
Valmistus 3 1-bentsyyli-l-(n-butyyli)-3-(2,4-dlmetyylife-nyyli)karbamidi 2,4-dimetyylifenyyli-isosyanaatin (4,89 g) liuos 25 100 ml:ssa heksaania lisätään N-bentsyyli-n-butyyliamiinin (4,41 g) liuokseen 150 ml:ssa heksaania, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään pentaanista, jolloin saadaan 1-bentsyyli-l-( n-butyyli )-3-( 2,4-dimetyylifenyyli )karbami-30 dia, sp. 70-71 °C.
Valmistus 4 N-(2-klooribentsyyll)-3-metoksifenyyliasetamidi 3-metoksifenyylietikkahapon (12,5 g), 2-klooribent-syyliamiinin (21,2 g), trietyyliamiinin (15,1 g), boori-35 trifluoridieetteraatin (19,3 ml) ja tolueenin (500 ml) i7 8501 3 seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia käyttäen Dean-Stark-vedenerotinta. Seos saa sitten jäähtyä, ja se uutetaan NaOH-vesiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi haihdute-5 taan ja jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan N-(2-klooribentsyyli)-3-metoksifenyyliasetamidia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 89-91 °C.
Valmistus 5 N-(n-butyyli)-2-kloorlbentsyyliamiini 10 N-(n-butyyli)-2-klooribentsamidin (21,2 g) jääh dytetty liuos 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 200 ml:aan 1-m boraanin tetrahydroliuosta. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia, seos saa jäähtyä ja sitä käsitellään 6-n kloorivetyhapolla. Orgaa-15 ninen liuotin haihdutetaan, ja jäännöstä käsitellään eetterillä ja NaOH-vesiliuoksella. Eetterikerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan N-(n-butyyli)-2-klooribentsyyliamiinia värittömänä nesteenä, kp. 65-75 °C.
20 Esimerkit 1-15
Taulukkoon III kootut yhdisteet valmistettiin valmistuksessa 3 kuvatulla menetelmällä sopivista aryyli-isosyanaateista ja sekundäärisistä amiineista.
Taulukko III
25 Esim. Yhdiste_Sp.
1 l-(n-butyyli)-l-(4-n-butyylibent-syyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli)
karbamidi 60-62 °C
2 1-(n-butyyli)-1-(4-metyylibentsyy- 30 li )-3-(2,4-dimetyylifenyyli)karbamidi öljy 3 1-(n-butyyli)-1-(4-tert-butyylibent-syyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli)-
karbamidi 28-31 °C
4 1-(n-butyyli)-l-[4-(n-pentyyli)-
35 bentsyyli]-3-(2,4-dimetyylifenyyli )karbamidi 65-67 °C
18 8501 3
Taulukko III
Esim. Yhdiste_ Sp.
5 l-(n-butyyli)-1-[4-(n-heksyyli)bent-syyli]-3-(2,4-dimetyylifenyyli)- 5 karbamidi öljy 6 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent- syyli)-3-(2,4-dimetyylifenyyli) keltainen karbamidi öljy 7 l-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent- 10 syyli)-3-(2,4,5-trimetyylifenyyli)- keltainen karbamidi öljy 8 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent-syyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)- karbamidi kumi 15 9 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent- syyli)-3-(2,4,6-trikloorifenyyli)-karbamidi kumi 10 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyyli-bentsyyli)-3-(2,4,5-trikloori- 20 fenyyli)karbamidi kumi 11 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent-syyli)-3-(2-metyyli-4-kloorife- nyyli)karbamidi öljy 12 1-(n-heptyyli)-1-(4-n-butyylibent- 25 syyli-3-(2,4-difluorifenyyli)karbamidi öljy 13 l-(n-heptyyli)-l-[[4-(2,2-dimetyyli- propyyli)fenyyli]metyyli]-3-(2,4- väritön difluorifenyyli)karbamidi öljy 14 l-(n-heptyyli)-l-[[4-(2,2-dimetyyli- 30 propyyli)fenyyli]metyyli]-3-(4- kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-
karbamidi 111-113 °C
15 l-(n-heptyyli)-l-[[4-(2,2-dimetyyli- propyyli)fenyyli]metyyli]-3-(2,4,6- väritön 35 trifluorifenyyli)karbamidi öljy i9 8501 3
Esimerkki 16 N ' - ( 2,4-dlfluorifenyyli)-N-heptyyli-N-{[4-(3-me-tyyllbutyyli)fenyyli]metyyli}karbamidi Liuos, jossa on 0,78 g 2,4-difluorifenyyli-iso-5 syanaattia 10 ml:ssa heksaania, lisätään liuokseen, jossa on 1,38 g N-heptyyli-4-(3-metyylibutyyli)fenyylimetyyli-amiinia 5 ml:ssa heksaania. Näin saatua liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin, jolloin saadaan öljy. Tämä öljy tislataan ja 10 pääfraktiona saadaan 2,0 g väritöntä öljyä (150-160 °C). Tämä öljy puhdistetaan flashkromatografiällä käyttämällä 5 % etyyliasetaattia heksaamissa, jolloin saadaan 1,87 g otsikon tuotetta värittömänä öljynä.
Analyysi C26H36N2F20: lie 15 Laskettu: C 72,53; H 8,43; N 6,51; F 8,82 Löydetty: C 72,69; H 8,88; N 6,48; F 9,01
Esimerkki 17 N'-(4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-N-heptyyli-N-{[4 — (3-metyylibutyyli)fenyyli]metyylijkarbamidi 20 Liuokseen, jossa on 1,38 g N-heptyyli-4-(3-metyy- li-butyyli)fenyylimetyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään suodatettu liuos, jossa on 0,91 g 4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia 20 ml:ssa dikloorime-taania. Saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 25 yön yli ja sen jälkeen se haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan vaalean keltaista öljyä. Tämä öljy flashkromatograf ioidaan käyttämällä etyyliasetaatti:heksaania (0,5:9,5). Fraktiot 6-22 yhdistetään, haihdutetaan vaalean keltaiseksi öljyksi ja flashkromatografioidaan käyttämällä 30 etyyliasetaatti:heksaania (0,5:9,5). Fraktiot 12-20 yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 600 mg otsikon tuotetta öljynä.
Analyysi C28H41N2C10: lie
Laskettu: C 73,57; H 9,04; N 6,13; Cl 7,76 35 Löydetty: C 73,75; H 9,15; N 6,01; Cl 7,58.
2o 8501 3
Esimerkki 18 3-(4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-!-{[4-(2,2-dime-tyylipropyyli)fenyyli]metyyli}-l-heptyylikarbamidi Kylmään liuokseen, jossa oli 2,47 g (0,0163 mol) 4-5 kloori-2,6-dimetyylifenyyliamiinia ja 2,4 ml (0,0189 mol) N,N-dimetyylianiliinia 80 ml:ssa tolueenia, lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli 2,56 g (0,0163 mol) fenyylikloo-riformiaattia 20 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia ja laimennettiin 10 sitten vedellä. Syntyneet kaksi kerrosta erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kahdella 40 ml:n erällä 3-m kloo-rivetyhappoa ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, 15 jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 3,8 g (4-kloori-2,6-dimetyylifenyy-li)karbamiinihapon fenyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena, sp. 158-160 °C.
20 Seosta, jossa oli 1,11 g (0,004 mol) (4-kloori-2,6- dimetyylifenyyliJkarbamiinihapon fenyyliesteriä, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimetyylipropyyli)-N-heptyylifenyylime-tyyliamiinia ja 30 ml tolueenia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin, pestiin kah-25 della 30 ml:n erällä 1-m natriumhydroksidia ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Tislaus (145-155 °C/0,1 mmHg) antoi 1,47 g väritöntä öljyä, joka kiin-30 teytyi seisoessaan, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 111-113 °C.
Esimerkki 19 3-(2,4, 6-trifluorifenyyli)-!-{ [4-(2,2-dimetyylipropyyli )fenyyli]metyyli)-l-heptyyllkarbamidi 35 Kylmään liuokseen, jossa oli 5,3 g (0,0359 mol) 2,4,6-trifluorianiliinia ja 5,6 ml (5,4 g; 0,044 mol) N,N- 2i 8501 3 dimetyylianiliinia 70 ml:ssa tolueenia, lisättiin tipoit-tain liuos, Jossa oli 5,63 g (0,0359 mol) fenyylikloori-formiaattia 20 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jona aikana syntyi 5 saostuma. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä syntyneiden kahden kerroksen erottamiseksi. Orgaaninen kerros pestiin kahdella 50 ml:n erällä 3-m kloorivetyhap-poa ja sen jälkeen kahdella 50 ml:n erällä kyllästettyä suolaliuosta. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-10 faatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine hierrettiin hienoksi heksaanin kanssa, otettiin talteen suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,38 g (saanto 96 %) (2,4,6-trifluorifenyyli)kar-15 bamiinihapon fenyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena, sp. 127-128 °C.
Seosta, jossa oli 0,97 g (0,004 mol) (2,4,6-trifluorifenyyli )karbamiinihapon fenyyliesteriä, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimetyylipropyyli)-N-heptyylifenyylime-20 tyyliamiinia ja 40 ml tolueenia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin, pestiin kahdella 30 ml:n erällä 1-m natriumhydroksidia ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin 25 vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Tislaus (140-150 °C/0,08 mmHg) antoi 1,5 g väritöntä öljyä. 900 mg:n erä tätä öljyä tislattiin uudelleen (140-150 °C/0,160 mmHg), jolloin saatiin 500 mg otsikon tuotetta värittömänä öljynä.
30 Esimerkki 20 N-heptyyli-N-{ [4-( 3-metyylibutyyll) fenyyli] metyyli] -N1 -(2,4,6-trifluorifenyyli)karbamidi Liuosta, jossa on 1,10 g N-heptyyli-4-(3-metyyli-butyyli)fenyylimetyyliamiinia, 1,07 g N-(2,4,6-trifluo-35 rifenyyli)fenyylikarbamaattia ja 30 ml tolueenia, kuumen- 22 6 5 01 3 netaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja sen jälkeen liuos jäähdytetään. Seos pestään 1,0 N natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vaalean keltaista öljyä. Tämä öljy puhdistetaan 5 flashkromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatti:heksaa-nia (0,5:9,5). Puhtaat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,5 g otsikon tuotetta värittömänä öljynä.
Analyysi C26H35F30: lie 10 Laskettu: C 69,62; H 7,86; N 6,25; F 12,71 Löydetty: C 70,03; H 7,85; N 6,23; F 12,93
Claims (5)
- 23 8501 3 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 H 0 R, \ 1 ^/"\,N-c-rr (I) x—Cf)1 \ 10 r2 jossa X merkitsee kahta tai kolmea substituenttia seuraa-vista: C1-C4-alkyyli ja halogeeni; Rx on C4-C7-alkyyli; ja 15 R2 on bentsyyli, jonka fenyylirenkaassa on substituenttina yksi C^-Cg-alkyyliryhmä; ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) aryyli-isosyanaatti, jolla on kaava 20 ./\^N=C=0 25 saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava HN<^ 30 ^^R2 jolloin X, Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 35 0 Α-<ϋ-Β 2« 8 501 3 jossa A ja B ovat toisistaan riippumatta halogeeni-, C^-C^-alkoksi-, C^-C^-alkyylitio-, fenoksi-, 4-kloorifenok-si- tai 4-n.itrofenoksiryhmiä, saatetaan reagoimaan aryyli-amiinin kanssa, jolla on kaava 5 ‘-€r 10 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jolla on kaava H \ ° 1(- \ " *-{oJ saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla 20 on kaava ^Rl HN^ 25 jossa R2 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava 0 II A-C-B 30 jossa A ja B merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava
- 35 HN^ 25 8 5 01 3 jossa Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jolla on kaava O ^R, Il A-C-N<T
- 5 R2 saatetaan reagoimaan aryyliamiinin kanssa, jolla on kaava
- 10 X~V^J 2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja 15 haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan suolak- seen. 26 8 501 3 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara föreningar raed formeln I 5 H \ ? /R1 Xr2 10 2 där X betecknar tvä eller tre substituenter ur följande: C^-C^-alkyl och halogen; Rt är C4-C7-alkyl; och R2 är ben-15 syl, som i fenylringen är substituerad med en C1-C6-alkyl-grupp; och salter därav, kännetecknat därav, att a) ett arylisocyanat med formeln 20 -£sr 25 omsätts med en sekundär amin, som har formeln 30 varvid X, Rx och R2 betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln 35 0 II A-C-B 27 8 5 01 3 där A och B oberoende av varandra betecknar halogen-, C-L-C^-alkoxi-, C1-C4-alkyltio-, fenoxi-, 4-klorfenoxi- el-ler 4-nitrofenoxigrupper, omsätts med en arylamin, som har formeln 5 *-€r 10 där X betecknar samma som ovan, och den erhällna mel-lanprodukten med formeln \ n 15 omsätts med en sekundär amin, som har formeln 20 hnC^ r2 där Rx och R2 betecknar samma som ovan, eller 25 c) en förening med formeln 0 ll A-C-B 30 där A och B betecknar samma som ovan, omsätts med en sekundär amin, som har formeln ^^"Rl HNCT 35 28 ti 5 01 ό där Rx och R2 betecknar samma som ovan, och den erhällna mellanprodukten med formeln Il
- 5 A-C-N<T omsätts med en arylamin, som har formeln 10 NH x^r2 15 där X betecknar samma som ovan, och if ali önskvärt, omvandlas den sä erhällna före-ningen tili ett sait därav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34269882 | 1982-01-26 | ||
| US34269382 | 1982-01-26 | ||
| US06/342,693 US4473579A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
| US06/342,698 US4387105A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830247A0 FI830247A0 (fi) | 1983-01-25 |
| FI830247L FI830247L (fi) | 1983-07-27 |
| FI85013B true FI85013B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85013C FI85013C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=26993144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830247A FI85013C (fi) | 1982-01-26 | 1983-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiarteriosklerotiska substituerade karbamidderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890001808B1 (fi) |
| AT (1) | AT391313B (fi) |
| AU (1) | AU562699B2 (fi) |
| CH (1) | CH654571A5 (fi) |
| DE (1) | DE3247581A1 (fi) |
| DK (1) | DK160869C (fi) |
| ES (2) | ES519246A0 (fi) |
| FI (1) | FI85013C (fi) |
| FR (1) | FR2521134B1 (fi) |
| GB (1) | GB2113684B (fi) |
| GR (1) | GR77186B (fi) |
| HU (1) | HU200746B (fi) |
| IE (1) | IE54683B1 (fi) |
| IL (1) | IL67417A (fi) |
| IT (1) | IT1203647B (fi) |
| NL (1) | NL8300269A (fi) |
| NO (1) | NO158417C (fi) |
| PL (1) | PL143836B1 (fi) |
| PT (1) | PT76138A (fi) |
| SE (1) | SE462653B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2138804A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal N-phenylcarbamates |
| GB2149394B (en) * | 1983-07-19 | 1986-09-24 | American Cyanamid Co | Ureas |
| US4818899A (en) * | 1986-12-03 | 1989-04-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Second harmonic generation by carbamic acid derivatives |
| US5116848A (en) * | 1988-03-30 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
| JPH0678298B2 (ja) * | 1988-03-30 | 1994-10-05 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素 |
| CA2076012A1 (en) * | 1990-02-14 | 1991-08-15 | Yasuyuki Kato | Agent for inhibiting the formation of denatured ldl |
| US5668136A (en) * | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| HUT62558A (en) * | 1991-07-01 | 1993-05-28 | Sandoz Ag | Process for producing n-phenylthiourea derivaties and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5462958A (en) * | 1992-07-20 | 1995-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Benzene derivatives and method of treating arteriosclerosis with benzene derivatives |
| JP2003524574A (ja) * | 1997-08-05 | 2003-08-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用 |
| TW415942B (en) * | 1997-09-03 | 2000-12-21 | American Home Prod | Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| US6221913B1 (en) * | 1998-01-21 | 2001-04-24 | Zymogenetics, Inc. | Dialkyl ureas as calcitonin mimetics |
| JP5504484B2 (ja) * | 2007-07-10 | 2014-05-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | ウレア誘導体および関連ジアミン、これらの製造方法および使用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL92838C (fi) * | 1949-12-06 | |||
| US2688039A (en) * | 1952-02-08 | 1954-08-31 | Ciba Pharm Prod Inc | Halogen-containing di-(substituted phenyl)-thioureas |
| US3326663A (en) * | 1964-09-25 | 1967-06-20 | Shell Oil Co | Herbicidal phenylureas |
| US3335142A (en) * | 1965-07-07 | 1967-08-08 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of n, n'-disubstituted ureas |
| US3659012A (en) * | 1969-05-26 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Methods of treating helminth infections with thiourea derivatives |
| US3728386A (en) * | 1970-07-27 | 1973-04-17 | Exxon Research Engineering Co | N-cycloalkylalkyl and n-cycloalkyl substituted phenyl ureas and halo acetamides |
| US3928437A (en) * | 1970-09-02 | 1975-12-23 | Ciba Geigy Corp | Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas |
| US3856952A (en) * | 1973-03-01 | 1974-12-24 | Pennwalt Corp | Synergistic antimicrobial compositions employing certain n-(phenyl-carbamyl)amino-benzene sulfonyl flourides |
| US3903130A (en) * | 1974-05-03 | 1975-09-02 | Stauffer Chemical Co | 1-Trifluormethylphenyl-3-dicyanophenyl urea |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
-
1982
- 1982-12-05 IL IL67417A patent/IL67417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247581 patent/DE3247581A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-28 KR KR8205843A patent/KR890001808B1/ko active
-
1983
- 1983-01-14 GR GR70261A patent/GR77186B/el unknown
- 1983-01-21 AU AU10681/83A patent/AU562699B2/en not_active Ceased
- 1983-01-24 GB GB08301863A patent/GB2113684B/en not_active Expired
- 1983-01-25 PL PL1983240284A patent/PL143836B1/pl unknown
- 1983-01-25 NL NL8300269A patent/NL8300269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-25 FR FR8301082A patent/FR2521134B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 NO NO830238A patent/NO158417C/no unknown
- 1983-01-25 IT IT47605/83A patent/IT1203647B/it active
- 1983-01-25 ES ES519246A patent/ES519246A0/es active Granted
- 1983-01-25 CH CH404/83A patent/CH654571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 PT PT76138A patent/PT76138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 AT AT0023983A patent/AT391313B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FI FI830247A patent/FI85013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 SE SE8300370A patent/SE462653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 HU HU83227A patent/HU200746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 DK DK028683A patent/DK160869C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IE IE146/83A patent/IE54683B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-11 ES ES531508A patent/ES8505943A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85013B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarteriosklerotiska substituerade karbamidderivat. | |
| US4387106A (en) | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas | |
| US4473579A (en) | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas | |
| US4387105A (en) | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas | |
| US5254589A (en) | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors | |
| PL165357B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika PL PL | |
| JPH06501706A (ja) | アミノスルホニルカルバメート | |
| US4397868A (en) | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas | |
| US4510156A (en) | Bisindolyl alkylene ureas lipid absorption-inhibiting agents and their use thereas | |
| EP0194464B1 (en) | Amino acid derivatives and use thereof for the preparation of an anticonvulsant | |
| US4603145A (en) | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides | |
| EP0556322B1 (en) | Aminosulfonyl urea acat inhibitors | |
| CA1239150A (en) | Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas | |
| EP0384320A1 (en) | Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
| EP0447116B1 (en) | Urea derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0439059B1 (en) | 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivative | |
| US3663564A (en) | Urazoles and their production | |
| US4994465A (en) | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
| US4599205A (en) | 1-O-alkyl-3-amino-propan-1.2-diol-2-O-phospholipids | |
| US5258405A (en) | Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme | |
| JPH06502415A (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
| US4131608A (en) | Thioethers | |
| RU2090555C1 (ru) | Производные мочевины, способ получения производных мочевины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении coa : холестерин-ацилтрансферазы (асат) | |
| US5286752A (en) | Antiarrhythmic diarylamidines | |
| US5264559A (en) | Azoxy compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |