DK160869B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede urinstoffer og thiourinstoffer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede urinstoffer og thiourinstoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK160869B DK160869B DK028683A DK28683A DK160869B DK 160869 B DK160869 B DK 160869B DK 028683 A DK028683 A DK 028683A DK 28683 A DK28683 A DK 28683A DK 160869 B DK160869 B DK 160869B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- urea
- benzyl
- butyl
- dimethylphenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 160869 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede urinstof- og thiourinstofforbindelser, der kan anvendes som pharmaceutiske midler. Forbindelserne fremstillet ifølge 5 opfindelsen er antiatherosclerotiske midler, der er i stand til at bedre atherosclerose ved at modvirke dannelsen eller udviklingen af atheromatøse læsioner i pattedyrs arterievægge. Pharmaceutiske præparater indeholdende de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes til behandling 10 af sygdomme hos pattedyr, dvs. til forebyggelse, standsning eller bedring af sygdomsforløbet.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 29 28 485 beskrives urinstofforbindelser, der er anvendelige til behandling af atherosclerose og hyperlipidæmi.
Atherosclerose er en form for arteriosclerose, der er kendetegnet ved lipid akkumulering i og fortykkelse af ar-terievæggene i både mellemstore og store arterier. Arterievæggene svækkes herved, og arteriens elasticitet og effektive indvendige størrelse formindskes. Atherosclerose er den mest al-20 mindelige årsag til ischæmiske hjertesygdomme og har stor medicinsk betydning, eftersom okklusion af de mellemstore og store arterier nedsætter blodtilførslen til vitale organer såsom hjertemuskler og hjernen. Følgetilstandene af atherosclerose omfatter ischæmiske hjertelidelser, hjertesvigt, livstruende p c arrhytmier, senilitet og slagtilfælde.
Den kendsgerning, at cholesterol er en overvejende komponent ved atherosclerotiske læsioner eller plaquer, har været kendt i mere end 100 år. Forskellige forskere har undersøgt cholesterolens rolle ved dannelsen af læsioner og udviklingen 30 af disse og ligeledes, hvilket er af større betydning, om læsionsdannelsen kan forebygges eller udviklingen af læsioner kan standses eller helbredes. Atheromatøse læsioner har nu vist sig (Adams m.fl., Atheroscleorsis, 13, 429 (1974)) at indeholde en større mængde esterificeret - i modsætning til ikke-este-35 rificeret- cholesterol end den omgivende sunde arterievæg. Den
DK 160869B
2 intrace1lulære esterificering af cholesterol med fedtsyrer katalyseres af enzymet fedtacyl CoA:cholesterolacyltransferase eller ACAT, og akkumuleringen og oplagringen af cholesterylestere i arterievæggen er knyttet sammen med en forøget aktivi-5 tet af dette enzym [Hashimoto og Dayto, Atherosclerosis, 28, 447 (1977)]. Desuden fjernes cholesterylestere langsommere fra celler end ikke-esterificeret cholesterol [Bondjers og Bjor-kerud, Atherosclerosis, 15, 273 (1972) og 22, 379 (1975)]. Inhibering af ACAT-enzymet ville således nedsætte choleste-10 rois esterificeringshastighed, nedsætte akkumuleringen og oplagringen af cholesterylestere i arterievæggen og forebygge eller inhibere dannelsen og udviklingen af atheromatøse læsioner. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er meget kraftige inhibitorer af ACAT-enzymet og udviser i 15 denne henseende en overlegen virkning i forhold til forbindelserne, der er kendt fra det tidligere nævnte DE offentliggørelsesskrift nr. 2.928.485. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er således anvendelige til regulering og reduktion af indholdet af cholesterylester i pattedyrs ar-20 terievægge og til at nedsætte akkumuleringen og oplagringen af cholesterol i pattedyrs arterievægge. Desuden inhiberer forbindelserne dannelsen eller udviklingen af artherosclero-tiske læsioner hos pattedyr.
Det udsagn, at hyperlipidæmi er en af de faktorer, 25 der er involveret i koronarhjertelideiser, har stor vægt. En yderst vigtig undersøgelse, der blev udført i Framingham, Massachusetts (Gordon og Verter, 1969) på mere end 5000 personer i mere end 12 år, fastslår en sammenhæng mellem høje choleste-rolkoncentrationer i blodet og forøget risiko for hjerteanfald.
30 Selv om årsagerne til lidelser i koronararterier er mange, er en af de mest konstante faktorer forhøjet lipidkoncentration i blodplasmaet. En kombineret forøgelse af cholestrol og tri-glycerider har vist sig (Carlson og Bottiger, 1972) at medføre størst risiko for koronare hjertesygdomme. Størstedelen af 35
DK 160869 B
3 patienter med ischæmiske hjertelidelser eller perifer karsygdomme viste sig at have hyperlipoproteinæmi, der involverer lipoproteiner med meget lav og/eller lav densitet (Lewis m.fl., 1974) .
5 Det har nu vist sig, at visse forbindelser inden for denne type er i stand til sikkert og effektivt at sænke begge serumlipider hos varmblodede dyr. En sådan indvirken på serum-lipider anses for at være meget nyttig ved behandlingen af a-therosclerose. I nogen tid har det været betragtet som ønske-10 ligt at sænke serum-lipid-niveauer og justere lipoprotein-ubalance hos pattedyr som en forebyggende forholdsregel mod athe-rosclerose. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker ikke ved at blokere sene trin i cholesterolbiosyntesen og giver således ingen akkumulering af mellemprodukter såsom 15 desmosterol, der er lige så uønsket som cholesterol selv. Forbindelser med den kombination af terapeutisk gunstige karakteristika, som forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har, kan uden risiko indgives til varmblodede pattedyr med henblik på behandling af hyperlipidæmiske og ateroscle-20 rotiske tilstand, der forekommer hos patienter med eller er tilbøjelige til hjerteanfald, til lidelser i de perifere kar eller i hjernekarrene og til slagtilfælde.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har antiatherosclerotisk virkning, men opfindelsen er ikke bundet 25 til nogen særlig mekanisme for anti-atherosclerotisk aktivitet.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede urinstof- eller thiourinstofforbindelser med den almene formel I 30 r3 y Ri
\ II / I
N-C-N
X-4øT Sr2 35
DK 160869 B
4 hvor X er mindst én substituent valgt blandt hydrogen,
Ci_4-alkyl, hydroxy, C^-4-alkoxy, phenoxy, amino, halogen, trihalogenmethyl, C1_4-alkylamido og nitro, Y er oxygen eller svovl, 5 R^ og R2 er forskellige og er hver valgt blandt C4_12- -alkyl, C4_12-cycloalkylalkyl, C7_14-phenylalkyl og C7_14-phenylalkyl, hvor phenylringen bærer mindst én substituent valgt blandt C1_10_alkyl, C^-LQ-alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylendioxy, C1_4-alkylthio, 10 phenyl, halogen, trihalogenmethyl, adamantyl og nitro, R3 er valgt blandt hydrogen, C1_4~alkyl, benzyl, benzyl med mindst én substituent Z, naphthyl, phenyl og phenyl med mindst én substituent Z, hvor Z er valgt 15 uafhængigt af X blandt de for X angivne betydninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne, hvor Y er oxygen. Yderligere 20 foretrukne er sådanne, hvor X er mindst én Ci_4-alkyl- eller halogensubstituent, og R^l og R2 er valgt blandt α1-12-alkyl, C7_i4-phenylalkyl og substitueret C7_14-phenylalkyl. De mest foretrukne er sådanne, hvor X er mindst én methyl-eller chlorsubstituent, og Z er hydrogen, methyl eller chlor.
25 Særlig foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er 1-(n-heptyl)-1-[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl-methyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-urinstof, 1-(n-heptyl)-1-[4--(2,2-dimethylpropyl)phenylmethyl]-3-(4-chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-urinstof og 1-(n-heptyl)-l-[4-(2,2-dimethylpropyl)-3 0 phenylmethy]1-3-(2,4,6-trifluorphenyl)-urinstof.
Ved fremgangsmådevariant c) omsættes et arylisocyanat eller et arylthioisocyanat med formlen
^V=C=Y HI
35 X_T@
DK 160869 B
5 med en sekundær amin med formlen
Hi/1
"R2 IV
5 hvor X, Y, Rx og R2 har de ovenfor anførte betydninger.
Ved fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med formlen
Y
10 "
A-C-B V
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og A og B hver er valgt blandt halogen, C1_4-alkoxy, C1_4-alkylthio, phenoxy, 15 4-chlorphenoxy og 4-nitrophenoxy, med en sekundær amin med formlen IV, hvilket giver et mellemprodukt med formlen ? Λ
A-C-N^ X VI
20 R2 hvorefter mellemproduktet omsættes med en arylamin med formlen
Ra
Am
25 X--(0} VII
hvor X og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Ved fremgangsmådevariant a) omsættes en forbindelse med formlen V med en arylamin med formlen VII, hvilket giver 30 et mellemprodukt med formlen
R3 Y
\ Il
/sJ-C-B VIII
35 hvorefter mellemproduktet omsættes med en sekundær amin med formlen IV.
DK 160869 B
6
Til behandling af atherosclerose, nedsætte choleste-rolesterindholdet i arterievæggen, inhibere udvikling af artherosclerotisk læsion og/eller til behandling af hyper-lipidæmi hos pattedyr med behov for en sådan behandling, 5 indgives der til pattedyret en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
Et pharmaceutisk præparat, der er egnet til at behandle atherosclerose, nedsætte chlolesterolesterindholdet i arterievæggen, inhibere udvikling af atherosclerotisk 10 læsion og/eller behandle hyperlipidæmi hos et pattedyr med behov for en sådan behandling, kan fremstilles ved, at en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I kombineres med en ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabel bærer.
Visse af de her omhandlede urinstoffer og thiourin-15 stoffer fremstilles ved at omsætte aktiverede derivater af carbonsyre såsom phosgen, thiophosgen eller phenylchlorformiat med sekundære aminer, hvorved der fås et mellemprodukt, f.eks. et di-substitueret carbamylchlorid. Dette mellemprodukt omsættes så med en arylamin, hvorved urinstoffet eller thiourinstof-20 fet fås. Fremstillingen af mellemproduktet sker i et aprot opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, toluen, xylen eller lig-nen de ved temperaturer fra ca. stuetemperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt. Mellemproduktet kan isoleres ved afdampning og renses ved destillation om nødvendigt. Mellemproduktet omsæt-25 tes derefter med en arylamin i et aprot opløsningsmiddel såsom dimethylacetamid i nærvær af en base såsom natriumhydrid ved temperaturer fra ca. stuetemperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt. Et eksempel på denne fremgangsmåde er omsætningen af phosgen med N-benzyl-n-butylamin i toluen, hvilket giver mellem-30 produktet N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchlorid, som derefter omsættes med diphenylamin i Ν,Ν-dimethylacetamid i nærvær af natriumhydrid, hvilket giver 1-benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenyl-urinstof.
Andre af de her omhandlede urinstoffer og thiourin-35 stoffer fremstilles ved at omsætte arylaminer med aktiverede de-
DK 160869 B
7 ri vater af carbonsyre såsom phosgen eller thiophosgen, hvilket giver et mellemprodukt, f.eks. et arylcarbamylchlorid. Dette mellemprodukt omsættes derefter med en sekundær amin, hvilket giver urinstoffet eller thiourinstoffet. Fremstillingen af dette mellemprodukt sker i et aprot opløsningsmiddel såsom te-5 trahydrofuran, toluen eller xylen ved temperaturer fra ca. stuetemperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt i nærvær af en base, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin. Mellemproduktet omsættes derefter med en sekundær amin i et aprot opløsningsmiddel såsom en toluen ved temperaturer fra stuetemperatur eller derun-10 der op til opløsningsmidlets kogepunkt. Et eksempel på denne fremgangsmåde er omsætningen af phosgen med N-phenyl-3-chlorani-lin, hvilket giver mellemproduktet N-(3-chlorphenyl)-N-phenyl-carbamylchlorid, som derefter omsættes med N-rbenzyl-n-butyla-min, hvilket giver 1-benzy1-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-15 -phenylurinstof.
De urinstoffer og thiourinstoffer med formlen I, der indeholder carboxygrupper, fremstilles ved alkalisk hydrolyse af de tilsvarende carboalkoxyurinstoffer og -thiourinstoffer, fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode. På lignende måde 20 fremstilles sådanne, der indeholder hydroxy-, mercapto- eller aminogrupper. ved alkalisk hydrolyse af de tilsvarende O-acetyl-, S-acetyl- og N-acetylurinstoffer og -thiourinstoffer, idet sidstnævnte også fås ved de ovenfor beskrevne urinstof- og thiourinstofsynteser. Alternativt fremstilles urinstoffer og 25 thiourinstoffer, der indeholder hydroxygrupper, ved spaltning af de tilsvarende methoxyforbindelse ved hjælp af Lewis-syrer såsom bortribromid.
Visse substituerede N-benzylaniliner, der er mellemprodukter, som er nødvendige til syntesen af nogle af de 30 tetrasubstituerede urinstoffer og thiourinstoffer med formlen I, er hidtil ukendte. De nødvendige N-benzylaniliner fremstilles ved omsætninger af forskellige benzaldehyder med aniliner, hvilket giver aniler. Anilerne reduceres derefter, hvilket giver de substituerede N-benzylaniliner. Et eksempel 35 på en sådan syntese indebærer omsætning af 2,4-dimethylbenz-aldehyd med 2,4-dichloranilin, hvilket giver N-(2,4-dime-thylbenzyliden)-2,4-dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin,
DK 160869 B
. 8 efterfulgt af reduktion med natriumborhydrid, hvilket giver N-(2,4-dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin.
Mange af urinstofferne og thiourinstofferne med formlen I fremstilles ved at omsætte arylisocyanater og aryliso-5 thiocyanater med sekundære aminer. Disse reaktioner kan udføres i aprote opløsningsmidler såsom hexan, diethylether, toluen, tetrahydrofuran og lignende ved temperaturer fra stuetemperatur eller derunder op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Urinstofferne og thiourinstofferne isoleres ved fil-10 trering eller ved afdampning af opløsningsmidlet, og de kan renses ved omkrystallisation, absorptionschromatografi eller destillation under formindsket tryk i. Et eksempel på denne fremgangsmåde er omsætning af 2,4-dimethylphenylisocyanat med di-(n-butyl)amin, hvilket giver 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphe-15 nyl)urinstof.
Mange af de sekundære aminer, der skal anvendes til syntesen af urinstofferne og thiourinstofferne med formlen I, fås ved hjælp af diboranreduktioner af de tilsvarende amider. Et eksempel på denne reaktion er syntesen af N-(n-20 -butyl)-2-chlorbenzylamin ved hjælp af diboranreduktion af N-(n-butyl)-2-chlorbenzamid. Visse af de amider, der er nødvendige til disse reduktioner, fremstilles ved acylering af primære aminer med carboxylsyrer ved hjælp af metoder, der er velkendte af fagfolk, f.eks. ved omdannelse af car-25 boxylsyren til det tilsvarende carboxylsyrechlorid ved anvendelse af thionylchlorid, hvorefter syrechloridet omsættes med den primære amin i nærvær af en base. En metode, der er særlig anvendelig til denne omdannelse, er en med bortri-fluoridetherat katalyseret reaktion mellem carboxylsyre og 30 en primær amin. Et eksempel på denne omdannelse er med bor-trifluoridetherat katalyseret acylering af 2-chlorbenzylamin med 3-methoxyphenyleddikesyre, hvilket giver N-(2-chlorben-zyl)-3-methoxyphenylacetamid.
Urinstofferne og thiourinstofferne med formlen I fås som 35 krystallinske faststoffer eller destillerbare væsker. De er kendetegnet ved distinkte smelte- eller kogepunkter og uni-
DK 160869B
9 0 ke spetre. De er klart opløselige i organiske opløsningsmidler, men i reglen tungere opløselige i vand. De forbindelser, der indeholder carboxylsyregrupper, kan omdannes til deres alkalimetal- og jordalkalimetalsalte ved behandling med passende metalhydroxider, og de, der indeholder aminogrupper, kan om-5 dannes til ammoniumsalte ved behandling med organiske eller mineralske syrer. Begge disse typer salte udviser forøget opløselighed i vand.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers egenskaber og anvendelsesområde vil blive belyst i de speci-10 fikke tabeller nedenfor.
Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, afprøves for to typer biologisk aktivitet, der er knyttet til deres eventuelle anvendelse som antiatherosclerotiske midler. Forbindelserne afprøves in vitro for deres evne til 15 at inhibere enzymet fedtacyl CoArcholesterolacyltransferase (ACAT) og in vitro for serumhypolipidæmisk aktivitet målt ved deres evne til at inhibere lipidabsorption hos rotter. Forbindelserne afprøves med hensyn til deres evne til at inhibere ACAT ved følgende metode: 20
Rottebinyrer homogeniseres i Q,2 molær monobasisk ka- liumphosphatpuffer, pH 7,4, og centrifugeres ved 1Q00 G i 15 minutter ved 5°C. Det ovenpå flydende lag, der indeholder den mikrosomale fraktion, fungerer som kilde for cholesterol-e- sterificeringsenzymet, fedtacyl CoA:cholesterol-acyl-transfe-25 rase (ACAT). En blanding bestående af 50 dele det ovenpå flydende; lag, 10 dele albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 dele prøveforbindelse (slutkoncentration 5,2 g/ml) og 500 dele puffer præinkuberes ved 37°C i 10 minutter. Efter behandling med 20 dele 14 o oleoyl CoA( C-0,4 Ci) inkuberes blandingen ved 37 C i 10 minut- 30 ter. En kontrolblanding, hvor pr,øveforbindelsen er udeladt, fremstilles og behandles på samme måde. Lipiderne fra inkubationsblandingen ekstraheres over i et organisk opløsningsmiddel og fraskilles ved tyndtlagschromatografi. Cholesterylester- -fraktionen tælles i en scintillationstæller. Denne metode er 35 en modifikation af den, der er beskrevet af Hashimoto m.fl. i Life Science, 12 (del II), 1-12 (1973) .
Resultaterne af denne prøve på repræsentative forbin-
DK 160869 B
10 o delser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ses i tabel I.
Tabel I 5
Forbindelse_% inhibering 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylurinstof 75,9 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phe-nylurinstof 72,3 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-phenyl- 10 urinstof 83,6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-phenylurinstof 81,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-3-phe- nylurinstof 82,0 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-3-phe-15 nylurinstof 82,5 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-isopropoxyphenyl)--3-phenylurinstof 77,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(1-naphthyl)-3-phenyl-urinstof 76,3 20 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-(3-chlorphenyl) urinstof 82,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)urinstof 92,3 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-25 urinstof 85,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)urinstof 90,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)urinstof 95,9 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)urinstof 88,6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 91,3 30 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)urinstof 78,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)urinstof 78,0 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)urinstof 85,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)urinstof 92,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)urinstof 83,1 35 1 -Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)urinstof 94,2
u DK 160869 B
° Tabel I (forts.)
Forbindelse_ % inhibering 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)urinstof 87,1 1-Benzyl-l- (n-butyl)-3- (3-chlor-2-iaethoxyphenyl) urin-5 stof 84,5 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-urinstof 80,6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-phenylthiourinstof 82,4 1-(n-Butyl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-10 urinstof 82,6 1-(n-Butyl)-1-(4—fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-urinstof 80,6 1-(n-Butyl)-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-urinstof 95,5 15 1-(n-Butyl)-1-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethyl- phenyl) urinstof 74,5 1-(n-Butyl)-1-(4-brombenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-urinstof 81,0 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl)]-3-(2,4-dimethyl-20 phenyl)urinstof 94,4 1-(n-Butyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 96,7 1-(n-Butyl)-1-(4-tert.butylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl-phenyl) urinstof 96,4 25 1-(n-Butyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 94,6 1-(n-Butyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 94,2 1-(n-Butyl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-3-(2,4-di-30 methylphenyl)urinstof 88,2 1-(n-Butyl)-l-(4-trifluormethylbenzyl)-3--(2,4-dimethylphenyl)urinstof 93,3 1-(n-Butyl)-1-(4-phenylbenzyl)-3-(2 ,4-dimethyl-phenyl) urinstof 97,1 35 1-(n-Decyl)-1-benzyl-d-(2,4-dimethylphenyl)- urinstof 96,1 o Tabel I (forts.)
Forbindelse__% inhibering 12
DK 160869 B
1-(n-Butyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2/4-dime thyl- phenyl)urinstof 87,9 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3-(2,4- 5 -dimethylphenyl)urinstof 96,1 1- (n-Butyl) -1- [2- (4-chlorphenyl) ethyl]-3- (2,4- -dimethylphenyl)urinstof 93,3 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-(2,4- -dimethylphenyl)urinstof 89,3 1-(n-Butyl)-1-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-dimethyl- phenyl)urinstof 97,4 1-(n-Butyl)-l-benzyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)- urinstof 75,8 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-hexyl)benzyl]-3-(2,4-dime-15 thylphenyl)urinstof 93,8 1-(n-Tetradecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-urinstof 80,3 1-(n-Octadecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-2Q urinstof 80,3 1-(n-Octadecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-urinstof 19,7 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-bromphenyl)ethyl]-3-(2,4-di-methylphenyl)urinstof 97,0 25 l-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(3-chlor-4-methyl— benzyl) -r3- (2,4-dimethylphenyl) urinstof 53,3 1-[2-(2-Methylphenyl)ethyl]-1-(4-brombenzyl)-3--(2,4-dimethylphenyl)urinstof 29,2 1-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-1-(2-chlorbenz-30 yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 7,8 1-(2-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 41,5 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(4-fluorbenzyl)--3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 57,4 35 1-[2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl]-l-(2,4-dimethylbenzyl)- -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 34,9
O
Tabel I (forts.)
Forbindelse_% inhibering 13
DK 160869 B
1-[2-(3-Methylphenyl)ethyl]-1-(3-nitrobenzyl)-3--(2,4-dimethylphenyl)urinstof 95,7 5 1-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(3-chlorbenzyl)- -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 97,1 1-(n-Butyl)-I-(2-methyl-2,2-diphenyl)ethyl-3--(2,4-dimethylphenyl)urinstof 97,4 1- (n-Butyl) -1- (4-hexyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trime-10 thylphenyl)urinstof 97,1 1-(n-Butyl)-1-(4-heptyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trime-thylphenyl)urinstof 97,3 1-(n-Butyl)-l-benzyl-3-(4-trifluoracetylamino,3,5--dichlorphenyl)urinstof 87,8 15 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphe- nyl)urinstof 91,9 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)urinstof 92,8 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butylphenyl)-20 urinstof 92,0 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-urinstof 93,5 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 94,8 25 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl- phenyl)urinstof 95,3 1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethyl-phenyl)urinstof 94,6 1-(n-Heptyl)-1 (4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl-30 phenyl)urinstof 95,6 1-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)--urinstof 91,7 1-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl- phenyl)urinstof 95,8 1-(9-Octadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 42,2 35
O
14
DK 160869 B
Forbindelse_% inhibering 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl-phenyl)urinstof 90,5 1-(9-Octadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-5 -trimethylphenyl)urinstof 9,4 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-tri-chlorphenyl)urinstof 90,0 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)urinstof 79,9 10 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluorme- thyl-4-chlorphenyl)urinstof 89,4 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlor-phenyl)urinstof 95,2 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphe-15 nyl) urinstof 80,0 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl--4-chlorphenyl)urinstof 85,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormeth-ylphenyl)urinstof 82,4 20 1-(n-Benzy1-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluorme- thylphenyl)urinstof 87,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)urinstof 80,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluorme-25 thyl-4-chlorphenyl)urinstof 90,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlor-phenyl)urinstof 90,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-trifluormethy1-phenyl)urinstof 85,0 30 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trichlor- phenyl)urinstof 46,5 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlor-phenyl)urinstof 94,3 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluor-35 phenyl) urinstof 82,7 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4--chlorphenyl)urinstof 91,7 0 Tabel I (forts.)
Forbindelse_% inhibering 15
DK 160869B
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4--chlorphenyl)urinstof 92,5 5 1"(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluor- phenyl)urinstof 90,0 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methylphe-nyl)urinstof 97,4 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methylphe-10 nyl)urinstof 93,8 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2-methy1-4--chlorphenyl)urinstof 93,8 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4,5-trichlor-phenyl)urinstof 77,3 15 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2-trifluormethyl- -4-chlorphenyl)urinstof 88,3 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-dimethyl-phenyl)urinstof 95,7 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-dichlorphe-20 nyl)urinstof 91,8 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-difluorphe-nyl)urinstof 94,1 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(3-trifluorme-thylphenyl)urinstof 88,4 25 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3- -(2,4,6-trichlorphenyl)urinstof 95,5 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)- -3-(2,4-dichlorphenyl)urinstof 85,0 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-30 -(2,4,5-trichlorpheny1)urinstof 80,0 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3- -(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)urinstof 81,0 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3- -(3-trifluormethylphenyl)urinstof 85 0 35
DK 160869B
16 q Tabel I (forts.)
Forbindelse___ % inhibering 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3--(2,4-difluorphenyl)urinstof 90,0 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3- 5 -(2-methyl-4-chlorphenyl)urinstof 91,0 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4,6- -trichlorphenyl)urinstof 77,0 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2-methyl- -4-chlorphenyl)urinstof 94,0 10 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4-di- fluorphenyl)urinstof 84,0 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(3-tri- fluormethylphenyl)urinstof 80,0 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4,5-15 -trichlorphenyl)urinstof 86,0 1-Benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlor-phenyl)urinstof 89,0 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl) urinstof 88,0 20 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4--dichlorphenyl)urinstof 92,0 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2-tri-fluormethyl-4-chlorphenyl)urinstof 83,0 25 3-(2,4-difluorphenyl)-1-[[4-(2,2-dimethylpro- pyl)phenyl]methyl]-1-heptyl-urinstof 95 3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-1-[[4-(2,2--dimethylpropyl)phenyl]-1-heptyl-urinstof 95 1-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl]-1-30 -heptyl-3-(2,3,6-trifluorphenyl)-urinstof 95 35 17
DK 160869B
Inhibering af cholesterolabsorption bestemmes ved at give Sprague-Dawley-hanrotter, der vejer 150-170 g, et foder med 1% cholesterol:0,5% cholsyre i 2 uger. Foderet indeholder også forbindelser, der afprøves, i en dosis på 0,03% 5 af foderet. Kontrolrotter får samme foder uden forbindelse.
Ved slutningen af prøven aflives rotterne ved at få hovedet hugget af. Blodet opsamles, centrifugeres ved 1,5 G i 10 minutter ved 4°C, og derefter analyseres serummet for cholesterol og triglycerider enzymatisk ved hjælp af P.Trinder's metode, 10 Analyst, 77, 321 (1952) på en "Centrifichem 400 Analyzer",
Leverne fjernes, der tages en prøve på 0,4 g fra midten af den store lap, og prøven hydrolyseres ved hjælp af 25%'s mættet kaliumhydroxid i ethanol. De fremkomne neutrale steroler ekstra-heres med petroleumether, og ekstrakten analyseres for chole-15 sterol. Forbindelsens effektivitet til at inhibere cholesterolabsorption måles ved dfens evne til at sænke enten serum-cholesterol eller levercholesterol sammenlignet med værdierne der fås med kontrolrotter. .
Forbindelser, som giver en statistisk signifikant 20 inhibering af cholesterolabsorption, anses for aktive. Lever--sterol-(LS)- og serum-sterol-(SS)-værdierne udtrykkes som procentdel af kontrolværdien. Resultaterne af denne undersøgelse er vist i tabel la.
25 Tabel la
Forbindelse__LS_SS
3-(2,4-difluorphenyl)-l-[[4-(2,2-dimethyl-propyl) phenyl]methyl]-1-heptyl-urinstof 24 24 3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-1-[[4-(2,2-30 -dimethylpropyl)phenyl]-1-heptyl-urinstof 17 31 1-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl]-1--heptyl-3-(2,4,6-trifluorphenyl)-urinstof 14 21 35
O
18
DK 160869B
Når forbindelserne med formlen I anvendes til ovennævnte anvendelsesformål, kan de kombineres med et eller flere pharmaceutisk acceptable bærestoffer, f.eks. opløsningsmidler, fortyndingsmidler og lignende, og de kan indgives oralt i denne 5 form som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granulat, suspensioner indeholdende f.eks. fra ca. 0,5 til 5% suspenderingsmiddel, sirupper indeholdende f.eks. fra ca. 10 til 50% sukker og eliksirer indeholdende f.eks. fra ca. 20 til 50% ethanol og lignende, eller parenteralt i form af sterile injicerbare opløs-10 ninger eller suspensioner indeholdende fra ca. 0,5 til 5% suspenderingsmiddel i et isotonisk medium. Disse pharmaceutiske præparater kan f.eks. indeholde fra ca. 0,5 til ca. 90% aktivt stof kombineret med bærestoffer, mere almindeligt mellem 5 og 60 vægtprocent.
15 Den antiatherosclerotisk -.effektive dosering af det anvendte aktive stof kan variere afhængigt af den særlige forbindelse, der anvendes, indgivelsesmåden og den lidelses sværhedsgrad der behandles. Almindeligvis opnås der dog tilfredsstillende resultater, når forbindelserne med formlen I indgives i en 20 daglig dosis på fra ca. 2 mg til ca. 500 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis givet i opdelte doser to til fire gange daglig eller i en præparatform med protraheret virkning. Til de fleste store pattedyr ligger den samlede daglige dosis fra ca. 100 til ca.
5000 mg, fortrinsvis fra ca. 100 til 2000 mg. Doseringsformer, 25 der er egnede til indvendig anvendelse, omfattter fra ca. 25 til 500 mg aktiv forbindelse i inderlig blanding med et fast eller flydende pharmaceutisk acceptabelt bærestof. Doseringen kan reguleres, så at man får den optimale terapeutiske reaktion. Således kan der daglig indgives flere deldoser, eller dosis kan 30 reduceres proportionalt som krævet i den terapeutiske situation.
En afgjort praktisk fordel er det, at disse aktive forbindelser kan indgives oralt og ad intravenøs, intramuskulær eller subcutan vej, om nødvendigt. Faste bærestoffer omfatter stivelse, lactose, dicalciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose, 35 saccharose og kaolin, medens flydende bærestoffer omfatter sterilt vand, polyethylenglycoler, ikke-ioniske overfladeaktive midler og spiselige olier såsom majs-, jordnødde- og sesamolie,
O
19
DK 160869B
alt efter det aktive stofs natur og den særlige indgivelsesform, der ønskes. Hjælpestoffer, der almindeligvis anvendes til fremstillingen af pharmaceutiske præparater, kan med held medtages såsom smagsmidler, farvestoffer, konserveringsmidler 5 og antioxidanter, f.eks. vitamin E, ascorbinsyre, BHT og BHA.
De foretrukne pharmaceutiske præparater set ud fra nem fremstilling og indgivelse er faste præparater, især tabletter og hårde fyldte eller flydende fyldte kapsler. Oral indgivelse af forbindelsen er den foretrukne.
10 Disse aktive forbindelser kan også indgives parente- ralt eller intraperitonealt. Opløsninger eller suspensioner af disse aktive forbindelser som en fri base eller et pharma-kologisk acceptabelt salt kan fremstilles i vand, passende blandet med et overfladeaktivt middel såsom hydroxypropylcellulose. 15 Dispergeringer kan også fremstilles i glycerol, flydende poly-ethylenglycoler og blandinger deraf i olier. Under almindelige opbevarings- og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater et konserveringsmiddel for at forhindre vækst af mikroorganismer.
20 De pharmaceutisk former, der er egnet til injicerings- brug, omfatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til fremstilling på bestilling af sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner. I alle tilfælde skal formen være steril og skal være flydende i en sådan ud-25 strækning, at de let kan indgives med sprøjte. Den skal være stabil under fremstillings- og opbevaringsbetingelser og skal være konserveret mod forurenende indvirkning af mikroorganismer såsom bakterier og svampe. Bærestoffet kan være et opløsningsmiddel eller dispersionsmedium indeholdende f.eks. vand, ethan-g0 ol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og flydende poly-e thyl en glycol) , oassende blandincrer heraf samt vegetabilske o-lier.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
35
O
20
DK 160869B
Eksempel 1 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylurinstof En opløsning af 20,0 g phosgen i 100 ml toluen omrøres ved 0°C, medens en opløsning af 32,6 g N-benzyl-n-butylamin 5 i 50 ml toluen tilsættes i løbet af 15 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen destilleres med henblik på inddampning ved 105°C under formindsket tryk (250-250 u)^hvilket giver N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchlorid som en farveløs væske.
10 En opløsning af 3,89 g diphenylamin i 25 ml dimethyl- acetamid tilsættes i løbet af en time til en omrørt blanding af 5,19 g N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchlorid, 0,685 g natriumhydrid og 65 ml dimethylacetamid under nitrogenatmosfære ved 45-50°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 50°C og hældes derefter i vand. 15 Blandingen ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten inddampes . Remanensen renses ved chromatografi ved anvendelse af silicagel som adsorbans og acetone/hexan og elueringsmiddel.
Efter afdampning af elueringsmidlet destilles remanensen med henblik på inddampning ved 165°C under formindsket tryk (150^u), 20 hvilket giver 1-benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylurinstof som en viskos, klar, farveløs væske.
Eksempel 2 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylurinstof 25 En opløsning af 5,09 g N-phenyl-3-chloranilin i 20 ml toluen tilsættes til en opløsning af 4,70 g phosgen o§ 3,64 g Ν,Ν-dimethylanilin i 55 ml toluen, og blandingen opvarmes til 40°C og omrøres derefter under afkøling til stuetemperatur i løbet af 45 minutter. Blandingen ekstraheres med vand, og det or-30 ganiske lag fraskilles og inddampes til ca. halvdelen af dets volumen. Til denne opløsning tilsættes 100 ml toluen efterfulgt af 9,80 g N-benzyl-n-butylamin. Den fremkomne blanding omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter og vaskes derefter med vand, IN saltsyre og mættet natriumbicarbonatopløsning. Det organiske 35 lag fraskilles, tørres over natriumsulfat, affarves med aktivt kul og inddampes. Remanensen destilleres med henblik på inddampning ved 185-190°C.under formindsket tryk (105^,u) , hvilket
O
21
DK 160869B
giver dén i overskriften nævnte forbindelse som en viskos, bleggul væske.
Forbindelserne i nedenstående tabel fremstilles ud fra passende aminer ved hjælp af hosgen og thiophosgen som beskre-5 vet i eksemplerne 1 og 2.
Tabel II
Eks. Forbindelse_Smeltep.
3 1,3-Dibenzyl-l-(n-butyl)-3-phenylurinstof gul olie 10 4 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-phenyl- urinstof orange olie 5 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-3- -phenylurinstof olie 6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-isopropylphenyl)-3- ravfarvet 15 -(4-isopropylphenyl)-3-phenylurinstof olie 7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methoxypheny1)-3-phe- ravfarvet nylurinstof olie 8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-(2- -naphthyl)urinstof gul olie 20 9 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(1-naphthyl)-3-phe- ravfarvet nylurinstof olie 10 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-dibenzylurinstof gul olie 11 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-di(2-naphthyl)urinstof ravfarvet olie 25 12 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-(4-chlorphenyl)- urinstof olie 13 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3-(2,4-dimethyl- phenyl)urinstof olie 14 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-(2,4-dichlor- 30 phenyl)urinstof olie 15 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-nitrobenzyl)-3-(3,5- -dimethoxyphenyl)urins tof olie 16 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylbenzyl)-3- -(2,4-diphenyl)urinstof olie 35 17 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorbenzyl)-3- -(2,4-dichlorphenyl)urinstof olie
O
22
DK 160869B
Tabel II (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 18 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-chlorbenzyl)-3-(2- -chlorphenyl)urinstof olie 5 19 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-3- -(4-methylbenzyl)urinstof olie 20 1-Benzyl-l-)n-butyl)-3-(2,4-dimethylbenzyl)- -3-(2,4-dichlorphenyl)urinstof olie 21 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorbenzyl)- 10 -3-(2,4-dimethylpheny1)urinstof olie 22 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-methylbenz- yl)-3-(4-methylpheny1)urinstof olie 23 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylbenzyl)- -3-phenylurinstof olie 15 24 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-[3,5-di(trifluormeth- yl)benzyl]-3-phenylurinstof olie 25 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-aminobenzyl)-3-(3,5-
-dimethoxyphenyl)urinstof-picrat 156-158°C
26 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3-aminophe-
20 nyl)urinstof 96-98°C
27 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3-(2,4,6-trime-
thylpheny1)urinstof 63-69°C
28 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3-nitrophe- nyl)urinstof gul olie 25 29 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3-acetamido- phenyl)urinstof olie
Eksempel 30 N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin (udgangsforbindelse) 30 En blanding af 26,8 g 2,4-dimethylbenzaldehyd, 32,4 g 2,4-dichloranilin, 0,20 g p-toluensulfonsyre og 150 ml toluen omrøres, under tilbagesvaling idet der anvendes en Dean-Stark-fugtighedsfælde. Inddampning af blandingen giver et faststof, som omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver den i over-35 skriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 102-106°C.
Aniliner, der er fremstillet ved ovennævnte metode, er anført i nedenstående tabel.
O
23
DK 160869B
Tabel III
Eks . Forbindelse (udgangsforbindelse)_Smeltepunkt 31 N-Benzyliden-2,4,6-trimethylanilin gul olie
32 N-Benzyliden-2,4-dichloranilin 0-6 °C
5 33 N-(4-Methylbenzyliden)-3-chlor-4-methyl-
anilin 86-89°C
34 N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dimethyl-
anilin 118-121°C
35 N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2,4-dimethyl-
10 anilin 105-107°C
36 N-(3-Nitrobenzyliden)-3,5-dimethoxyanilin 113-116°C
37 N-Benzyliden-4-chloranilin 60-62°C
38 N-Benzyliden-2,4-dimethylanilin olie
39 N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2,4-dichloranilin 134-139°C
15 40 N-(2-Chlorbenzyliden)-2-chloranilin 111-117°C
41 N-(4-Methylbenzyliden)-4-methylanilin 90-93°C
42 N-Benzyliden-3,5-di(trifluormethyl)anilin gul olie 43 N-(4-Benzyloxybenzyliden)-4-carboethoxy-
anilin 140-142°C
20 44 N-Benzyliden-3-nitroanilin 69-72°C
Eksempel 45 N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin (udgangsforbindelse)
En blanding af 13,9 g N-(2,4-dimethylbenzyliden)-25 -2,4-dichloranilin, 1,89 g natriumborhydrid og 150 ml ethanol omrøres under tilbagesvaling i en time, får lov at køle af og hældes i vand. Omkrystallisation ud fra ethanol giver N-(2,4--dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin, smeltepunkt 88-90°C.
Aniliner fremstillet ved ovenstående fremgangsmåde 30 er anført i tabel VI.
Tabel IV
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 46 N-Benzyl-2,4,6-trimethylanilin olie 35 47 N-Benzyl-2,4-dichloranilin olie 48 N-(4-Methylbenzyl)-3-chlor-4-methylanilin olie
49 N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dimethylanilin 72-74°C
DK 160869 B
24
O
Tabel IV (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt
50 N-(2,4-Dich.lorbenzyl)-2,4-dimethylanilin 70-72°C
51 N-(3-Nitrobenzyl)-3,5-dimethoxyanilin ravfarvet olie
5 52 N-Benzyl-4-chloranilin 48-49°C
53 N-Benzy1-2,4-dimethylanilin 28-33°C
54 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dichloranilin 84-86°C
55 N-(2-Chlorbenzyl)-2-chloranilin 41-44°C
56 N-(3-Methylbenzyl)-4-methylanilin 50-54°C
10 57 N-Benzyl-3,5-di(trifluormethyl)anilin olie
58 N-(4-Benzyloxybenzyl)-4-carboethoxyanilin 147-150°C
59 N-Benzyl-3-nitroanilin 106-108°C
Eksempel 60 15 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof
En opløsning af 4,89 g 2,4-dimethylphenylisocyanat i 100 ml hexan tilsættes til en opløsning af 4,41 g N-benzyl-1-- (n-butyl)-amin, smeltepunkt 70-71°C.
Forbindelserne i nedenstående tabel fremstilles ud fra 20 passende arylisocyanater eller arylisothiocyanater og sekundære aminer ved den i ovenstående eksempel 60 beskrevne metode.
Tabel V
Eks ♦ Forbindelse_Smeltepunkt
25 61 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2—methylphenyl)urinstof 48-53°C
62 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)urinstof 91-92°C
63 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)urinstof 102-103°C
6 4 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimethyIphenyl)urinstof 77-78°C
30 65 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-
urinstof 87-89°C
66 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethyIphenyl)-
urinstof 125-126°C
67 1-Benzyl-l- (n-butyl) -3- (3 /.4-dimethylphenyl) -
35 urinstof 94-95°C
68 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-
urinstof 108-109°C
O
25
DK 160869B
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 69 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethyl-
phenyl)urinstof 141-144°C
5 70 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4,5-trimethoxy-
phenyl)urinstof 144-145°C
71 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-
urinstof 102-105°C
72 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)τ
10 urinstof 100-103°C
73 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-trifluormethyl)-
-phenyl)urinstof 86-87°C
74 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxy-
phenyl)urinstof 52-54°C
15 75 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chlor-4-methoxyphe-
nyl)urinstof 61-63°C
76 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-methylphe- nyl)urinstof gul olie 77 1-Benzyl-l-(1,2-diphenylethyl)-3-(2,4-dime-
20 thylphenyl)urinstof 157-158°C
78 1-Benzyl-l-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-
ethyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 124-126°C
79 1-Benzyl-l-[1-(4-benzyloxyphenyl)-2-phe-
nylethyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 140-141°C
25 80 1-Benzyl-l-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyle-
thyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)urinstof 125-126°C
81 1-Benzyl-l-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)- urinstof olie 82 1-Benzyl-l-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)- 30 urinstof olie 83 1-Benzyl-l-(n-octal)-3-(2,4-dimethylphenyl)- urinstof olie 84 1-Benzyl-l-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)- urinstof olie
35 85 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-phenyl)thiourinstof 83-85°C
86 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyphe-
nyl)urinstof 52-54°C
O
26
DK 160869B
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 87 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxy-
phenyl)urinstof 161-163°C
88 1-(n-Butyl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)urinstof 76-77°C
'89 1-(n-Butyl)-1-(4-flurobenzyl)-3-(2,4-dime-
thylphenyl)urinstof 78-79°C
.90 1-(n-Butyl)-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dime-
1Q thylphenyl)urinstof 101-102°C
91 1-(n-Butyl)-1—(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2,4-di-
methylphenyl)urinstof 145-146°C
9.2 1- (4-Brombenzyl) -1- (n-butyl) -3- (2,4-dime-
thylphenyl)urinstof 61-63°C
15 93 1-(n-Butyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dime-
thylphenyl)urinstof 60-62°C
94 1-(n-Butyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dime- thylphenyl)urinstof olie 95 l-(n-Butyl)-l-(4-tert.-butylbenzyl)-3“(2,4-
20 -dimethylphenyl)urinstof 28-31°C
96 1-(n-Butyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-(2,4-dime- thylphenyl)urinstof olie 97 1-(n-Butyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dime- thylphenyl)urinstof olie 25 98 l-(n-Butyl)-l-(3,4~methylendioxybenzyl)-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 99 1-(n-Butyl)-1-(4-trifluormethylbenzyl)-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 100 1-(n-Butyl)-1-(4-phenylbenzyl)-3-(2,4-dime-
30 thylphenyl)urinstof 82-83°C
101 1-(n-Butyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-dime- thylphenyl)urinstof olie 102 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 35 103 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3- -(2/4-dimethylphenyl)urinstof olie
DK 160869 B
27
O
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse___Smeltepunkt 104 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methoxypheny1) ethyl]- -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 5 105 1-(n-Butyl)-1-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof olie
106 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-pentyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 65-67 C
107 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-hexyl)benzyl(-3-(2,4-di- 1 q methylphenyl)urinstof olie 108 1-(n-Butyl)-1-(3-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof olie 109 1-(n-Butyl)-l-[4-(n-butoxy)benzyl]-3-(2,4- -dimethylphenyl)urinstof olie 15 110 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-pentylosy)benzyl]-3-(2,4- -dimethylphenyl)urinstof olie 111 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-hexyloxy)benzyl]-3-(2,4- -dimethylphenyl)urinstof olie 112 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-heptyloxy)benzyl]-3- 20 -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 113 1-(n-Butyl)-1-(4-nitrobenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof olie 114 1-(n-Butyl)-1-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-3-
-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 102-103°C
25 115 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methylphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 116 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 117 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3- 30 -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 118 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 119 1-(n-Butyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-3- -(2-4-dimethylphenyl)urinstof olie 35 120 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie
O
28
DK 160869B
Tabel V (forts.)
Eks . Forbindelse_Smeltepunkt 121 ' 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-bromphenyl)ethyl]-3- -(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 5 122 1-(n-Butyl)-1-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)- ethyl]-3-(2,4-dimethyIphenyl)urinstof olie
123 1-(n-Butyl)-1-(2-adamantylethyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof 134-135°C
124 1-(n-Butyl)-1-(a-cyclohexylbenzyl)-3-(2,4-
10 -dimethyIphenyl)urinstof 112-113°C
125 1-(n-Butyl)-1-(di-(4-chlorphenyl)methyl)-3-
-(2,4-dimethyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 145-147°C
126 1-(n-Butyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(2,4-
15 -dimethyIphenyl)urinstof 120-212°C
127 1-(n-Butyl)-l-(3-trifluormethylbenzyl)-1--(4—fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-
urinstof 114-115°C
128 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(l-naphthylmethyl-3-
20 -(2,4-dimethylphenyl)urinstof 134-136°C
129 1-(4-Methoxybenzyl)-l-(2,4-dichlorbenzyl)-
-3-(2,4—dimethyIphenyl)urinstof 124-126°C
130 1-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-
-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 108-109°C
25 131 1-(4-Phenylbenzyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-
-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 103-105°C
132 1-(4-Fluorbenzyl)-l-(4-methylbenzyl)-3-
-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 128-130°C
133 1- (4-Chlorbenzyl) -1- (3,4-dimetho^benzyl) -
30 -3-(2,4-dimethyIphenyl)urinstof 94-96°C
134 (1-(4-Fluorbenzyl)-l-(3,4-methylendioxybenz-
yl) -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 122-124°C
135 1-(n-Butyl)-l-(4-methylthiobenzyl)-3-(2,4- -dimethyIphenyl)urinstof olie 35 136 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-1-(4-methylthiobenz-
yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 124-125°C
O
DK 160869 B
29
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse_ Smeltepunkt 137 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(3,4-me-thylendioxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)- 5 urinstof olie 138 1-[2-(2-Methylphenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlor-
benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 120-122°C
139 1-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-l-(4-chlorbenz- yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 10 140 1-[2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-chlorbenz- yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof olie 141 1-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-1-(3-methoxybenz-
yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 94-95°C
142 1-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-1-(2-chlorbenz-
15 yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 73-74°C
143 1-(3,3-Diphenylpropyl)-1-(4-fluorbenzyl)-3-
-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 109-110°C
144 1-(n-Butyl)-1-(3,3-diphenylpropyl)-3-(2,4-
-dimethylphenyl)urinstof 94-95°C
20 145 1-(n-Butyl)-l-(4-cyclohexylbutyl)-3-(2,4-di- methylphenyl)urinstof olie 146 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(3-chlor--4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof gummi 147 1-[2-(2-Methylphenyl)ethyl]-1-(4-brombenz-
25 yl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 126-127°C
148 1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]-l-(2-
-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 115-117°C
149 1-(2-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-
-dimethylphenyl)urinstof 96-98°C
30 150 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(4-fluor- benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof gummi 151 1-[2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl]-1-(2,4-dimethyl- benzyl) -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof gummi 152 1- [2-(3-Methylphenyl)ethyl]-1-(3-nitrobenzyl)-
35 -3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 99-101°C
153 1- [2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-l-(3-chlor-
benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 86-88°C
O
30
DK 160869B
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 154 1- (n-Butyl) -1-(2-methyl-2,2-diphenyl) e-
thyl-3-(2,4-dimethylphenyl)urinstof 159-160°C
5 155 1-(n-Butyl)-1-(4-hexyloxybenzyl)-3-(2,4,6-
-trimethylphenyl)urinstof 90-91°C
156 1-(n-Butyl)-1-(4-heptyloxybenzyl)-3-(2,4,6-
-trimethylphenyl)urinstof 86-87°C
157 1-(n-Butyl)-l-benzyl-3-(4-trifluoracetylami-
-10 no-3,5-dichlorphenyl)urinstof 173-175°C
158 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) urinstof olie 159 1-Benzyl-l- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,6-triine- thylphenyl)urinstof olie 15 160 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butylphe- nyl)urinstof gul olie
161 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-phenoxyphenyl) urinstof 79-80°C
162 1-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dime- 20 thylphenyl)urinstof gul olie 163 1- (n-Hep.tyl) -1- (4-n-butylbenzyl)-3- (2,4 ,5-tri- methylphenyl)urinstof gul olie 164 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3- (2,4^,5-trimethylphenyl) urinstof 157-158°C
25 165 l-(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-di- methylphenyl)urinstof olie 166 l-(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5- -trimethylphenyl)urinstof gul olie 167 1-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dime- 30 thylphenyl)urinstof faststof 168 1-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-tri- methylphenyl)urinstof faststof 169 1-(9-Octadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4- -dimethylphenyl)urinstof gul olie 35 170 l-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trime- thylphenyl)urinstof gul olie
O
31
DK 160869B
Tabel V (forts,)
Eks . Forbindelse_Smeltepunkt 171 1-(9-0ctadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- -(2,4,5-trimethylphenyl)urinstof gul olie 5 172 1-Benzyl-l-[2-pheny1-1-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)urinstof 140-141°C
173 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-
-trichlorphenyl)urinstof 63-64°C
174 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-di- 10 chlorphenyl)urinstof gummi 175 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-tri- fluormethyl-3-chlorphenyl)urinstof gummi 176 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-tri-
chlorphenyl)urinstof 91-93°C
15 177 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-di- chlorphenyl)urinstof gummi 178 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluor- methyl)-4-chlorphenyl)urinstof gummi 179 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-tri- 20 fluormethylphenyl)urinstof gummi 180 1-(n-Benzyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-tri- fluormethylphenyl)urinstof gummi 181 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-di- chlorphenyl)urinstof gummi 25 182 1-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-tri- fluormethyl-4-chlorphenyl)urinstof gummi 183 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6- -trichlorphenyl)urinstof gummi 184 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-tri- 30 fluormethylphenyl)urinstof gummi 185 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5- -trichlorphenyl)urinstof gummi 186 1-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-
-chlorphenyl)urinstof 107-108°C
35 187 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-di- fluorphenyl)urinstof gummi
O
32
DK 160869B
Tabel V (forts.) . Eks. Forbindelse_;_Smeltepunkt 188 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-me- thyl-4-chlorphenyl)urinstof gummi 5 189 1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,5-trime-
thylphenyl)urinstof 65-67°C
190 1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlor- phenyl)urinstof gul olie 191 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-bitylbenzyl)-3-(2-methyl- 10 -4-chlorphenyl)urinstof olie 192 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-di- fluorphenyl)urinstof olie 193 l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carbo-
ethoxyphenyl)urinstof 65-66°C
15 194 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-me- thylphenyl)urinstof olie 195 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-me- thylphenyl)urinstof olie 196 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carb-
20 ox^phenyl)urinstof 147-149°C
19 7 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2-methyl- -4-chlorphenyl)urinstof gummi 198 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4,5-tri- chlorphenyl)urinstof gummi 25 199 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2-trifluor- methyl-4-chlorphenyl)urinstof gummi 200 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-dime- thylphenyl)urinstof gummi 201 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-di- 30 chlorphenyl)urinstof gummi 202 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(2,4-di- fluorphenyl)urinstof gummi 203 1-(n-Heptyl)-1-(2-phenylethyl)-3-(3-triflu- ormethylphenyl)urinstof gummi 35 204 l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(2,4,6-trichlorphenyl)urinstof 131-133°C
DK 160869 B
33
O
Tabel V (forts.)
Eks. Forbindelse_Smeltepunkt 205 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- yl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)urinstof olie 5 206 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)urinstof olie 207 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- yl)-3-(2,4,5,trichlorphenyl)urinstof olie 208 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- 10 yl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)- urinstof olie 209 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- yl)-3-(3-trifluormethylphenyl)urinstof olie 210 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- 15 yl)-3-(2,4-difluorphenyl)urinstof olie 211 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenz- yl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)urinstof olie 212 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl(-3-
-(2,4,6-trichlorphenyl)urinstof 157-159°C
20 213 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
-(2-methyl-4-chlorphenyl)urinstof 168-169°C
214 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
-(2,4-difluorphenyl)urinstof 122-124°C
215 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
25 -(3-trifluormethylphenyl)urinstof 127-129°C
216 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
-(2,4,5-trichlorphenyl)urinstof 110-113°C
217 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
-ethyl] -3-(2,4.,5-trichlorphenyl) urinstof 142-145°C
30 218 1-Benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5- -trichlorphenyl)urinstof olie 219 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)urinstof 84-85°C
220 1-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-diflu- 35 orphenyl)urinstof olie 221 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)urinstof 126-128°C
O
34
DK 160869B
Tabel V (forts.)
Eks. Forb inde ls e_Smeltepunkt 222 1-Benzyl-l-[2-phenyl-1-(4-benzylpxyphenyl)-ethyl]-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-
5 urinstof 99-101°C
223 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)urinstof 102-104°C
224 1-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-
ethyl]-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)urinstof 125-126°C
10 225 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
-(2,4-dichlorphenyl)urinstof 96-98°C
226 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3- -(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)urinstof gult glas 15 Eksempel 227 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)urinstof
En opløsning af 1,56 g phenylchlorformiat i 50 ml ether tildryppes til en omrørt opløsning af 2,55 g 3-chlorani-lin i 35 ml ether. Blandingen omrøres i en time ved stuetem-20 peratur og filtreres derefter. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres ud fra hexan, hvilket giver phenyl-N--(3-chlorphenyl)carbamat.
En opløsning af 1,46 g phenyl-N-(3-chlorphenyl)carbamat i 15 ml tetrahydrofuran tilsættes til en opløsning af 25 1,92 g N-benzyl-n-butylamin i 20 ml tetrahydrofuran, og blan dingen omrøres under tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen fortyndes med hexan, og bundfaldet opsamles ved filtrering. Omkrystallisation ud fra pentan giver 1-benzyl-l-(n-butyl)-3--(3-chlorphenyl)urinstof, smeltepunkt 69-70°C.
30
Eksempel 228 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-carboxyphenyl)urinstof
En opløsning af 5,30 g 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(4--carboethoxyphenyl)urinstof i 100 ml ethanol behandles med 25 ml 35 IN vandigt natriumhydroxid, omrøres ved tilbagesvaling i 16 timer, får lov at afkøle, syrnes med IN saltsyre og filtreres.
Det faste stof omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver
O
35
DK 160869B
den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt faststof.
Eksempel 229 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3"(2-hydroxy-3-chlorphenyl)urinstof 5 En opløsning af 1,73 g 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2- methoxy-3-chlorphenyl)urinstof og 1,00 ml bortribromid i 40 ml methylenchlorid omrøres ved omgivelsernes temperatur i 3 dage og fortyndes med vand. Det organiske lag fraskilles, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres ud fra hexan, hvilket gi-•10 ver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 59-62°C.
Eksempel 230 N- (2-chlorbenzyl)-3-methoxyphenylacetamid (udgangsforbindelse)
En blanding af 12,5 g 3-methoxyphenyleddikesyre, 21,2 15 g 2-chlorbenzylamin, 15,1 g triethylamin, 19,3 ml bortrifluo-rid-etherat og 500 ml toluen omrøres under tilbagesvaling i 18 timer under anvendelse af et Dean-Stark-apparat og får lov at afkøles. Blandingen ekstraheres med vandigt natriumhydroxid, fortyndet saltsyre og vand. Den tiloversblevne organiske opløs-20 ning inddampes derefter, og remanensen krystalliseres ud fra hexan, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som et gult faststof, smeltepunkt 89-91°C.
Eksempel 231 25 N-(n-Butyl)-2-chlorbenzylamin (udgangsforbindelse)
En opløsning af 21,2 g N-(n-butyl)-3-chlorbenzamid i 100 ml tetrahydrofuran tilsættes under afkøling til 200 ml 1 molær boran i tetrahydrofuran, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 18 timer, får lov at afkøle og behandles med 6N 30 saltsyre. Det organiske opløsningsmiddel afdampes, og remanensen deles mellem ether og vandig natriumhydroxidopløsning. E-therlaget skilles fra, tørres og inddampes. Remanensen destilleres, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske, kogepunkt 65-75°C ved 60 35
DK 160869B
36
Eksempel 232 3-(2.4-Difluorphenvl)-1-Γ Γ4-(2.2-dimethvlpropvl)phenvl1me-thvl1-1-heptvlurinstof
En opløsning af 6,73 g neopentylbenzoesyre og 13,0 5 ml thionylchlorid i 40 ml dichlormethan opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses i dichlormethan, hvorefter der inddampes igen. Dette trin gentages endnu en gang og giver neopentylbenzoylchlorid som en 10 brun olie.
Dette produkt opløses i 40 ml dichlormethan og sættes under omrøring til en kold opløsning af 4,04 g heptylamin og 9,8 ml triethylamin i 60 ml dichlormethan. Den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Derefter 15 fortyndes blandingen med vand, og den deler sig i to lag.
Det organiske lag vaskes successivt med to gange 30 ml 3N saltsyre og derefter med saltvand. Opløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum og giver 13,0 g af et gråt fast stof. Det faste 20 stof renses ved præparativ højtryksvæskechromatografi på silicagel, idet der anvendes en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 1:9 som opløsningsmiddel. Fraktionerne 2, 3, 4 og 5 forenes og inddampes i vakuum, hvorved der fås 8,0 g 4-(2,2-dimethylpropyl)-N-heptylbenzamid som et beige 25 fast stof med et smeltepunkt på 58-60°C.
En blanding af 7,5 g (0,026 mol) af dette amid og 20 ml (0,052 mol) "Vitride T" (natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminat (70% opløsning i toluen)) i 80 ml toluen tilbagesvales i 4 timer og afkøles derefter til stuetempera-30 tur. Komplekset sønderdeles ved dråbevis tilsætning af 40 ml 2,5N natriumhydroxidopløsning under omrøring i 30 minutter. Blandingen adskilles i to lag. Det organiske lag vaskes med saltvand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum og giver en 35 gul olie. Kugelrohr-destillation (125°C/0,15 mm Hg) giver 6,45 g (udbytte 90%) 4-(2,2-dimethylpropyl)-N-heptylbenzen- 37
DK 160869 B
methanamin som en farveløs væske.
Til en opløsning af 1,10 g (0,004 mol) af denne amin i 15 ml hexan sættes under omrøring en opløsning af 0,62 g (0,004 mol) 2,4-difluorphenylisocyanat i 15 ml hexan. Den 5 fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved der fås en farveløs olie. Kugelrohr-destillation (140-155°C/0,15 mm Hg) giver 1,44 g (udbytte 84%) af den ønskede forbindelse som en farveløs olie.
10
Eksempel 233 3- C4-Chlor-2,6-dimethvlphenvl)-1-Γ Γ4-(2,2-dimethvlpropyl)phe-nvl1methvl)-1-heptvlurinstof
Til en blanding af 300 g (2,48 mol) 2,6-dimethylani-15 lin, 2,4 1 dichlormethan og 24 ml ethanol afkølet til 5°C i et isbad sættes vandfri hydrogenchloridgas over et tidsrum på 1 time, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på 4- ll°C. Chlorgas ledes gennem blandingen i ca. 2 timer, medens temperaturen holdes på 5-10°C, hvorved der indføres 20 ca. 217 g chlor. Reaktionsblandingen undersøges flere gange ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 10:1 som opløsningsmiddelsystem for at sikre, at reaktionen er fuldstændig. Efter fuldstændig omsætning skylles blandingen med argongas og 25 henstilles derefter ved stuetemperatur i 16 timer.
Blandingen afkøles til 2°C og filtreres. Bundfaldet vaskes med 250 ml dichlormethan og derefter med 1,5 1 ether og lufttørres derpå, hvorved der fås 371 g 4-chlor-2,6-di-methylbenzenamin-monohydrochlorid.
30 Til en suspension af dette monohydrochlorid (371 g, 1,93 mol) i 1,5 1 diethylether, der holdes ved 12-17'C i et isbad, sættes 1 1 2M natriumacetatopløsning i løbet af 2-3 minutter under kraftig omrøring. Blandingen omrøres i 30 minutter og henstilles derpå, hvorved den adskilles i 2 35 lag. Det organiske lag vaskes successivt med 1 1 vand, 1 1 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 1 1 vand. Den
DK 160869B
38 organiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Ved inddampning fås 288,5 g fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres fra 800 ml petroleumsether og giver 229,8 g 4-chlor-2,6-dimethylbenzenamin som farveløse kry-5 staller med et smeltepunkt på 47-50°C.
Til en kold opløsning af 2,47 g (0,0163 mol) af denne amin og 2,4 ml (0,0189 mol) Ν,Ν-dimethylanilin i 80 ml toluen sættes dråbevis en opløsning af 2,56 g (0,0163 mol) phenyl-chlorformiat i 20 ml toluen. Den fremkomne blanding omrøres 10 ved stuetemperatur i 90 minutter og fortyndes derefter med vand. Blandingen adskilles i to lag. Det organiske lag vaskes med to gange 40 ml 3N saltsyre og derefter med saltvand.
Den organiske opløsning tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås 15 et hvidt fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der fås 3,8 g (4--chlor-2,6-dimethylphenyl)-carbaminsyrephenylester som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 158-160°C.
En blanding af 1,11 g (0,004 mol) af denne phenyl-20 ester, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimethylpropyl)-N-heptyl- benzenmethanamin (fremstillet i eksempel 232) og 30 ml toluen tilbagesvales i 2 timer. Opløsningen afkøles og vaskes med to gange 30 ml IN natriumhydroxidopløsning og derefter med saltvand. Opløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat 25 og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås en olie. Kugelrohr-destillation (145-155*0/0,1 mm Hg) giver 1,47 g af en farveløs olie, der størkner ved henstand og giver det ønskede produkt som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 111-113°C.
30
Eksempel 234 1-Γ Γ4-(2,2-Dimethvlpropvl)phenyl1methyl1-1-heptyl-3-(2,4,6--trifluorphenvl)urinstof
Til en kold opløsning af 5,3 g (0,0359 mol) 2,4,6-35 trifluoranilin og 5,6 ml (5,4 g, 0,044 mol) Ν,Ν-dimethylanilin i 70 ml toluen sættes dråbevis en opløsning af 5,63 g 39
DK 160869 B
(0,0359 mol) phenylchlorformiat i 20 ml toluen. Den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 16 timer og giver et bundfald. Blandingen fortyndes med ethylacetat og vand, hvorved den adskilles i to lag. Det organiske lag vaskes 5 med to gange 50 ml 3N saltsyre og derefter med to gange 50 ml saltvand. Opløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås et fast stof. Det faste stof udrives med hexan, opsamles ved filtrering, vaskes med hexan og tørres, hvorved der fås 10 8,38 g (2,4,6-trifluorphenyl)-carbaminsyrephenylester som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 127-128°C i et udbytte på 96%.
En blanding af 0,97 g (0,004 mol) af dette carbamat-derivat, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimethylpropyl)-N-heptyl-15 benzenmethanamin (fremstillet i eksempel 232) og 40 ml toluen tilbagesvales i 2 timer. Den fremkomne blanding afkøles og vaskes med to gange 30 ml IN natriumhydroxidopløsning og derefter med saltvand. Opløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved 20 der fås en lysegul olie. Kugelrohr-destillation (140-150°C/-0,08 mm Hg) giver 1,5 g farveløs olie. En portion på 900 mg af denne olie redestilleres (140-150°C/0,160 mm Hg) og giver 500 mg af den ønskede forbindelse som en farveløs olie.
25 I det følgende sammenlignes forbindelser, der er kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.928.485 (forbindelse 1. og 2.) med forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen (forbindelse 3. til 7.) 30 40
DK 160869 B
ACAT-INHIBERING
IC50(/iM)* 1.
5 N-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N' - [ 3-chlor-4-trifluormethyl) phenyl]-urinstof 5,52 15 2.
20 N-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-N1[3-(trifluormethyl)phenyl]-urinstof </ y-KH-co-KH—r y—cf_ 3 23,71 30 3.
35 N'-(2,4-difluorphenyl)-N-[[4-(2,2-dimethyl-propyl) phenyl]methyl]-N-heptyl-urinstof 40 1,47 45 50 41
DK 160869B
IC50(/xM)* 5 4.
N'-(4-chlor-2, 6-dimethylphenyl)-N-[[4-(2,2-dime-thylpropyl) phenyl]methyl]-N-heptyl-urinstof 10 <*3 (ru 4-ch
Cl- 0,24 15 20 5.
N * -(2,4-difluorphenyl)-N-heptyl-N-[[4-(3-methyl-butyl) phenyl] methyl] -urinstof 25 p—V-CHj-CHeHjH-CHj 30 ΜΛ fc1· 1 35 6.
N-heptyl-N-[[4-(3-methylbutyl) phenyl]methyl] -N' -(2,4,6-trifluorphenyl)-urinstof 40 45 j^^2~XZ^~CHg~q^'^~ai3 °,21 * CH3 e 3 50
DK 160869B
42 IC50(MM)* 5 7.
N'-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-N-heptyl-N-C C4—(3-methylbutyl)phenyl]methyl]-urinstof 10 a—ί cHj-aiz-CH-aij 15 *—0/13 20 * Koncentration af forbindelse til opnåelse af 50% inhibering af ACAT-enzymaktivitet.
25
Det fremgår af resultaterne, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en overlegen ACAT-enzym-inhiberende aktivitet i forhold til de kendte forbindelser.
Claims (4)
1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af substituerede urinstof- eller thiourinstofforbindelser med den almene formel I
5 R3 y Ri * S l s X—O xo ^ hvor X er mindst én substituent valgt blandt hydrogen, Ci_4-alkyl, hydroxy, C1_4-alkoxy, phenoxy, amino, halogen, trihalogenmethyl, Ci_4-alkylamido og nitro, 15. er oxygen eller svovl, Ri og R2 er forskellige og er hver valgt blandt C4_12-alkyl, C4_12-cycloalkylalkyl, C7_i4-phenylalkyl og C7_14-phenylal-kyl, hvor phenylringen bærer mindst én substituent valgt blandt C1_10-alkyl, C^iø-alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methy-20 lendioxy, C1_4-alkylthio, phenyl, halogen, trihalogenmethyl, adamantyl og nitro, R3 er valgt blandt hydrogen, C1_4-alkyl, benzyl, benzyl med mindst én substituent Z, naphthyl, phenyl og phenyl med mindst én substituent Z, hvor Z er valgt uafhængigt af X 25 blandt de for X angivne betydninger, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen
30 Y II A-C-B hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og A og B hver er valgt blandt halogen, c1_4-alkoxy, C-j^-alkylthio, phenoxy, 35 4-chlorphenoxy eller 4-nitrophenoxy, omsættes med arylamin med formlen DK 160869B Η _ NH 5 hvor X og R3 har den ovenfor anførte betydning, hvilket giver et mellemprodukt med formlen R3'\ lf Ji-C-B -0 hvorefter mellemproduktet omsættes med en sekundær amin med formlen 15 % / HN \
20 R2 hvor Ri og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller b) en forbindelse med formlen Y 25 || A-C-B hvor Y, A og B har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en sekundær amin med formlen
30 Rx / HN \ R2 35 hvor Ri og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvilket giver et mellemprodukt med formlen Y Ri 40 || / A-C-N \ R2 DK 160869 B hvorefter mellemproduktet omsættes med en arylamin med formlen R3 λ NH 5 x— hvor X og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller c) et arylisocyanat eller arylthioisocyanat med formlen 10 omsættes med en sekundær amin med formlen 15 Ri / HN \ 20 »2 hvor X, Y, R^_ og R2 har de ovenfor anførte betydninger.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles l-(n-heptyl)-l-[4-(2,2-dime-thylpropy1)phenylmethy1]-3-(2,4-difluorphenyl)-urinstof.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles 1-(n-heptyl)-1-[4-(2,2-dime-thylpropyl)phenylmethyl]-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-urinstof.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-30 net ved, at der fremstilles 1-(n-heptyl)-1-[4-(2,2-dime-thylpropyl)phenylmethyl]-3-(2,4,6-trifluorphenyl)-urinstof.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34269882 | 1982-01-26 | ||
| US06/342,693 US4473579A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
| US34269382 | 1982-01-26 | ||
| US06/342,698 US4387105A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK28683D0 DK28683D0 (da) | 1983-01-25 |
| DK28683A DK28683A (da) | 1983-07-27 |
| DK160869B true DK160869B (da) | 1991-04-29 |
| DK160869C DK160869C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=26993144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK028683A DK160869C (da) | 1982-01-26 | 1983-01-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede urinstoffer og thiourinstoffer |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890001808B1 (da) |
| AT (1) | AT391313B (da) |
| AU (1) | AU562699B2 (da) |
| CH (1) | CH654571A5 (da) |
| DE (1) | DE3247581A1 (da) |
| DK (1) | DK160869C (da) |
| ES (2) | ES519246A0 (da) |
| FI (1) | FI85013C (da) |
| FR (1) | FR2521134B1 (da) |
| GB (1) | GB2113684B (da) |
| GR (1) | GR77186B (da) |
| HU (1) | HU200746B (da) |
| IE (1) | IE54683B1 (da) |
| IL (1) | IL67417A (da) |
| IT (1) | IT1203647B (da) |
| NL (1) | NL8300269A (da) |
| NO (1) | NO158417C (da) |
| PL (1) | PL143836B1 (da) |
| PT (1) | PT76138A (da) |
| SE (1) | SE462653B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2138804A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal N-phenylcarbamates |
| GB2149394B (en) * | 1983-07-19 | 1986-09-24 | American Cyanamid Co | Ureas |
| US4818899A (en) * | 1986-12-03 | 1989-04-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Second harmonic generation by carbamic acid derivatives |
| ES2060682T3 (es) * | 1988-03-30 | 1994-12-01 | Warner Lambert Co | N-((fenil(2,6-disubstituido))-n'-aril)ureas como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos. |
| US5116848A (en) * | 1988-03-30 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
| CA2076012A1 (en) * | 1990-02-14 | 1991-08-15 | Yasuyuki Kato | Agent for inhibiting the formation of denatured ldl |
| US5668136A (en) * | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| HUT62558A (en) * | 1991-07-01 | 1993-05-28 | Sandoz Ag | Process for producing n-phenylthiourea derivaties and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA2115915A1 (en) * | 1992-07-20 | 1994-02-03 | Kenji Hayashi | Benzene derivatives |
| WO1999007672A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use |
| TW415942B (en) * | 1997-09-03 | 2000-12-21 | American Home Prod | Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| EP0975589A2 (en) * | 1998-01-21 | 2000-02-02 | ZymoGenetics, Inc. | Dialkyl ureas as calcitonin mimetics |
| EP2176247A2 (en) * | 2007-07-10 | 2010-04-21 | Amgen Inc. | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL212631A (da) * | 1949-12-06 | |||
| US2688039A (en) * | 1952-02-08 | 1954-08-31 | Ciba Pharm Prod Inc | Halogen-containing di-(substituted phenyl)-thioureas |
| US3326663A (en) * | 1964-09-25 | 1967-06-20 | Shell Oil Co | Herbicidal phenylureas |
| US3335142A (en) * | 1965-07-07 | 1967-08-08 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of n, n'-disubstituted ureas |
| US3659012A (en) * | 1969-05-26 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Methods of treating helminth infections with thiourea derivatives |
| US3728386A (en) * | 1970-07-27 | 1973-04-17 | Exxon Research Engineering Co | N-cycloalkylalkyl and n-cycloalkyl substituted phenyl ureas and halo acetamides |
| US3928437A (en) * | 1970-09-02 | 1975-12-23 | Ciba Geigy Corp | Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas |
| US3856952A (en) * | 1973-03-01 | 1974-12-24 | Pennwalt Corp | Synergistic antimicrobial compositions employing certain n-(phenyl-carbamyl)amino-benzene sulfonyl flourides |
| US3903130A (en) * | 1974-05-03 | 1975-09-02 | Stauffer Chemical Co | 1-Trifluormethylphenyl-3-dicyanophenyl urea |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
-
1982
- 1982-12-05 IL IL67417A patent/IL67417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247581 patent/DE3247581A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-28 KR KR8205843A patent/KR890001808B1/ko active
-
1983
- 1983-01-14 GR GR70261A patent/GR77186B/el unknown
- 1983-01-21 AU AU10681/83A patent/AU562699B2/en not_active Ceased
- 1983-01-24 GB GB08301863A patent/GB2113684B/en not_active Expired
- 1983-01-25 PL PL1983240284A patent/PL143836B1/pl unknown
- 1983-01-25 NO NO830238A patent/NO158417C/no unknown
- 1983-01-25 NL NL8300269A patent/NL8300269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-25 HU HU83227A patent/HU200746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FR FR8301082A patent/FR2521134B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 CH CH404/83A patent/CH654571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IT IT47605/83A patent/IT1203647B/it active
- 1983-01-25 AT AT0023983A patent/AT391313B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 ES ES519246A patent/ES519246A0/es active Granted
- 1983-01-25 SE SE8300370A patent/SE462653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IE IE146/83A patent/IE54683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 DK DK028683A patent/DK160869C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 PT PT76138A patent/PT76138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FI FI830247A patent/FI85013C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-11 ES ES531508A patent/ES8505943A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4623662A (en) | Antiatherosclerotic ureas and thioureas | |
| US4473579A (en) | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas | |
| US4387106A (en) | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas | |
| DK160869B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede urinstoffer og thiourinstoffer | |
| US4387105A (en) | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas | |
| US4636500A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| JPH06501706A (ja) | アミノスルホニルカルバメート | |
| US6326500B1 (en) | Imidazole derivatives for blocking the release of arachidonic acid from phospholipids | |
| NZ204054A (en) | 1-piperazines and pharmaceutical compositions | |
| US4275071A (en) | Imidazole derivatives | |
| CS655889A3 (en) | Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing suchcompounds and process for preparing thereof | |
| US4397868A (en) | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas | |
| US5003106A (en) | Antiatherosclerotic ureas and thioureas | |
| EP0034284B1 (en) | Piperazine derivative, processes for preparing the same and therapeutic compositions containing it | |
| CS225850B2 (en) | Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines | |
| US4801604A (en) | Cis-N-(2-aminocycloaliphatic)benzamide anti-convulsants | |
| US4558155A (en) | N-(Aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)thioureas | |
| CA1239150A (en) | Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas | |
| EP0950405A1 (en) | Remedies for renal diseases and organ-preserving agents | |
| NZ246336A (en) | 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5084457A (en) | Benzoylaminoquinazolinones | |
| US5159114A (en) | Acat inhibitory benzanilides | |
| EP0159584A2 (de) | N-(Azolylcarbamoyl)-hydroxylamine und diese enthaltende Fungizide | |
| NO171847B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |