NL8300269A - Gesubstitueerde ureum- en thioureumverbindingen met antiatherosclerotische werkzaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten met anti-atherosclerotische werkzaamheid; werkwijze voor het behandelen van atherosclerose. - Google Patents

Description

u M

VO 3990

Gesubstitueerde ureum- en thioureumverbindingen met anti-atherosclerotische werkzaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten met anti-atherosclerotische werkzaamheid? werkwijze voor het behandelen van atherosclerose.

De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde ureum- en thioureumverbindingen, die bruikbaar zijn als farmaceutische middelen, waarvan een aantal nieuwe verbindingen zijn. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn anti-atherosclerotische middelen, die 5 in staat zijn om verbetering te brengen in atherosclerose door de vorming of ontwikkeling van atheromateuze lesies in de arteriewanden van zoogdieren tegen te werken. De uitvinding heeft eveneens betrekking op de chemische bereiding van de hier beschreven verbindingen. Bovendien heeft de Uitvinding betrekking op farmaceutische preparaten 10 voor het gebruik maken van deze verbindingen in de ziektebehandeling bij zoogdieren. Verder heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor het behandelen van atherosclerose op een wijze die gericht is op verhindering, tot staan brengen of omkeren van het verloop van de ziekte.

15 Verscheidene ureum- en thioureumverbindingen kunnen in de lite ratuur worden aangetroffen, bijvoorbeeld in J. Med. Chem. 18, 1024 (1975)? Chem. Absts. 95: 6758m (1981) en 91: 74631g (1979)? Amerikaanse octrooischriften 2,688,039? 3,335,142? 3,856,952? 3,903,130? en in Duits Offenlegungsschrift 29 28 485. De in de literatuur aangetroffen 20 verbindingen worden beschreven als nuttige herbiciden, plantengroei-regulatoren, bactericiden, pesticiden, fungicidén, algaciden, fotografische sensibilisatoren, antihelmintica, sympatholytica, en anti-virale middelen. De in het Duitse Offenlegungsschrift 29 28 485 beschreven ureumverbindingen worden als bruikbaar voor het belemmeren 25 van lipide absorptie opgegeven. Er zijn echter geen publicaties die de tetragesubstitueerde ureum en thioureumverbindingen volgens de onderhavige uitvinding of hun gebruik in de behandeling van atherosclerose of hyperlipidemia beschrijven.

Atherosclerose is een vorm van arteriosclerose, die gekarak-30 teriseerd wordt door lipide-ophoping in en verdikking van de arteriewanden van zowel arteries met middelmatige afmetingen als arteries met grote afmetingen. De arteriewanden worden daardoor verzwakt en de .

83 0 0 26 9 ^ -------------- · ' ------------ t *' * -2- elasticiteit en werkzame inwendige grootte van de arterie nemen af. Atherosclerose is de meest algemene oorzaak voor ischemische hartziekten en is medisch gezien van groot belang omdat de occlusie van arteries met middelmatige en grote afmetingen de toevoer van bloed 5 naar vitale organen zoals de hartspieren en de hersenen verkleint.

De gevolgen van atherosclerose omvatten ischemische hartziekten, hartstilstand, het leven bedreigende arrythmieën, seniliteit en beroertes.

Het feit dat cholesterol een hoofdcomponent van atherosclero-tische lesies of plekken is, is meer dan 100 jaar bekend. Verscheidene 10 onderzoekers hebben de rol van cholesterol in de vorming en ontwikkeling van lesies bestudeerd en, wat belangrijker is, ook onderzocht of de vorming van lesies kan worden verhinderd of de ontwikkeling van lesies kan worden tot staan gebracht of omgekeerd. Thans is bekend IMams, et al., Atherosclerosis, 13, 429 (1974)] dat atheromateuze 15 lesies een grotere hoeveelheid veresterde cholesterol in tegenstelling tot niet-veresterde cholesterol bevatten dan de omringende, niet door de ziekte aangetaste arteriewand. De intracellulaire verestering van cholesterol met vetzuren wordt gekatalyseerd door het enzym v'et-acyl CoA:cholesterolacyltransferase of ACAT en de ophoping en opslag van 20 cholesterylesters in de arteriewand is verbonden met een verhoogde activiteit van dit enzym [Hashimoto and Dayton, Atherosclerosis, 28, 447 (1977)]. Bovendien worden cholesterylesters langzamer uit cellen verwijderd dan niet-veresterde cholesterol EBondjers en Bjorkerud, Atherosclerosis, 25 15, 273 (1972) en 22, 379 (1975)]. Inhibitie van het ACAT-enzym zou derhalve de snelheid waarmee de cholesterol wordt veresterd verkleinen, de ophoping en opslag van cholesterylesters in de arteriewand verminderen, en de vorming en ontwikkeling van atheromateuze lesies verhinderen of inhiberen. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 30 zijn zeer krachtige inhibitoren van het ACAT-enzym. Deze verbindingen zijn derhalve bruikbaar voor het regelen en verlagen van het choles-terylestergehalte van de arteriewanden bij zoogdieren, en voor het verminderen van de ophoping en opslag van cholesterol in de arteriewanden van zoogdieren. Verder inhiberen de verbindingen volgens de 35 uitvinding de vorming of ontwikkeling van artherosclerotische lesies in zoogdieren.

83 0 0 26 9' . « * -3-

Het bewijsmateriaal dat hyperlipidemie één van de factoren is die betrokken is bij de coronaire hartziekten is zeer indrukwekkend.

Een zeer belangrijk onderzoek, uitgevoerd in Framingham, Massachusetts (Cordon en Verter, 1969) in meer dan 5000 personen gedurende meer dan 5 12 jaar toonde een verband tussen hoge concentraties van bloedcholes- terol en een verhoogd risico voor een hartaanval. Höewel er vele oorzaken voor coronaire arterieziekten bestaan, is één van de meest constante factoren de verhoogde concentratie van lipiden in het bloedplasma. Aangetoond is (Carlson and Bottiger, 1972) dat een gecombi-10 neerde verhoging van cholesterol en triglyceriden het grootste risico voor coronaire hartziekten brengt. De meeste patiënten met ischemische hartziekten of periferale vaatziekten bleken hyperlipoproteinemie te hebben, waarbij lipoprotelnen met zeer lage dichtheid en/of lage dichtheid waren betrokken (Lewis, et al·., 1974).

15 Thans is gevonden dat bepaalde leden van deze klasse van ver bindingen op veilige en doelmatige wijze beide serumlipiden in warmbloedige dieren kunnen verlagen. Een dergelijke werking op de lipiden in het serum wordt zeer bruikbaar geacht voor de behandeling van atherosclerose. Voor enige tijd heeft men het wenselijk geacht om de 20 serumlipidegehaltes te verlagen en de verstoring van het lipDprctefre-even-wicht in zoogdieren te corrigeren .als preventieve maatregel tegen atherosclerose. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding werken niet door late stadia van de cholesterolbiosynthese te blokkeren en leiden derhalve niet tot een ophoping van tussenprodukten zoals desmosterol, 25 dat even ongewenst is als cholesterol zelf. Verbindingen met de combinatie van therapeutisch gunstige eigenschappen, die bezeten worden door de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, kunnen veilig aan warmbloedige zoogdieren worden toegediend voor de behandeling van hyperlipidemische en atherosclerotische toestanden, aangetroffen in * 30 patiënten met of zonder gevoeligheid voor hartaanvallen, voor periferale of cerebrale vaatziekten en voor beroertes.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen anti-athero-sclerotische werkzaamheid en de uitvinding is niet beperkt tot een bepaald mechanisme van anti-atherosclerotische werking.

35 Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op be paalde nieuwe verbindingen, die kunnen worden weergegeven met 8300269 * » -4- formule 1 van het formuleblad/ waarin X ten minste een substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstof-atomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, hydroxy, alkóxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercapto, alkylthio 5 met 1-4 koolstof atomen, ' amino, alkylamino met 1-4 koolstof at omen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstof atomen heeft, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaan-amido met 1-4 koolstof atomen, alkaansulfonyl met 1-4 koolstof atomen, alkaansulfinyl met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfonyl, tolueensulfo-10 nyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen, tolvl, benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl en de groep met formule 2, waarin Y gekozen wordt uit de groep zuurstof en zwavel; en Rj gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk gekozen worden uit de groep 15 alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstof atomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen en aralkyl met 7-14 koolstofatomen, waarin een aromatische ring ten minste een substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl 20 met 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen,'fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; R^ gekozen is uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 25 koolstofatomen, benzyl, benzyl met ten minste een substituent Z, naftyl, fenyl en fenyl met ten minste een substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep waaruit X wordt gekozen* Voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn die waarin Y zuurstof is. Meer geprefereerd worden die verbindingen, waarin X 30 ten minste een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of halogeensubsti-tuent voorstelt en R^ en gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen en gesubstitueerde aralkyl met 7-14 koolstofatomen. De meeste voorkeur hebben die verbindingen waarin X ten minste 35 een methyl-of chloor substituent is en Z waterstof, methyl of chloor is.

8300269 - -5- 'Fr- • * j*

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule la, waarin X ten minste een substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 5 koolstofatomen, hydroxy·, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercap-to, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfonyl met 1-4 10 koolstofatomen, alkaansulfinyl met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfo-nyl, tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen, tolyl, benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2a, Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel; en 15 R2 gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen, en aralkyl met 7-14 koolstofatomen, waarin een aromatische 20 ring ten minste een substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl met 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; waarbij men een arylisocyanaat of arylthioisocyanaat 25 met formule 3 laat reageren met een secondair amine met formule 4, waarin de symbolen X, Y, R^ en R2 zoals bovenstaand gedefinieerd zijn.

Een specifieke werkwijze voor het bereiden van de verbinding met formule la omvat het laten reageren van een verbinding met formule 5 waarin Y is als gedefinieerd in formule la en A en B onafhankelijk 30 gekozen zijn uit de groep halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, 4-chloorfenoxy, en 4-nitrofenoxy, met een secondair amine met formule 4, waarin R^ en R2 zijn zoals gedefinieerd in formule la, onder vorming van een tussen-produkt met formule 6 en het daarna laten reageren van het tussen-35 produkt met een arylamine met formule 7, waarin X is als gedefinieerd in formule la.

83 0 0 2 6 9 : - * ♦ -6-

Weer een andere specifieke werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met formule la omvat het laten reageren van een verbinding met formule 5, waarin Y is als gedefinieerd in formule la en A en B onafhankelijk gekozen zijn uit de groep halogeen, alkoxy met 5 1-4 koolstof atomen, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, 4-chloro- fenoxy, en 4-nitrofenoxy, met een arylamine met formule 7, waarin X is als gedefinieerd in formule la, onder vorming van een tussenprodukt met formule 8, en het daarna laten reageren van het tussenprodukt met een secundair amine met formule 4, waarin en zijn zoals gedefi-10 nieerd in formule la.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het behandelen van atherosclerose, het verlagen van het cholesterolestergehalte van de arteriewand, het inhiberen van de ontwikkeling van athero-sclerotische lesies, en/of het behandelen van hyperlipidemie in een 15 zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, waarbij aan het zoogdier een werkzame hoeveelheid wordt toegediend van een verbinding met formule 1, waarin X ten minste een substituent voor stelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl, met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, hydros, 20 alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercapto, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 2-4 koolstofatomen heeft, halogeen, trihalogeen-· methyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfonyl met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfinyl 25 met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfonyl, tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen, tolyl, benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2, Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel; R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en onafhanke-30 lijk van elkaar gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen, en aralkyl met 7-14 koolstofatomen waarin een aromatische ring ten minste een substituent draagt, 35 gekozen uit de groep alkyl met 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 8300269 * * -7- 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; en R^ gekozen is uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstof atomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, benzyl, benzyl met ten min-5 ste een substituent Z, naftyl, fenyl, en fenyl met ten ninste een substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep waaruit X is gekozen.

Ten slotte heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat en de bereiding daarvan, welk preparaat geschikt is voor 10 het behandelen van atherosclerose, het verlagen van het cholesterol-ester gehalte van de arteriewand, het inhiberen van de ontwikkeling van atherosclerotische lesies, en/of het behandelen van hyperlipidemie in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, welk preparaat een werkzame hoeveelheid omvat van een verbinding-met 15 formule 1, waarin X ten minste een substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstof atomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met 1-4 koolstof atomen, fenoxy, mercapto, alkylthio met 1-4 koolstof-atomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkylamino waarin 20 elke alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfonyl met 1-4 koolstofatomen, alkaan-sulfinyl met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfonyl, tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, 25 sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen, tolyl, benzyl, halo-geenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2, Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel; en gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, 30 cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstof-atcmen, aralkyl met 7-14 koolstofatcanen, en aralkyl met 7-14 koolstofatomen waarin een aromatische ring ten minste een substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl met 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 35 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; en R^ gekozen is uit de 8300269 -8« groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkenyl met 1-4 koolstof atomen, alkynyl met 1-4 koolstof atomen, benzyl, benzyl met ten minste een substituent Z, nafthyl, fenyl, en fenyl met ten minste een substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep 5 waaruit X is gekozen; alsmede een niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare drager.

. Bepaalde ureum— en thioureumverbindingen volgens de uitvinding worden bereid door geactiveerde derivaten van carbonzuren zoals fos-geen, thiof osgeen of fenylchloorformiaat te laten reageren met secon-10 daire amines waarbij een tussenprodukt wordt verkregen, dat bijvoorbeeld een tweevoudig gesubstitueerd carbamyl-chloride is. Dit tussenprodukt wordt op zijn beurt in reactie gebracht met een arylamine waarbij de ureum- of thioureumverbinding wordt verkregen. De bereiding van het tussenprodukt wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, 15 zoals tetrahydrofuran, tolueen, xyleen, en dergelijke bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur totaan het kookpunt van het oplosmiddel. Het tussenprodukt kan door verdamping worden geïsoleerd en desgewenst door destillatie worden gezuiverd. Het tussenprodukt wordt daarna met een arylamine in reactie gebracht in een aprotisch oplosmiddel zoals 20 dimethylaceetamide in tegenwoordigheid van een base zoals natrium-hydride bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur totaan het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel. Een voorbeeld van deze werkwijze is de reactie van fosgeen met N-benzyl-n-butylamine in tolueen, waarbij het tussenprodukt N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchloride wordt 25 verkregen, welk tussenprodukt daarna in reactie wordt gebracht met difenylamine in Ν,Ν-dimethylaceetamide in tegenwoordigheid van natrium-hydride, waarbij 1-benzy1-1-(n-butyl)-3,3-difenylureum wordt verkregen.

Andere ureum- en thioureumverbindingen volgens de uitvinding worden bereid door arylamines te laten reageren met geactiveerde 30 derivaten van carbonzuren zoals fosgeen of thiofosgeen onder vorming van een tussenprodukt, bijvoorbeeld een arylcarbamylchloride. Dit tussenprodukt wordt daarna met een secondair amine in reactie gebracht onder vorming van de ureum- of thioureumverbinding. De bereiding van dit tussenprodukt wordt uitgevoerd in een aprotische oplosmiddel zoals 35 tetrahydrofuran, tolueen of xyleen bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur totaan het kookpunt van het oplosmiddel in tegen- 8300269 -9- woordigheid van een base, bijvoorbeeld N,N-dimethylaniline. Het tus-senproöukt wordt daarna met een secondair amine in reactie gebracht in een aprotisch oplosmiddel zoals tolueen bij temperaturen van kamertemperatuur of lager totaan het kookpunt van het oplosmiddel. Een 5 voorbeeld van deze werkwijze is de reactie van f osgeen met N-fenyl- 3-chlooraniline onder vorming van het tussenprodukt N-( 3-chloor-fenyl)-N-fenylcarbamylchloride, welk tussenprodukt daarna met N-benzyl-n-butylamine in reactie wordt gebracht onder vorming van 1-benzyl-1-(n-butyl) -3- (3-chloor fenyl) -3-f enylureum.

10 De ureum- en thioureumverbindingen volgens de uitvinding die carboxylgroepen bevatten, worden bereid door basische hydrolyse van de overeenkomstige carboalkoxyureum- en thioureumverbindingen, die bereid zijn volgens de bovenstaand beschreven synthesemethoden.

Evenzo worden de verbindingen die hydroxyl-, mercapto- of aminogroepen 15 bevatten, bereid door basische hydrolyse van de overeenkomstige O-acetyl, S-acetyl, en N-acetylureum- respectievelijk thioureumverbindingen, waarbij laatstgenoemde eveneens verkregen zijn door de bovenstaand beschreven syntheses voor ureum- en thioureumverbindingen.

Als alternatief kunnen ureum- en thioureumverbindingen die hydroxy1-20 groepen bevatten, worden bereid door de overeenkomstige methoxyver-bindingen onder toepassing van Lewiszuren zoals boortribromide te splitsen.

Bepaalde gesubstitueerde N-benzylanilines, die voor de synthese van enkele van de nieuwe tetragesubstitueerde ureum- en thioureumverbin-25 dingen volgens de uitvinding vereiste tussenprodukten zijn, .zijn niet bekend. De vereiste N-benzylanilines worden bereid door reacties van verscheidene benzaldehydes met anilines onder vorming van anils.

De anils worden daarna gereduceerd waarbij de gesubstitueerde N-benzylanilines worden verkregen. Een voorbeeld van een dergelijke synthese 30 omvat de reactie van 2,4-dimethylbenzaldehyde met 2,4-dichlooraniline waarbij N-(2,4-dimethylbenzylideen)-2,4-dichlooraniline wordt verkregen, gevolgd door reductie met natriumboorhydride waarbij N-(2,4-di-methylbenzyl)-2,4-dichlooraniline wordt verkregen.

Veel van de ureum- en thioureumverbindingen volgens de uit-35 vinding worden bereid door arylisocyanaten en arylisothiocyanaten te laten reageren met secondaire amines. Deze reacties kunnen worden 8 3 0 0 26 9'.....

-10- uitgevoerd in aprotische oplosmiddelen zoals hexaan, diëthylether, tolueen, tetrahydrofuran en dergelijke bij temperaturen van kamertemperatuur of lager totaan het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel. De ureum- en thioureumverbindingen worden geïsoleerd door 5 filtreren of verdampen van het oplosmiddel, en ze kunnen worden gezuiverd door herkristallisatie, absorptiechromatografie, of destillatie onder verminderde druk. Een voorbeeld van deze werkwijze is de reactie van 2,4-dimethylfenylisocyanaat met di-(n-butyl)amine onder vorming van 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum.

10 Veel van de secondaire amines die vereist zijn voor de synthese van de ureum- en thioureumverbindingen volgens de uitvinding worden bereid door diboraanreducties van de overeenkomstige amides. Een voorbeeld van deze reactie is de synthese van N-(n-butyl)-2-chloro-benzylamine door diboraanreductie van N-(n-butyl)-2-chlorobenzamide.

15 Sommige van de amides die vereist zijn voor deze reducties, worden bereid door acylering van primaire amines met carbonzuren volgens aan de deskundigen op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting van het carbonzuur in het overeenkomstige carbonzuurchloride onder toepassing van thionylchloride en daarna reactie van het zuur-20 chloride met het primaire amine in tegenwoordigheid van een base.

Een voor deze omzetting zeer geschikte methode is de door boortri-fluoride-etheraat gekatalyseerde reactie van een carbonzuur met een primair amine. Een voorbeeld van deze omzetting is de door boortri-fluoride-etheraat gekatalyseerde acylering van 2-chlorobenzylamine 25 met 3-methoxyfenylazijnzuur onder vorming van N-(2-chlorobenzyl)- 3-methoxyfenylaceetamide.

De ureum- en thioureumverbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden vertaregen als kristallijne vaste stoffen of als des-tilleerbare vloeistoffen. Ze worden gekarakteriseerd door onderschei-30 den smelt- of kookpunten en unieke spectra. Ze zijn behoorlijk oplosbaar in organische oplosmiddelen maar in het algemeen minder oplosbaar in water. De verbindingen die carbonzuurgroepen bevatten, kunnen in de alkalymetaal- en aardalkalimetaalzouten worden omgezet door behandeling met de geschikte metaalhydroxiden en die welke amino-35 groepen bevatten, kunnen in de ammoniumzouten worden omgezet door behandeling met organische of anorganische zuren. Beide typen zouten vertonen een hogere oplosbaarheid in water.

83 0 0 2 6 9" -π-

De eigenschappen en bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding zullen in samenhang met de onderstaand getoonde specifieke tabellen worden toegelicht.

De verbindincpnvolgens de onderhavige uitvinding werden ge-5 analyseerd op twee typen biologische werkzaamheid, die gerelateerd zijn aan hun potentieel gebruik als anti-atherosclerotische middelen. De verbindingen werden in vitro getest op hun vermogen om het enzym vetacyl CöA:cholesterolacyltransferase (ACAT) te inhiberen en werden in vitro getest op serumhypolipidemische werkzaamheid zoals gemeten 10 door hun vermogen om de lipide-absorptie in ratten te inhiberen.

De verbindingen werder getest op hun vermogen om ACAT te inhiberen overeenkomstig de volgende procedure:

Bijnieren van ratten werden gehomogeniseerd in 0,2½ monobasisch kaliumfosfaatbuffer, pH 7,4, en gedurende 15 minuten bij 5°C bij.

15 1000 keer de zwaartekracht gecentrifugeerd. De bovendrijvende vloei stof die de microsomale fractie bevatte, diende als bron voor het choiesterolveresteringsenzym, vetacyl CoA:cholesterolacyltransferase (ACAT). Een mengsel dat 50 dln bovendrijvende vloeistof van de bijnier, 10 dln albumine (BSA) (50 mg/ml), 3 dln van de testverbinding (uit-20 eindelijke concentratie 5,2 g/ml), en 500 dln buffer bevatte, werd bij 37°C gedurende 10 minuten aan voorincubatie onderworpen. Na behande- 14 ling met 20 dln oleoyl CoA( C-0,4 Ci) werd het mengsel gedurende 10 minuten bij 37°C gelncubeerd. Een controlemengsel, waarin de testverbinding was weggelaten, werd bereid en op dezelfde wijze behandeld. 25 De lipiden werden uit het incubatiemengsel in een organisch oplosmiddel geëxtraheerd en door dunnelaagchromatografie gescheiden. De choleste-rylesterfractie werd in een scintillatieteller geteld. Deze procedure is een modificatie van de procedure, die beschreven is door Hashimoto, et al., Life Science, _12 (deel II), 1-12 (1973).

30 De resultaten van deze test aan representatieve verbindingen volgens de uitvinding staan in onderstaande tabel A.

.......830 0 269 35 -12-

Tabel A

Verbinding % Inhibitie 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylureum 75,9 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorofenyl)-3-fenylureum 72,3 5 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-nafty1)-3-fenylureum 83,6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-fenylureum 81,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-6-methy1feny1)-3-fenylureum 82,0 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methoxyfenyl)-3-fenylureum 82,5 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-isopropoxyfenyl)-3-fenylureum 77,8 10 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(1-naftyl)-3-fenylureum 76,3 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naftyl)-3-(3-chlorofenyl)ureum 82,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-di-(2-naftyl)ureum 93'2 1,3-Dibenzyl-l,3-di-(n-butyl)ureum 95,4 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylfenyl)ureum 93'3 15 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum 85,7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorofenyl)ureum 99'7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorofenyl)ureum 93' ^ 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorofenyl)-ureum · 88,6 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 91,3 20 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-methylf enyl) ureum 78,8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methylfenyl)ureum' 78'9 1-Benzyl-l- (n-butyl) -3- (2,3-dimethylf enyl) ureum 85 '8 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylfenyl)ureum 93 ·7 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylfenyl)ureum 83,1 25 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)ureum 94,2 1-Benzyl-l-[1-(3-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]- 3-(2,4-dimethyIfeny1)ureum 86,4 1-Benzyl-l-[1-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethyl]- 3- (2,4-dimethylfenyl)ureum 93,0 30 1-Benzyl-l-(1,2-difenylethyl)-3-(2,4-dimethy1- fenyl) ureum 95,0 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)ureum 87'1 1-Benzyl-l-[1-(3-methoxyfeny1)-2-fenylethyl]- 3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum 88'* 35 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chloro-2-methoxy- fenyl)ureum 8^'3 ............ -83 0 0 m------------------— - ................... ....................

-13- 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chloro-2-methoxyfenyl)ureum 80,6 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-fenyIthioureum 82,4 1-(n-Butyl)-1-(2-fluorobenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 82,6 1-(n-Bufcyl)-1-(4-fluorobenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 80,6 5 1-(n-Butyl)-1-(2-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum 95,5 1- (n-Butyl )-1-(2,6-dichlorobenzyl) -3-(2,4-dimethy 1- fenyl)ureum 74,5 1— (n-Butyl)-1-(4-bromobenzy1)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 81,0 1- (n-Butyl) -1- [4- (n-butyl) benzyl) 3 -3- (2,4-dimethy Ι-ΙΟ fenyl) ureum 94,4 l-(n-Butyl)-l-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)urem 96,7 1- (n-Butyl) -1- (4-tert-rbuty Ibenzy 1) - 3- (2,4-dimethyl-= fenylureum 96,4 1- (n-Butyl) -1- (4-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum 94,6 15 1-(n-Butyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 94f2 1-(n-Butyl)-1-(3,4-methyleendioxybenzy1)-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 88,2 1-(n-Butyl)-1-(4-trifluoromethyIbenzy1)-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 93,3 20 1-(n-Butyl)-1-(4-fenylbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 97,1 1-(n-Decyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 96,1 1-(n-Butyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 87,9 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethy1-fenyl)ureum 96,1 25 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-chlorofenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 93,3 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methoxyf enyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 89,3 1-(n-Butyl)-1-(3-fenylpropyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 97,4 30 1-(n-Butyl)-l-benzyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)ureum 75,8 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-hexyl)benzyl]-3-(2,4-dimethy1- fenyl)ureum 93,8 1-(n-Tetradecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 80,3 1-(n-Octadecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 80,3 35 1-(n-Octadecyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 19,7 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-bromofenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylfenyl )ureum 97,0 1.1- Dibenzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 89,9 1.1- Dibenzyl-3-(2-methylfenyl)ureum 77,0 8300269 -14- 1.1- Dibenzyl-3-(3-methylfenyl)ureum 88,9 1.1- Dibenzyl-3-(4-methyIfeny1)ureum 86,5 1.1- Dibenzyl-3-(4-n-butylfenyl)ureum 91,3 1.1- Dibenzyl-3-(2,3-dimethylfenyl)ureum 88,1 5 1,1-Dibenzy1-3-(2,5-dimethylfenyl)ureum 89/1 1.1- Dibenzyl-3-(2,6-dimethylfenyl)ureum 56,1 1.1- Dibenzyl-3-(3,4-dimethyIfeny1) ureum 71,8 1.1- Dibenzyl-3-(3,5-dimethylfenyl)ureum 90,2 1.1- Dibenzyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)ureum 36,9 10 1,l-Dibenzyl-3-(4-methoxyfenyl)ureum 71,6 1.1- Dibenzyl-3-(4-n-butoxyfenyl)ureum 90,2 1.1- Dibenzyl-3-(4-methyIthiofenyl)ureum 67,1 1.1- Dibenzyl-3-(2-chlorofenyl)ureum 87,8 1.1- Dibenzyl-3-(3-chlorofenyl)ureum 94,2 15 1,l-Dibenzyl-3-(4-chlorofenyl)ureum 77,5 1.1- Dibenzyl-3-(2-bromofenyl)ureum 93,9 1.1- Dibenzyl-3-(4-bromofenyl)ureum 79,9 1, l-Dibenzyl-3- (4-j.odof enyl) ureum 85,2 1.1- Dibenzyl-3-(2,3-dichlorofenyl)ureum 79,7 20 1,l-Dibenzyl-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 83,3 1.1- Dibenzyl-3-(2,5-dichlorofenyl)ureum 82,4 1.1- Dibenzyl-3-(3,5-dichlorofenyl)ureum 86,1 1.1- Dibenzyl-3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum 94,2 1.1- Dibenzyl-3-(3-acetylfenyl)ureum 80,7 25 1,l-Dibenzyl-3-(4-fenoxyfenyl)ureum 94,3 1.1- Dibenzyl-3-(3-chloro-2-methylfenyl)ureum 83,8 1.1- Dibenzyl-3-(3-chloro-4-methylfenyl)ureum 94,0 1.1- Dibenzyl-3-(4-chloro-3-trifluoromethylfeny1)ureum 92,0 1.1- Dibenzyl-3-(4-chloro-2-trifluoromethylfenyl)ureum 81,8 30 1,l-Dibenzyl-3-(3-methylfenyl)trioureum 71,2 1.1- Dibenzyl-3-(3-bromofenyl)ureum 91,9 1.1- Dibenzyl-3-(2,3-dibenzofenyl)ureum 90,0 1.1- Dibenzyl-3-(5-chloro-2-methylfenyl)ureum 71,3 1.1- Dibenzyl-3-(3-methoxyfenyl)ureum 87,0 35 1,l-Dibenzyl-3-(2-methoxyfenyl)ureum 91,0 1.1- Dibenzyl-3-(3-nitrofenyl)ureum 81,3 83 0 0"26 9 ----------------------- ” -15- 1.1- Dibenzyl-3-(2,5-dimetfaoxyfenyl)ureum 87,9 1.1- Dibenzyl-3-(2,6-dichlorofenyl)ureum 88,6 1, l-Dibenzyl-3- (3,4-dichlorofenyl) ureum 94,5 1.1- Dibenzyl-3-(4-chloro-2-methyIfenyl)ureum 62,7 5 1, l-Dibenzyl-3- (2-methoxy-5-methylfenyl) ureum 87,8 1, l-Dibenzyl-3- (6-chloro-2-methylfenyl) ureum 83,9 1.1- Dibenzyl-3-(6-ethyl-2-methylfenyl)ureum 73,6 1.1- Dibenzyl-3-(2,6-diëthylf enyl)ureum 72,0 1.1- Dibenzyl-3-(2,6-isopropylfenyl)ureum 59,1 10 1, l-Dibenzyl-3- (4-ni trof enyl) ureum 52,2 1.1- Dibenzyl-3-(4-ethoxyfenyl) ureum 95,8 1.1- Dibenzyl-3-(2,5-difluorofenyl)ureum 72,0 1.1- Dibenzyl-3-(2,4-dibromofenyl)ureum 81,9 1.1- Dibenzyl-3-(3-chloro-4-methylfenyl)thioureum 94,1 15 1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethyIfenyl)thioureum 78,7 1, l-Dibenzyl-3- (3-trifluoromethylfenyl) thioureum 88,6 1.1- Dibenzyl-3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum 69,1 1.1- Dibenzyl-3-(fenyl-4-carbonzuur)thioureumethylester 76,6 1.1- Dibenzyl-3-(3,4-dibenzofenyl) ureum 97,3 20 1,l-Dibenzyl-3-(2-trifluormethylfenyl)ureum 68,4 1.1- Dibenzyl-3-(4-methylfenyl)ureum 89,8 1.1- Dibenzyl-3-fenylureum 90,4 1.1- Dibenzyl-3-(4-carboxyfenyl)ureum 14,1 1.1- Dibenzyl-3-{4-carbethoxyfenyl)ureum 94,9 25 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(fenyl)ureum 82,0 1.1- di* (n-butyl) -3-(2,4-dimethylfeny 1) ureum 81,1 1.1- di-{n-butyl)-3-(2-methylfenyl)ureum 61,8 1.1- cLHn-butyl) -3- (3-methylfenyl) ureum 78,4 1.1- di-(n-butyD-3-(4-methylfenyl)ureum 79,9 30 1,1-di- (n.-butyl) -3- (4-N-butylfenyl) ureum 93,5 1.1- di- (n_-butyl) -3-(2,3-dimethy Ifenyl) ureum 87,6 1.1- di-(n-butyl)-3-(2,5-dimethyIfenyl)ureum 96,1 1.1- di-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylfenyl)ureum 85,3 1.1- di-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)ureum 49,2 35 1,1-di-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)ureum 83,5 1.1- di-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethyIfenyl)ureum 73,4 8300269 “if * -16- 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-methoxyfenyl)ureum 58,7 1.1- di-(n-buty1)-3-(4-ethoxyfenyl)ureum 78,6 1.1- di-(n-butyl)-3-(3-methylthiofenyl)ureum 84,7 1.1- di-(n-butyl)-3-(2-chlorofenyl)ureum 71,0 5 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-chlorofeny1)ureum 88,3 1 ,.1-di- (n-butylj -3- (3-bromofenyl) ureum 86,0 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-fluorofenyl)ureum 55,9 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-jodofenyl)ureum 83,1 1.1- di-(n-butyl)-3-(2,3-dichlorofenyl)ureum 71,8 10 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 70,0 1.1- di- (n-buty 1)-3-( 3,5-dichlorofenyl) ureum 79,3 1.1- di- (n-butyl) -3- (3-trif luoromethylf enyl) ureum 75,0 1.1- di-(n-butyl)-3-(3-acetylfenyl)ureum 50,9 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-acetyIfenyl)ureum 55,1 15 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-chloro-2-methyIfenyl)ureum 80,2 1.1- di-(n-butyl)-3-(3-chloro-4-methylfenyl)ureum 91,2 1.1- di-(n-butyl)-3-(3-chloro-4-fluorofenyl)ureum 90,9 1.1- di-(n-butyl)-3-(2-chloro-4-nitrofenyl)ureum 86,7 1.1- di- (n-butyl) -3- (4-chloro-3-trif luoromethylf enyl) ureum 87,3 20 1,1-di-(sec-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 78,1 1.1- di-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethyIfenyl)ureum 90,3 1.1- di-(isopentyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 88,7 1.1- di-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylf enyl)ureum 95,1 l, 1-di- (n-heptyl) -3-(2,4-dimethylf eny 1) ureum 91,1 25 1,1-di-(n-decyl)-3-(2,4-dimethylf enyl) ureum 64,0 1.1- di- (ii-octy 1) -3- (2,4-dimethylf enyl) ureum 88,6 1.1- di- (4-cyclohexyl-n-buty 1) -3-(2,4-dimethylf enyl) ureum 86,3 1.1- di- (cyclopentyl) -3- (2,4-dimethylf enyl) ureum 90,4 1.1- di-(n-butyl)-3-(2,3-dibenzofenyl)ureum 85,1 30 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-chloro-2-methyIfenyl)ureum 88,0 1, l-dicyclohexyl-3- (2,4-dime thy If enyl) ureum 94,3 1.1- di-(n-butyl)-3-(3-methoxyfenyl)ureum 77,1 1.1- di- (n-butyl) -3- [(3,3-dibutyl) ureum-4-methylfenyl] ureum 94,5 1.1- di-(ii-butyl)-3-(2,3,5-trichlorofenyl) ureum 61,6 35 1,1-di-(isobutyl)-3-(2-chlorofenyl)ureum 35,4 1.1- di-(isobutyl)-3-[(3,3-diisobutyl)ureum- 4-methyIfenyl)]ureum 94,7 8 3 0 0 2 6 9 » -17- ' , ' Ί \ 1.1- di- (isobutyl) -3- (2,5-dimethylfenyl) ureum 74,3 1.1- di-(isobutyl)-3-(2,6-dimethylfenyl)ureum 41,2 1.1- di-(n-butyl)-3-(5-chloro-2-methylfenyl)ureum 75,3 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-n-butylfenyl)ureum 93,5 5 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-isopropylfenyl)ureum 76,4 1.1- di-(3,5,5-trimethylhexy1)-3-(2,4-dimethyl- fenyl)ureum 90,4 1.1- di- (2-ethylhexyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum 86,2 1.1- di- (n-nonyl) -3- (2,4-dimethylf enyl) ureum 90,0 10 1,1-di-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 48,9 1.1- di-(n-dodecyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 26,3 1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1-(3-chloro- 4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 53,3 1-[2-(2-methylfenyl)ethyl]-1-(4-bromobenzyl)-15 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 29,2 1-[2-(3-trifluoromethylfenyl)ethyl]-1-(2-chloro- benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 7,8 1-(2-fluorobenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)- 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 41,5 20 1— C2—(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1-(4-fluorobenzyl)- 3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 57,4 1-[2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-1-(2,4-dimethylbenzyl)- 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 34,9 1-[2-(3-methylfenyl)ethyll-1-(3-nitrobenzyl)-25 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 95,7 1-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-1-(3-chloro- benzyl) -3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 97,1 1- (n-butyl) -1- (2-methy 1-2,2-dif enyl) ethyl- 3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 97,4 30 1-(n-butyl)-1-{4-hexyloxybenzy1)-3-(2,4,6-tri- methylfenyl) ureum 97,1 1- (n-butyl) -1- (4-heptyloxybenzyl) -3- (2,4,6- trimethylfenyl) ureum 97,3 1-(n-butyl)-l-benzyl-3-(4-trifluoroacetyl-35 amino-3,5-dichlorofenyl)ureum 87,8 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum 91,9 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-tri- methylfenyl) ureum 92,8 40 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butylfenyl)ureum 92,0 830 0 269 ----------------------------- ---------- -18- 1-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-fenoxyfenyl) ureum 93,5 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl-feny1)ureum 94,8 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-tri-5 methylfenyl)ureum 95,3 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum , 93,7 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethy1-fenyl)ureum 94,6 10 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylf enyl) ureum 95,6 1-benzyl-1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum 91,7 1-benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl-feny1) ureum 95,8 15 1-(9-octadecenyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl- fenyl)ureum 42,2 1-benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl-fenyl)ureum . 90,5 1-(9-octadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-tri-20 methylfenyl) ureum 9,4 1-benzyl-l[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl) ethyl]- 3-(2,4,6-trimethylfenyl)ureum 90,0 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-tri- chlorofenyl)ureum 90,0 25 1-(n-heptyl)- (4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichloro- fenyl)ureum 79,9 1-(n-heptyl)-4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluoro- methyl-4-chlorofenyl)ureum 89,4 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorofenyl) ureum 95,2 30 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 80,0 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluoromethyl-4- chlorofenyl)ureum 85,0 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluoromethyl-fenyl)ureum 82,4 35 1- (n-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (3-trif luoromethyl- fenyl)ureum 87,0 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl) ureum 80,0 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluoro-40 methyl-4-chlorofenyl)ureum 90,0 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichloro-fenyl)ureum 90,0 ........... 83 0 0 26 9........' "..........

-19- 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butyIbenzyl)-3-(3-trifluoro- methylfenyl) ureum 85,0 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-tri- chlorofenyl) ureum 46,5 5 1-benzy1-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methy1-4-chloro- fenyl) ureum 94,3 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluoro- fenyl) ureum 82,7 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methy1-10 4-chlorofeny1)ureum 91,7 1-(n-heptyl)-1-(2-fury1)-3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum 93,8 1-(n-heptyl)-1-(2-fury1)-3-(2,4,6-trichlorofeny1)ureum 96,1 1- (n- heptyl); -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methy1- 4-chlorofenyl)ureum 92,5 15 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluoro- fenyl)ureum 9010 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboëthoxy-fenyl)ureum 92,4 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methylfenyl)ureum 97,4 20 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methylfenyl)ureum 93,8 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboxyfenyl)ureum 61,8 1- (n-heptyl) -1- (2-fenylethyl) -3- (2-methy 1-4-chloro- fenyl) ureum 93,8 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4,5-trichloro-25 fenyl) ureum 77,3 1- (n-heptyl) -1- (2-fenylethyl) -3- (2-trifluoromethyl- 4-chbrofenyl) ureum 88,3 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dimethylfeny1)ureum 95,7 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 91,8 30 l-(n-heptyl)-l-(2-fenylethyl)-3-(2,4-difluorofenyl)ureum 94,1 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(3-trifluoromethyl-f enyl) ureum 88,4 1-benzy1-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3- (2,4,6-trichlorof enyl)ureum 95,0 35 l-(4-n-pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)- 3-(2,4,6-trichlorof enyl)ureum 95,5 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)- 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 85,0 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-40 3-(2,4,5-trichlorofenyl)ureum 80,0 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)- 3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum 81,0 8300269 -20- 1-(4-n-petttylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzy1)-3-(3-tri- 85,0 fluoromethyIfeny1)ureum 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-difluorofenyl)ureum 90,0 5 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-penty loxybenzyl) -3- (2-methy1- 4-chlorofenyl)ureum 91,0 1-(4-chlorobenzyl)-1-(l-naftylmethyl)-3-(2,4,6-tri-chlorofenyl)ureum 77,0 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2-methyΙ-ΙΟ 4-chlorofenyl)ureum 94,0 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2,4-difluoro- fenyl)ureum 84,0 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(3-trifluoro- methylfenyl)ureum 80,0 15 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2,4,5-tri- chlorofenyl)ureum 86,0 1-benzy1-1-[2-feny1-1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2,4,5-trichlorofenyl)ureum 95,0 1-benzy1-1-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichloro-20 fenyl)ureum 89,0 1-benzy1-1-(2-feny1-1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2,4-difluorofenyl)ureum 70,0 1-benzy1-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluoro- fenyl)ureum 88,0 25 1-benzy1-1-[2-feny1-1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3- (2,4-difluorofenyl)ureum 91,0 1-benzy 1-1- [2-feny 1-1- (4-benzyloxyfenyl) ethyl] - 3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum 92,0 1-benzy1-1-[2-feny1-1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-30 3-(3-trifluoromethylfeny1)ureum 74,0 1-benzy1-1-[2-feny1-1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2-methy1-4-chlorofenyl)ureum 89,3 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2,4-dichloro- fenyl)ureum 92,0 35 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2-trifluoro- methy1-4-chlorofenyl)ureum 83,0

Inhibitie van de cholesterolabsorptie werd vastgesteld door mannelijke Sprague-Dawley ratten met een gewicht van 150-170 g gedurende 2 weken te voeden op een dieet van 1% cholesterol : 0,5% 40 cholinezuur. Het dieet bevatte ook te testen verbindingen in een dosis van 0,03% van het dieet. Controleratten kregen hetzelfde dieet zonder een toegevoegde verbinding. Aan het eind van de test werden de ratten 8300269 —- -21- door onthoofding gedood. Men verzamelde bloed, centrifugeerde gedurende 10 minuten bij 4°C bij 1,5 kg keer de zwaartekracht, en analyseerde het serum daarna op cholesterol en triglyceriden op enzymatische wijze volgens de methode van Trinder, P., Analyst, 77, 321 (1952) op een 5 Centrifichem 400 Analyzer. De levers werden verwijderd, een 0,4 g monster werd uit het centrum van de grote lob gehaald, en het monster werd aan verzeping onderworpen onder toepassing van 25%-ig verzadigd kaliumhydroxide in ethanol. De verkregen neutrale sterolen werden met petroleumether geëxtraheerd, en het extract werd op cholesterol ge-10 analyseerd. De werkzaamheid van de verbinding in het inhiberen van de cholesterolabsorptie werd gemeten door de verlaging van het serum-cholesterolgehalte of het levercbolesterolgehalte ten opzichte van de waarden voor de controleratten.

De resultaten van deze test op typerende verbindingen volgens 15 de uitvinding zijn in onderstaande tabel B vermeld.

Tabel B

Verbinding Resultaat 1-benzyl-l- (n-butyl) -3- (3-methy loxyf enyl) -3-fenylureum Actief i-l-di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 20 1,1-di-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylf enyl)ureum " 1.1- di-(n-butyl)-3-(2-methyl-3-chlorofenyl)ureum " 1.1- di-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorofenyl)ureum " 1.1- di-(n-butyl)-3-(4-n-butylfenyl)ureum " 1.1- di-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 25 1,1-di- (n-octyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum " 1.1- di-(n-butyl)-3-(2-methylfenyl)ureum " 1.1- di-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 1.1- di- (n-decyl) -3-(2,4-dimethylfenyl) ureum " 1.1- di-(isopentyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 30 1,1-di-(3,5,5-trimethylhexyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 1.1- dibenzyl-3-(2-methy1-5-chlorofeny1)ureum " 1.1- dibenzyl-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum " 1, l-dibenzyl-3- (2-methy 1-4-chlorofenyl) ureum ” 8300269 -22- 1.1- dibenzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum Actief 1.1- dibenzyl-3-(3-chloro-4-methylfenyï)ureum " 1, l-dibenzyl-3- (2-methoxy-5-methylfenyl) ureum 11 1.1- dibenzyl-3-(2,3-dimethylfenyl)ureum · " 5 1,l-dibenzyl-3-(3,4-dimethylfenyl)ureum · ” 1.1- dibenzyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)ureum " 1.1- dibenzyl-3-(4-n-butylfenyl)ureum · " 1.1- dibenzyl-3-(3-methylfenyl)thiourèum · " 1.1- dibenzy1-3-(4-fenoxyfenyl)ureum · " 10 1,1-dibenzy1-3-(3-chloro-4-methylfenyl)thiourèum · n 1.1- dibenzy1-3-(2,4-dlmethylfenyl)thiourèum · " 1.1- dibenzyl-3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum "

1.1- dibenzyl-3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum M

1.1- dibenzy1-3-(3-bromofenyl)ureum " - IS 1,l-dibenzyl-3-(2-trifluoromethylfenyl)ureum · ” 1.1- dibenzyl-3-(4-carboëthoxyfenyl)ureum " 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " l-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylfenyl)ureum " 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylfenyI)ureum " 20 1-benzyl-l-(1,2-difenylethyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 1-(2-fluorobenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum " 1-(n-butyl)-1-(4-hexyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethyl- fenyl)ureum " 25 1-(n-butyl)-1-(4-heptyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethylfenyl) ureum " 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethylfenyl)ureum " 1-benzyl-l- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-n-butylf enyl) ureum " 30 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum " 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethyl-fenyl)ureum n 1- (n-heptyl) -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) - ureum " 35 1- (n-heptyl) -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4,5-trimethylf enyl) - ureum " 1-benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum " 8300269 -23- 1-benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylfenyl)- Actief ureum 1-benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylfenyl)- ureum " 5 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3- (2,4,6-trimethylfenyl)ureum ” 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichloro- fenyl)ureum " 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)-10 ureum " 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluoromethyl) -4-chlorofenyl)ureum " 1-benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorofenyl)- ureum " 15 1-benzyl-l-(4-n-butoxy benzy1)-3-(2,4-dichlorofenyl)- ureum " 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluoromethyl— - - 4-chlorofenyl)ureim ” 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluoromethyl-20 fenyl) ureum ” 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)-ureum " 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum " 25 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichloro- fenyl)ureum ” 1-benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorofenyl)-ureum " 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorofenyl)-30 ureum " 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chloro-fenyl) ureum " 1-(n-heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum " 1-(n-heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum " 35 1- (n-heptyl) -1- @n-buty Ibenzy 1) -3- (2-methyl-4-chloro- fenyl)ureum ” 1- (n-heptyl) -l-(4-rt-butylb enzyl) -3- (2,4-dif luorofenyl) ureum " 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboëthoxyfenyl)-ureum " 40 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methylf enyl) ureum " 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (3-methylf enyl) ureum " ¢300 269---------------- ------ V.

“ * * -24- 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-2-(2-methyl-4-chloro- Actief fenyl)ureum 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2-trifluoromethyl- 4-chlorofenyl)ureum " 5 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dimethyl- fenyl) ureum " 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dichlorofeny1)- ureum " 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(2,4-dichluorofenyl)-10 ureum ” 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)-3-(3-trifluoromethyl-feny1)ureum ” 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum " 15 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzy1)- 3-(2,4,β-trichlorofenyl)ureum " l-(4-n-pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)- - · 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum “ 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzy1)-3-20 (2,4,5-trichlorofenyl)ureum “ 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3- (2,4-difluorofenyl)ureum " 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum " 25 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-(2,4,6- trichlorofenyl)ureum " 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3- (2-methyl-4-chlorofenyl)ureum " 1-( 4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3-30 (2,4-difluorofeny1)ureum ” 1- (4-chlorob'enzyl) -1- (1-naftylmethyl) -3- (3-trifluoromethylfenyl)ureum " 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)-3- (2,4,5-trichlorofenyl)ureum ” 35 1-benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5- trichlorofenyl)ureum " 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)-ethyl]- 3-(2,4-difluorofenyl)ureum " 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzy1)-3-(2,4-difluoro-40 fenyl) ureum ,f 1-benzyl-l-(2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]- 3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum " 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-. — 3-(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum " 45 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naftylmethyl) -3-(2,4 -dLchlorof enyDuf eum " 8 3 0 0 2 6 9 -25-

De in de tabellen A en B getoonde tests zijn werkelijk uitgevoerd en de daarin vermelde resultaten werkelijk verkregen of uit de tests geconcludeerd.

Inhibitie van cholesterolabsorptie werd ook vastgesteld door 5 mannelijke Sprague-Dawley ratten met een gewicht van 150-170 g gedurende twee weken te voeden op een dieet van 1% cholesterol : 0/5% cholinezuur. Het dieet bevatte ook te testen verbindingen in doses van 0,01-0/1% van het dieet. Nadat de ratten gedurende 9 dagen op het testdieet hadden gestaan, werd elke rat door middel van een buisje een 14 10 met geluidsgolven behandeld mengsel van [4- C] cholesterol (6 Ci), 0,2 ml triolelne, 10 mg cholinezuur, 20 mg cholesterol en 2 mg van de testverbinding in 0,8 ml 10%-tige niet-vette droge melk toegediend.

De faeces werden na elke periode van 24 uur verzameld voor de resterende 5 dagen gedurende welke de ratten gehouden werden op het, dieet 15 van 1% cholesterol : 0,5% cholinezuur plus testverbinding. Faecale 14 C-neutrale sterolen werden met petroleumether geëxtraheerd uit verzeepte faeces door de methode volgens Grundy, S. M. et al., J. Lipid Res., 6_, 397 )1965) en in een scintillatieteller geteld. Zure sterolen (galzuren) werden geëxtraheerd door de verzeepte faeces aan te zuren 20 en te extraheren in chloroform : methanol (2 : 1) en de chloroform-fase te tellen in een scintillatieteller. Totale extractie van de radioactiviteit (98-100%) uit verzeepte faeces werd met deze procedure gerealiseerd.

Radioactiviteit in de lever en bijnieren werd vastgesteld door 25 verzeping en extractie in petroleumether en telling door scintillatie-technieken. Totaal cholesterol in lever en bijnieren werd vastgesteld met de cholorimetrische methode van Zlatkis, A., et al., J. Lab. Clln. Med., 41, 486 (1953) aan met organisch oplosmiddel geëxtraheerd verzeept weefsel, geprepareerd met de methode van Trinder, P., Analyst, 30 77, 321 (1952). Serum cholesterol en triglyceriden werd enzymatisch geanalyseerd met de methode van Allain, C. C., et al., Clin. Chem. 20_ 14 470 (1974) met een centrifichem 400 Analyzer. C-cholesterol in serum werd vastgesteld door directe scintillatietelling.

Het effect van een testverbinding op de cholesterolabsorptie 35 werd vastgesteld door: 14 1. toename van het uitgescheiden C-neutraal sterol, 14 2. afname van het uitgescheiden C-zure sterol, s 8300269 -26- 14 14 3. afname van C-cholesterol of C-cholesterylester in de lever, 14 14 4. afname van C-cholesterol of C-cholesterylester in het serum.

5 Een verbinding wérd geacht de cholesterolabsorptie werkzaam te inhiberen wanneer hij aan ten minste de eerste twee criteria voldeed.

De resultaten van deze test aan typerende verbindingen volgens de uitvinding staan in onderstaande tabel C.

Tabel C

10 Verbinding Resultaat 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum Actief 1,l-dibenzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum "

De in tabel C getoonde tests zijn werkelijk uitgevoerd en de daarin vermelde resultaten zijn werkelijk verkregen of uit de tests 15 geconcludeerd.

Wanneer de verbindingen voor de bovenstaand genoemde toepassing worden gebruikt, kunnen ze worden gecombineerd met één of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers, bijvoorbeeld oplosmiddelen, ver-dunningsmiddelen, en dergelijke en kunnen ze oraal worden toegediend 20 in vormen zoals tabletten, capsules, dispergeerbare poeders, granules, suspensies, die bijvoorbeeld ongeveer 0,5-5% suspendeermiddelen bevatten, siropen, die bijvoorbeeld ongeveer 10-50% suiker bevatten, en elixers die bijvoorbeeld ongeveer 20-50% ethanol bevatten, en dergelijke# of parenteraal worden toegediend in de vorm van steriele injec-25 teerbare oplossingen of suspensies die ongeveer 0,5-5% suspendeer-middel in een isotonisch medium bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,5 tot ongeveer 90% van de actieve stof bevatten in combinatie met de drager, meer gebruikelijk tussen 5 en 60 gew.%.

30 De antiatherosclerotische werkzame dosering van de toegepaste actieve ingrediënt kan variëren in afhankelijkheid van de in het bijzonder toegepaste verbinding, de toedieningswijze, en de ernst van de behandelde toestand. In het algemeen worden echter bevredigende ..... 8 30 0 26 9' -27- resultaten verkregen wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend in een dagelijkse dosering van ongeveer 2 mg tot ongeveer 500 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, bij voorkeur toegediend in verdeelde doses die twee tot vier keer per dag worden toe-5 gediend, of in de vorm van preparaten met vertraagde afgifte. Voor de meeste grote zoogdieren, bedraagt de totale dagelijkse dosering van ongeveer 100 mg tot ongeveer 5000 mg, bij voorkeur van ongeveer 100 mg tot 2000 mg. Doseringsvormen die geschikt zijn voor inwendig gebruik, omvatten ongeveer 25 mg tot 500 mg van de actieve verbinding 10 in een innig mengsel met een vaste of vloeibare, farmaceutisch aanvaardbare drager. Dit doseringsvoorschrift kan worden bijgesteld om de optimale therapeutische respons te verkrijgen. Zo kunnen bijvoorbeeld verscheidene verdeelde doses dagelijk worden toegediend of kan de dosis in toenemende mate worden verkleind al naar gelang de.thera-15 peutische situatie dat vereist. Een uitgesproken praktisch voordeel is dat deze actieve verbindingen zowel oraal alsook langs intraveneuze, intramusculaire of subcutane routes zonodig kunnen worden toegediend. Vaste dragers omvatten zetmeel, lactose, dicalciumfosfaat, microkris-tallijne cellulose, sucrose, en kaolien, terwijl vloeibare dragers 20 steriel water, polyethyleenglycolen, niet-ionogene.oppervlakte-actieve stoffen, en eetbare oliën zoals maïsolie, pinda-olie, en sesamolie omvatten, al naar gelang geschikt is gezien de aard van de actieve ingrediënt en de toedieningsvorm die in het bijzonder gewenst is.

Het kan gunstig zijn om gewoonlijk in de bereiding van farmaceutische 25 preparaten toegepaste adjuvantia op te nemen zoals aroma-gevende middelen, kleurstoffen, conserveringsmiddelen en anti-oxidantia, bijvoorbeeld vitamine Ξ, ascorbinezuur, BHT, en BHA.

Vanuit het oogpunt van gemakkelijke bereiding en toediening hebben vaste preparaten als farmaceutische preparaten de voorkeur, 30 in het bijzonder tabletten en hardgevulde of met vloeistof gevulde capsules. Orale toediening van de verbindingen heeft de voorkeur.

Deze actieve verbindingen kunnen ook parenteraal of intra-peritoneaal worden toegediend. Oplossingen of suspensies van deze actieve verbindingen als vrije base of als farmacologisch aanvaard-35 baar zout kunnen worden bereid in water, dat geschikt gemengd is met een oppervlakte-actieve stof zoals hydroxypropylcellulose. Dispersies 8300269 t -28- kunnen ook worden bereid in glycerol/ vloeibare polyethyleenglycolen, en mengsels daarvan in oliën. Onder normale omstandigheden vein opslag en gebruik, bevatten deze .preparaten een conserveringsmiddel om de groei van microörganismen te verhinderen.

5 De voor injectie geschikte farmaceutische vormen omvatten steriele waterige oplossingen of dispersies en steriele poeders voor het onvoorbereid gereedmaken van steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. In alle gevallen moet de vorm steriel zijn en vloeibaar zijn in zodanige mate dat een gemakkelijke behandeling met een 10 spuit mogelijk is. Hij moet stabiel zijn onder de omstandigheden van de bereiding en opslag en moet geconserveerd worden tegen de verontreinigende werking van microörganismen zoals bacteriën en fungi.

De drager kan een oplosmiddel of dispersiemedium zijn, dat bijvoorbeeld water, ethanol, polyol (b.v. glycerol, propyleenglycol, en .vloei-15 bare polyethyleenglycol), geschikte mengsels daarvan en plantaardige oliën.bevat.

De bereiding van representatieve verbindingen volgens de uitvinding wordt aan de hand van de volgende specifieke voorbeelden toegelicht.

20 Voorbeeld I

1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylureum

Een oplossing van 20,0 g fosgeen in 100 ml tolueen werd bij 0°C geroerd terwijl een oplossing van 32,6 g N-benzyl-n-butylamine in 50 ml tolueen in 15 minuten werd toegevoegd. Het mengsel werd gefil-25 treerd en het filtraat werd verdampt. Het residu werd door verdamping gedestilleerd bij 105eC onder een verminderde druk (250-350'^im) waarbij N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchloride als kleurloze vloeistof werd verkregen.

Een oplossing van 3,89 g difenylamine in 25 ml dimethylaceet-30 amide werd gedurende 1 uur toegevoegd aan een geroerd mengsel van 5,19 g N-benzyl-N-(n-butyl)carbamylchloride, 0,685 g natriumhydride, en 65 ml dimethylaceetamide onder een stikstofatmosfeer bij 45-50°C.

Het mengsel werd gedurende 2 uur bij 50°C geroerd en daarna in water gegoten. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride, en het 35 extract werd verdampt. Het residu werd door chromatografie onder toepassing van silicagel als adsorbens en aceton-hexaan als eluens ge- ------------8300 26 9.......—............- -29- zuiverd. Na verdamping van het eluens, werd het residu door verdamping gedestilleerd bij 165°C onder verminderde druk (150 ^im) waarbij 1-benzy1-1-(n-butyl)-3,3-difenylureum als viskeuze, heldere, kleurloze vloeistof werd verkregen.

5 Voorbeeld IX

1-Benzyl-l- (n-butyl)-3-(3-ehlorofenyl)-3-fenylureum

Een oplossing van 5,09 g N-fenyl-3-chlooraniline in 20 ml tolueen werd toegevoegd aan een oplossing van 4,70 g fosgeen en 3,64 g N,N-dimethylaniline in 55 ml tolueen en het mengsel werd tot 10 40°C verwarmd en daarna' geroerd terwijl in 45 minuten tot kamertempe ratuur werd af gekoeld. Het mengsel werd met water geëxtraheerd, en de organische laag werd afgescheiden en verdampt tot ongeveer de helft van zijn volume. Aan deze oplossing werd 100 ml tolueen toegevoegd, gevolgd door 9,80 g N-benzy 1-n-bufcylamine. Het verkregen mengsel.werd 15 onder terugvloeikoeling gedurende 30 minuten gekookt en daarna met water, IN zoutzuur en verzadigd met natriumbicarbonaatoplossing gewassen. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsul-faat, ontkleurd met actieve houtskool, en verdampt. Het residu werd door verdamping gedestilleerd bij 185-190°C onder verminderde druk 20 (105 jtm) waarbij 1-benzyl-i-(n-butyl)-3-(3-chlorofenyl)-3-fenylureum als viskeuze, licht-gele vloeistof werd verkregen.

De verbindingen in onderstaande tabel D werden bereid uit de overeenkomstige amines onder toepassing van fosgeen of thiofosgeen volgens de in de voorbeelden I en II beschreven methoden.

25 Tabel D

Voorbeeld Verbinding Smeltpunt III 1,3-dibenzyl-l-(n-buty1)-3-fenylureum gele olie IV 1-benzyl-1-(n-buty1)-3-(2-naftyl)- 3-fenylureum oranje olie V 1-benzy1-1-(n-butyl)-3-(3-methylfenyl)- 3-fenylureum olie 22 VI 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-isopropyl- amberkleurige fenyl) -3-fenylureum olie 830 0 269 ..........

«_ y i -30- VII 1-benzyl-1- (n-butyl)-3- (3- amberkleurige methoxyfenyl)-3-fenylureum olie VIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chloro- fenyl) -3- (2-naftyl) ureum gele olie 5 IX 1-benzyl-l- (n-butyl) -3- (1-naftyl) - amberkleurige 3-fenylureum olie X 1-benzyl-l- (n-butyl) -3,3-dibenzyl- ureum gele olie XI 1-benzy1-1-(n-butyl)-3,3-di(2-naftyl)- amberkleurige 10 ureum olie XII 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3-(4- ^ chlorofenyl)ureum XIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3- olie (2,4-dimethyIfenyl)ureum 15 XIV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3- olie 2,4-dichlorofenyl)ureum XV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-nitrobenzyQ-3- olie (3,5-dimethoxyfenyl)ureum XVI 1-benzyl-1 - (n-butyl) -3-(2,4-dimethy Ibenzyl}- ..

20 3-(2,4-difenyl)ureum ° 1 XVII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dichloro- olie benzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum XVIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-chlorobenzyl)- olie 3-(2-chlorofenyl)ureum 25 XIX 1-benzyl-l- (n-butyl)-3- (4-methylf enyl)- 3-(4-methyIbenzyl)ureum XX 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethy1- olie benzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)ureum XXI 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dichloro- olie 30 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum XXII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chloro-4- olie methy Ibenzyl)-3-(4-methylfenyl)ureum XXIII 1-benzyl-l-(n-butyi)-3-(2,4-dimethy1- ^ benzyl)-3-fenylureum 35 XXIV 1-benzyl-l- (n-butyl)-3- [3,5-di (trifluoro- ^ methyl)benzyl]-3-fenylureum

XXV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-aminobenzyl)- i56-158eC

3-(3,5-dimethoxyfenyl)ureumpicraat XXVI 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3-(3-amino- 96-ggoc 40 fenyl)ureum

XXVII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3- 63-69°C

(2,4,6-trimethylfenyl)ureum XXVIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy1-3- - ,.

(3-nitrofenyl)ureum gele olie 45 XXIX 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-benzy 1-3- , .

(3-acetamidofenyl)ureum oxie 8300269 * -31-

Voorbeeld XXX

N- (2,4-Dimethylbenzylideen) -2,4-dichloroaniline

Een mengsel van 26,8 g 2,4-dimethylbenzaldehyde, 32,4 g 2,4-dichloroaniline, 0,20 g p-tolueensulf onzuur, en 150 ml tolueen 5 werd kokend onder terugvloeikoeling geroerd onder toepassing van een Dean-Stark watervanger. Verdanqping van het mengsel gaf een vaste stof die uit ethanol werd herkristalliseerd, waarbij N- (2,4-dimethyl-benzylideen)-2,4-dichloroaniline, met een smeltpunt van 102-106eC werd verkregen.

10 Volgens de methode van voorbeeld XXX bereide anilines zijn ver meld in onderstaande tabel E.

Tabel E

Voorbeeld Verbinding Smeltpunt XXXI N-benzylideen-2,4,6-trimethylaniline gele olie

15 XXXII N-benzylideen-2,4-dichloroaniline 60-63°C

XXXIII N-(4-methylbenzylideen)-3-chloro- 86-89°c 4-methylaniline XXXIV Ν'- (2,4-dimethylbenzylideen) -2,4- 118-121 °c d imethylaniline

20 XXXV N- (2,4-dichlorobenzylideen) -2,4- 105-107°C

dimethylaniline

XXXVI N-(3-nitrobenzylideen)-3,5-dimethoxy- H3-H6°C

aniline

XXXVII N-benzylideen-4-chloroaniline 60-62°C

25 XXXVIII N-benzylideen-2,4-dimethylaniline olie

XXXIX N-(2,4-dichlorobenzilideen)-2,4- 134-139°C

dichloroaniline XL N- (2-chlorobenzylideen)-2-chloro-

aniline 111-117°C

30 XLI N-(4-methylbenzylideen)-4-methyl- 90-93°C

aniline XLII N-benzylideen-3,5-di(trifluoro- . ..

methyl)aniline ge °

XLIII N—(4-benzyloxybenzylideen)-4-carbo- 140-142°C

25 ethoxy aniline

XLIV N-benzylideen-3-nitroaniline 69-72°C

8300269 -32-

Voorbeeld XLV

N- (2,4-dimethylbenzy1)-2,4-dlchloroaniline

Een mengsel van 13,9 g N-(2,4-dimethylbenzylideen)-2,4-dichloro-aniline, 1,89 g natriumborohydride, en 150 ml ethanol werd gedurende 5 1 uur onder terugvloeiköeling kokend geroerd, de gelegenheid gegeven af te koëlen, en in water gegoten. Herkristallisatie uit ethanol gaf N- (2,4-dimethylbenzyl) ->2,4-dichloroaniline met een smeltpunt van 88-90eC.

Met de methode volgens voorbeeld XLV bereide anilines zijn 10 vermeld in onderstaande tabel P.

•V

Tabel F

Voorbeeld Verbinding Smeltpunt XLVI N-benzyl-2,4,6-trimethylaniline olie XLVII N-benzyl-2,4-dichloroaniline olie 15 XLVIII N-(4-methylbenzyl)-3-chloro-4- olie methylaniline XLIX - N-(2,4-dimethylbenzy1)-2,4-dimethylaniline L N-(2,4-dichlorobenzy1)-2,4- 70-72°c 20 dimethylaniline LI N-(3-nitrobenzyl)-3,5-dimethyloxy- amberkleurige aniline olie

Lil N-benzyl-4-chloroaniline 48-49eC

LUI N-benzyl-2,4-dimethy laniline 28-33°C

25 LIV N-(2,4-dichlorobenzy1)-2,4- 84-86°C

dichloroaniline

LV N-(2-chlorobenzyl)-2-chloroaniline 41-44eC

LVI N-(4-methylbenzyl)-4-methylaniline 50-54°C

LVII N-benzyl-3,5-di(trifluoromethyl)- olie 30 aniline LVIII N-(4-benzyloxybenzyl)-4-carbo-

ethoxyaniline 147-150 C

LIX N-benzyl-3-nitroaniline 106-108°C

............8 3 Ö 0 2 6 9 ..... .........................

-33-

Voorbeeld LX

1-Benzyl-l- (n-butyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum

Een oplossing van 4,89 g 2,4-dimethylfenylisocyanaat in 100 ml hexaan werd toegevoegd aan een oplossing van 4,41 g N-benzyl-n-butyl-5 amine in 150 ml hexaan en de oplossing werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdampt. De resterende vaste stof werd herkristalliseerd uit pentaan, waarbij 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum met een smeltpunt van 70-71°C werd verkregen.

10 De verbindingen in tabel G werden bereid uit de overeenkomstige arylisocyanaten of arylisothiocyanaten en secondaire amines volgens de methode van voorbeeld LX.

Tabel G

Voorbeeld Verbinding Smeltpunt (°C) 15 LXI 1-benzyl-l- (n-butyl) -3- (2-methyl- 48-53 fenyl)ureum LXII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methyl- Q. Q«, ^ » \ _ «— fenyl)ureum LXIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methyl- 102-103 20 fenyl)ureum LXIV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimethyl- __ __

/ /— / O

fenyl)ureum

LXV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethyl- OQ

f» .« o / **o y fenyl) ureum 25 LXVI 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethyl- 125-126 fenyl)ureum LXV1I 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimethyl- Q. Q_ fenyl)ureum LXVIII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethyl- . _ «A · · * *** 30 fenyl)ureum LXIX 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4,6-tri- 141-144 methylfenyl)ureum LXX 1-benzyl-l- (n-butyl) -3- (3,4,5-tri- ^ 44-1 ^ methoxyfenyl) ureum 35 LXXI 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-di- 102-105 chloro fenyl)ureum LXXII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-di- 100-103 chlorofenyl)ureum 8300269 -34- LXXIII 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-tri- 86-87 fluoromethylfenyl)ureum LXXIV 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chloro- 52-54 2-methoxyfenyl)ureum 5 LXXV 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(5-chloro- 61-63 4-methoxyfenyl)ureum LXXVI 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chloro- . ,.

4-methylfenyl) ureum ge e o xe LXXVII 1-benzyl-1-(1,2-difenylethyl)- 157-158 10 3-(2,4-dimethy If enyl) ureum LXXVIII l-benzyl-l-[-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl- 124-126 ethyl]— 3 - (2,4-dimethylfenyl)ureum LXXIX 1-benzyl-1-[1-(4-benzyloxyfenyl)-2- 140-141 fenyl]-3-(2,4-dimethyIfenyl)ureum 15 LXXX 1-benzyl-1-[-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl- 125-126 ethyl]-3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum LXXXI 1-benzyl-1-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethyl- fenyl)ureum LXXXI I 1-benzyl-l- (n- hexyl ) -3- (2,4-dimethyl- ^ 20 fenyl)ureum LXXXI 11 1-benzyl-l- (n-octal) -3- (2,4-dimethyl- & fenyl)ureum LXXXIV 1-benzyl-l-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethyl- olie fenyDiureum 25 LXXXV 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-fenyl)thio- 83-85 ureum LXXXVI 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chloro- 52-54 2- methoxyfenyl)ureum LXXXVII 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chloro- 161-163 30 2-methoxyfenyl)ureum LXXXVIII 1- (n-butyl)-1-(2-fluorobenzyl)-3- 76-77 (2,4-dimethyIfenyl)ureum LXXXIX 1-(n-butyl)-l-(4-fluorobenzyl)-3- 78-79 (2,4-dimethyIf enyl)ureum 35 XC 1-(n-butyl)-1-(2-chlorobenzyl)-3- 101-102 (2,4-dimethylfenyl)ureum XCI 1- (n-butyl) -1- (2,6-dichlorobenzyl)- 3- 145-146 (2,4-dimethylfenyl)ureum XCII l-(4-bromobenzyl)-l-(n-butyl)- 61-63 40 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum XCIII 1-(n-butyl)-1-(4-n-butylbenzy1)- 60-62 3- (2,4-dimethyIfenyl)ureum XCIV 1-(n-butyl)-1-(4-methylbenzyl)-3- olie (2,4-dimethyIfenyl) ureum 830 0 269........... ...................~ -35- XCV l-(n-öutyl) -1- (4-tert-butylbenzyl) - 28-31 3- (2,4-dimethylfenyl) ureum XCVI 1-(n-butyl)-1-(4-chlorobenzyl)-3- olie (2,4-dimethylfenyl)ureum 5 XCVII 1-(n-butyl)-1-(4-methoxybenzyl)- olie 3- (2,4-dimethylfenyl)ureum XCVIII 1-(n-butyl)-1-(3,4-methyleendi- oxybenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum XCIX 1-(n-butyl)-1-(4-trifluoromethyl- ^ 10 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum C 1-(n-butyl)-1-(4-fenylbenzyl)-3- 82-83 (2,4-dimethylfenyl)ureum

Cl 1-(n-butyl)-l-(2-fenylethyl)-3- olie (2,4-dimethylfenyl)ureum 15 CII 1-(n-butyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)ethyl]- ^ 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CIII 1-(n-butyl)-1-[2-(4-chlorofenyl)ethyl]- ^ 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CIV 1-(n-butyl)-1-[2-(3-methoxyfenyl) ethyl]- 0üe 20 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CV 1-(n-butyl)-1-(3-fenylpropyl)-3- olie (2,4-dimethylfenyl)ureum CVI 1-(n-butyl)-1-[4-(n-pentyl)benzyl]- 65-67 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 25 CVII 1-(n-butyl)-1-[4-(n-hexyl)benzyl]-3- olie (2,4-dimethylfenyl)ureum CVIII 1-(n-butyl)-l-(3-chlorobenzyl)-3- olie (2,4-dimethylfenyl)ureum CIX 1-(n-butyl)-1-[4-(n-butoxy)benzyl]- olie 30 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CX 1-(n-butyl)-l-[4-(n-pentyloxy)benzyl]- olie 3-(2 r4-dimethylfenyl)ureum CXI 1-(n-butyl)-1-[4-(n-hexyloxy) benzyl]- olie 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 35 CXII 1-(n-butyl)-1-[4-(n-heptyloxy)benzyl]- olie 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXIII l-(n-butyl)-l-(4-nitrobenzyl)-3-(2,4- olie dimethylfenyl)ureum CXIV 1-(n-butyl)-1-[2-(2-methylfenyl)ethyl]- 102-103 40 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXV 1-(n-butyl)-1-[2-(3-methylfenyl)ethyl]- olie 3- (2,4-dimethylfenyl)ureum CXVI 1-(n-butyl)-1-[2-(4-methylfenyl)ethyl]- 0iie 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 8300269 • * -36- CXVII 1-(n-butyl)-1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]- 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum ° ie CXVIXI 1-(n-butyl)-1-[2-(3-fluorofenyl)ethyl]- 3- (2,4-dimethylfenyl)ureum ° le 5 CXIX 1-(n-butyl)-1-[2-(2-chlorofenyl)ethyl]- 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum o e CXX 1-(n-butyl)-1-[2-(3-chlorofenyl)ethyl]- 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum ° e 10 CXXI 1-(n-butyl)-1-[2-(3-bromofenyl)ethyl]- ..

3- (2 ,4-dimethylfenyl) upeum ° ie CXXII 1- (n-butyl) -1- [2-(3/ 4-methy leendioxy- fenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum ° ie CXXIII 1-(n-butyl)-1-(2-adamantylethyl)-3- 134-135 15 (2,4-dimethylfenyl)ureum CXXIV 1-(n-butyl)-1-(a-cyclohexylbenzyl)-3- i12-113 (2/4-dimethylfenyl)ureum CXXV 1-(n-butyl)-1-(di-(4-chlorofenyl)methyl)- . , ' ' 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 145-147 20 CXXVI 1-(n-butyl)-l-(3,4-dichlorobenzyl)-3- (2/4-dimethylfenyl)ureum 120-121 CXXVII 1-(n-butyl)-1-(3-trifluoromethylbenzyl)- 1-(4-fluorobenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)- 114-115 ureum 25 , CXXVIII 1-(4-chlorobenzyl)-l-(l-naftylmethyl- .

3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXIX 1-(4-methoxybenzyl)-l-(2/4-dichloro- ^4 ^26 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXX 1-(3-chlorobenzyl)-1-(4-methoxybenzyl)- ins-109 30 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXI 1-(4-fenylbenzyl)-l-(3,4-dichloro- 103-105 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXII 1-(4-fluorobenzyl)-1-(4-methylbenzyl)- 100-130 3-(2/4-dimethylfenyl)ureum 35 CXXXIII 1-(4-chlorobenzyl)-l-(3/4-dimethoxy- 94-96 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXIV 1-(4-fluorobenzyl)-1-(3,4-methyleen- 122-124 dioxybenzyl)-3—(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXV 1-(n-butyl)-1-(4-methylthiobenzyl)- ^ 40 3—(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXVI 1-(2,4-dichlorobenzyl)-l-(4-methylthio- .„ . .

benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXXXVII 1-[2-(3/4-dimethoxyfeny1)ethyl]- 1-(3,4-methyleendioxybenzyl)-3- olie 45 (2,4-dimethylfenyl)ureum .............8 3 0 0 2 6 9 " “ ...........

» -37- CXXXVIII 1- [2- (2-methylfenyl) ethyl] -1-(2,4-di- 120-122 chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum CXXXIX 1- [2- (4-methylfenyl) ethyl] -1- (4-chloro- 0üe benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 5 CXL l-[2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-l-(2-chloro~ 0lie benzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum CXLI 1-[2-(3-flrorofenyl)ethyl]-1-(3-methoxy- 94-95 benzyl)-3-(2,4-dimethylfeny1)ureum CXLII 1-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-1-(2-chloro- 73-74 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum 10 CXLIII l-(3,3-difenylpropyl)-l-(4-fluorobenzyl)- 1ng_i1n 3-(2,4-dimethylf eny1)ureum CXLIV l-(n-butyl)-l-(3,3-difenylpropyl)-3- 94-95 (2,4-dimethylfenyl)ureum CXLV 1-(n-butyl)-l-(4-cyclohexylbutyl)- olie 15 3-(2,4-dimethylfeny1)ureum CXLVI 1-[2-(3,4-dimethoxyfeny1)ethyl]-1-(3- chloro-4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl- gom fenyl)ureum CXLVII 1-[2-(2-methylfenyl)ethyl]-l-(4-bromo- 126-127 20 benzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CXLVIII 1-[2-(3-trifluoromethylfenyl)ethyl]- 1-(2-chlorobenzyl)-3-(2>4-dimethyl- 115-117 fenyl)ureum CXLIX 1-(2-fluorobenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)- 96-98 25 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CL 1-[2-(3,4-dimethoxyfeny1)ethyl]-1- (4-fluorobenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)- gom ureum CLI 1-f2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-1-(2,4-di- 30 methylbenzy 1)-3-(2,4-dimethylfenyl) ureum ^°m CLII l-[2-(3-méthylfenyl)ethyl]-l-(3-nitro- 99-101 benzyl) -3- (2,4-dimethylfenyl) ureum CLIII 1-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-1- (3-chlorobenzyl)-3-(2,4-dimethylf enyl)- 86-88 35 ureum CLIV l-(n-butyl)-l-(2-methyl-2,2-difenyl)- 159-160 ethyl-3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CLV 1-(n-butyl)-1-(4-hexyloxybenzyl)-3- 90-91 (2,4,6-tr imethyIfeny1)ureum 40 CLVI 1-(n-butyl)-1-(4-heptyloxybenzyl)-3- (2,4,6-trimethylfenyl)ureum CLVII 1-(n-butyl)-1-benzy1-3-(4-trifluoroacetyl- amino-3,5-dichlorofenyl)ureum 83 0 0 26 9..........

-38- CLVIII 1-benzyl-1- (4-n-buty Ibenzyl) -3- ..

(2,4-dimethylfenyl) ureum. ° e CLIX 1-benzyl-1-(4-n-butyIbenzyl)-3- olie (2,4,6-trimethylfenyl)ureum 5 CLX 1-benzyl-1-(4-n-butyIbenzyl)-3- (4-n-butylfenyl)ureum ge e ° ie nr.XT 1-benzyl-l- (4-n-buty Ibenzyl) -3- 79-80 (4-n-fenoiyfeny 1) ureum CLXII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butyIbenzyl)- , .

10 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum g CLXIII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butyIbenzyl)- 3- (2,4,5-trimethylfenyl)ureum g CLXIV 1-benzyl-1-[2-feny1-1-(4-benzyloxy- fenyl)ethyl]-3-(2,4,5-trimethylfenyl)- 157-158 15 ureum CLXV 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)- lie 3-(2,4-dimetbylfenyl)ureum .. . .

CLXVI 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)- , olie 3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum 9 20 CLXVII 1-benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)- vast 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CLXVIII 1-benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)- vast 3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum CLXIX l-(9-octadecenyl)-l-(4-n-butyIbenzyl)- .

25 3—(2,4-dimethylfenyl)ureum g CLXX 1-benzyl-l-(4-n-butyIbenzyl)-3- le Qlie (2,4,5-trimethylfenyl)ureum y CLXXI l-(9-octadecenyl)-l-(4-n-butyIbenzyl)- lQ olie 3-(2,4,5-trimethylfenyl)ureum 30 CLXXII 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- £enyl)ethyl]-3-(2,4,6-trimethy1- 140-141 fenyl)ureum CLXXIII 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)- 63-64 3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum 35 CLXXIV 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)- m 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum CLXXV 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)- 3- (2-trif lxioromethyl-4-chlorofenyl) - 9°m ureum 40 CLXXVI 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)- 91-93 3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum CLXXVII 1-benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)- ^ 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum ..................83 0 0 26 r.......~......................' ~ ft -39- CLXXVIII 1-benzyl-ί-(4-n-butoxybenzyl)-3- ^ (2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)ureum CLXXIX 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3- t (3-tri'f luoromethylfenyl) ureum 5 CLXXX 1-(n-benzyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3- (3-trif luoromethylfenyl) ureum 90 CLXXXI 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- m (2,4-dichlorofenyl)ureum 9 CLXXXI1 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- 10 (2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl) ureum 90 CLXXXIII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- m (2,4,6-trichlorofenyl)ureum CLXXXIV 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum 15 CLXXXV 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)- ^ 3-(2,4,5-trichlorofenyl)ureum CLXXXVI 1-benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3- 107-108 (2-methyl-4-chlorofenyl)ureum CLXXXVII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)- 20 3-(2,4-difluorofenyl)ureum CLXXXVIII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)- 3-(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum CLXXXIX 1-(n-heptyl)-1-(2-fury1)-3-(2,4,5- 65_67 trimethylfenyl) ureum 25 CXC 1- (n-heptyl) -1- (2-furyl) -3-(2,4,6- . ..

trichlorof enyl) ureum 9

CXCI 1 - (n-heptyl )-1-( 4-n-butylbenzyl) -3- Q

(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum CXCII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- olie 30 (2-difluorofenyl)ureum CXCIII 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3- 65-66 (4-carboëthoxyfenyl)ureum CXCXV 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)- ^ 3-(2-methylfenyl)ureum 35 CXCV 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)- olie 3-(3-methylfeny1)ureum CXCVI 1-(n-heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)- 147-149 > 3-(4-carboxyfenyl) ureum CXCVII 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- m 40 3-(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum 90 CXCVIII 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- m 3-(2,4,5-trichloro feny1)ureum CXCIX 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- . . . 3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)- 90 45 ureum ~..........83 0 0 2 6 9 -40- CC l-(heptyl)-!-(2-fenylethyl)- m 3-(2,4-dimethylfenyl)ureum CCI 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- oom 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum 5 CCII 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- 3- (2,4-difluorofenyl)ureum ^om CCIII 1-(n-heptyl)-1-(2-fenylethyl)- 3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum CCIV 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyl- 131-133 10 oxyfenyl)ethyl]-3-(2,4,6-tri- chlorofenyl)ureum CCV 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-penty1- oxybenzyl)-3-(2,4,6-trichloro- olie fenyl)ureum 15 CCVI 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyl- oxybenzyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)- olie ureum CCVXI 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-penty1- oxybenzyl)-3-(2,4,5-trichloro- olie 20 fenyl)ureum CCVIII 1- (4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-penty1- oxybenzyl)-3-(2-trifluoromethyl-4- olie chlorofenyl)ureum CCIX 1-(4-n-pentyIbenzy1)-1-(4-n-penty1- 25 oxybenzyl)-3-(3-trifluoromethylfenyl)- olie ureum CCX 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-penty1- . ol^e oxybenzyl)-3-(2,4-difluorofenyl)ureum CCXI 1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-penty1- 30 oxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorofenyl)- olie ureum CCXII l-(4-chlorobenzyl-l-(l-naftylmethyl)- 157-159 3-(2,4,6-trichlorofeny1)ureum CCXIII l-(4-chlorobenzyl)-l-(l-naftylmethyl)- 168-169 35 3-(2-methyl-4-chlorofenyl)ureum CCXIV 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)- 122-124 3- (2,4-dif luorof enyUnreum CCXV 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)- 127-129 3-(3-trifluoromethylfenyl)ureum 40 CCXVI 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-naftylmethyl)- no_H3 3-(2,4,5-trichlorofenyl)ureum CCXVII 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- fenyl)ethyl]-3-(2,4,5-trichlorofenyl)- 142-145 ureum 45 CCXVIII 1-benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3- olie (2,4,5-trichlorofenyl)ureum 8 3 0 0 2 6 9 - a, _ ^ ft “ -41- CCXIX 1-benzyl-1-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- 84-85 fenyl)ethyl]-3-(2,4-difluorofenyl)ureum CCXX 1-benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3- olie (2,4-difluorofenyl)ureum 5 CCXXI 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- 126-128 fenyl)ethyl]-3-(2,4-difluorofenyl)ureum CCXXII 1-benzyl-l- [2-fenyl-l- (4-benzyloxy- fenyl)ethyl]-3-(2-trifluoromethyl-4- 99-101 chlorofenyl)ureum 10 CCXXIII 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- fenyl)ethyl]-3-(3-trifluoromethyl- 102-104 fenyl)ureum CCXXIV 1-benzyl-l-[2-fenyl-l-(4-benzyloxy- fenyl)ethyl]-3-(2-methyl-4-chloro- 125-126 15 fenyl)ureum CCXXV 1- (4-chlorobenzyl) -1-( 1 -nafty Imethy 1) - 3-(2,4-dichlorofenyl)ureum CCXXVI 1-(4-chlorobenzyl)-1-(1-nafty Imethy1)- 3-(2-trifluoromethyl-4-chlorofenyl)- geel glas 20 ureum

Voorbeeld CCXXVII

1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorofenyl)ureum

Een oplossing van 1,56 g fenylchloorformiaat in 50 ml ether werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,55 g 25 3-chloroaniline in 35 ml ether. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit hexaan, waarbij fenytN-(3-chloorfenyl)carbamaat werd verkregen.

Een oplossing van 1,46 g fenyl N-(3-chlorofenyl)carbamaat in 30 15 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een oplossing van 1,92 g N-benzyl-n-butylamine in 20 ml tetrahydrofuran en het mengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling kokend geroerd. Het mengsel verdund met hexaan en het neerslag werd door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit pentaan gaf 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorofenyl)-35 ureum met een smeltpunt van 69-70°C.

Voorbeeld CCXXVIII

1- (Benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-carboxy fenyl) ureum

Een oplossing van 5,30 g 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-carbo-ethoxyfenyl)ureum in 100 ml ethanol werd behandeld met 25 ml IN waterig 8300 269 ...................... - e -42- natriumhydroxyde, onder terugvloeikoeling kokend gedurende 16 uur geroerd, de gelegenheid gegeven ora af te koelen, aangezuurd met IN zoutzuur en gefiltreerd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit ethanol waarbij 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-carboxyfenyl)ureum als witte vaste 5 stof werd verkregen.

Voorbeeld CCXXIX

1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-hydroxy-3-chlorofenyl) uceum

Een oplossing van 1,73 g 1-benzyl-l- (n-butyl) -3- (2-methoxy-3-chlorofenyl) ureum en 1,00 ml boortribromide in 40 ml methyleen-10 chloride werd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen geroerd en met water verdund* De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit hexaan, waarbij 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-hydroxy-3-chlorofenyl)ureum met een smeltpunt van 59-62°C werd verkregen.

15 Voorbeeld CCXXX

N- (2-Chlorobenzyl) -3-methoxyfenylaceetamide

Een mengsel van 12,5 g 3-methoxyfenylazijnzuur, 21,2 g 2-chlorobenzylamine, 15,1 g triëthylamine, 19,3 ml boortrifluoride-etheraat, en 500 ml tolueen werd gedurende 18 uur onder terugvloei-20 koeling kokend geroerd onder toepassing van een Dean-Stark watervanger en de gelegenheid gegeven om af te koelen. Het mengsel werd geëxtraheerd met waterig natriumhydroxyde, verdund zoutzuur en water. De resterende organische oplossing werd daarna verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit hexaan, waarbij N-(2-chlorobenzyl)-3-methoxyfenyl-25 aceetamide als gele vaste stof met een. smeltpunt van 89-91°C werd verkregen.

Voorbeeld CCXXXI

N-(n-butyl)-2-chlorobenzylamine

Een oplossing van 21,2 g N-(n-butyl)-2-chlorobenzamide in 30 100 ml tetrahydrofuran werd onder koeling toegevoegd aan 200 ml 1M

boraan in tetrahydrofuran, en het mengsel werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling kokend geroerd, de gelegenheid gegeven om af te koelen en behandeld met 6N zoutzuur. Het organische oplosmiddel werd verdampt, en het residu werd verdeeld over ether en waterige natrium-35 hydroxydeoplossing. De etherlaag werd afgescheiden, gedroogd en ver dampt. Het residu werd gedestilleerd, waarbij N-(n-butyl)-2-chlorobenzylamine als kleurloze vloeistof met een kookpunt van 65-75°C bij 60 ... werd verkregen.

8300269 * m 1. - ' ' * · -43-

Voorbeeld CCXXXII

1,l-Dibenzyl-3-(2,4-dimethyIfenyl)ureum

Een oplossing van 4,89 g 2,4-dimethylfenylisocyanaat in 100 ml hexaan werd toegevoegd aan een oplossing van 5,32 g dibenzylamine in 5 150 ml hexaan, en de oplossing werd . gedurende 2 uur hij kamertempera tuur geroerd en daarna verdampt. De resterende vaste stof werd her-kristalliseerd uit pentaan waarbij 1,l-dibenzyl-3-(2,4-dimethyIfenyl)-ureun met een smeltpunt van 124-126°C werd verkregen.

De in tabel H getoonde ureum- en thioureumverbindingen werden 10 bereid uit de overeenkomstige arylisocyanaten of arylisothiocyanaten en secondaire amines volgens de methode van voorbeeld lx, of werden in de handel verkregen.

Tabel H

Voorbeeld Verbinding Smeltpunt C°C) 15 CCXXXII! 1, l-dibenzyl-3- (2-methyIfenyl) ureum witte vaste stof CCXXXIV 1,l-dibenzyl-3-(3-methyIfenyl)ureum 126-128 CCXXXV 1,l-dibenzyl-3-(4-methyIfenyl)ureum 170-172 CCXXXVI 1,l-dibenzyl-3-(4-n-butyIfenyl)ureum 104-106 CCXXXVII 1,l-dibenzyl-3-(2,3-dimethyIfenyl)ureum witte vaste stof 20 CCXXXVIII 1,l-dibenzyl-3-(2,5-dimethyIfenyl)ureum " " " CCXXXIX 1,l-dibenzyl-3-(2,6-dimethyIfenyl)ureum " M " CCXL 1,l-dibenzyl-3-(3,4-dimethyIfenyl)ureum " ” " CCXLI 1,l-dibenzyl-3-(3,5-dimethyIfenyl)ureum gele vaste stof CCXLII 1,l-dibenzyl-3-(2,4,5-trimethyl- 141-147 25 fenyl)ureum CCXLIII 1,l-dibenzyl-3-(2,4,6-trimethyl- , , fenyl)ureum CCXLIV 1,l-dibenzyl-3-(4-methoxyfenyl) ureun crème kleurige vaste stof CCXLV 1,l-dibenzyl-3-(4-n-butoxyfeny1)ureum 119-120 30 CCXLVI 1,l-dibenzyl-3-(4-methylthiofenyl)ureum 196-198 CCXLVII 1,1-dibenzy1-3-(2-chlorofenyl)ureum witte vaste stof CCXLVIII 1,1-dibenzyl-3-(3-chlorofenyl)ureum " " " CCXLIX 1,l-dibenzyl-3-(4-chlorofenyl)ureum " " " CCL 1,l-dibenzyl-3-(2-bromofenyl)ureum 118-119 8300269 -44- CCLI 1, l-dibenzyl-3-(4-bromofenyl) ureum witte vaste stof CCLII 1,l-dibenzyl-3-(4-jodofenyl)ureum 233-235 CCLIII 1, l-dibenzyl-3- (2,3-dichlorofenyl) - witte vaste stof ureum 5 CCLIV 1,l-dibenzyl-3-(2,4-dichlorofenyl)- „ „ „ ureum CCLV 1,l-dibenzyl-3-(2,5-dichlorofenyl)- „ „ „ ureum CCLVI 1,l-dibenzyl-3-(3,5-dichlorofenyl)- 144-145 10 ureum CCLVII 1,1-dibenzyl-3-(3-trifluoromethy1- crême-kleurige fenyl)ureum vaste stof CCLVIII 1,l-dibenzyl-3-(3-acetylfenyl)ureum 124-127 CCLIX 1,l-dibenzyl-3-(4-carboëthoxy- 91-93 15 fenyl) ureum CCLX 1,l-dibenzyl-3-(4-fenoxyfenyl)ureum 144-146.

CCLXI 1,1-dibenzyl— 3-(3-chloro-2-methy1- 139-13 9 fenyl)ureum CCLXII 1,l-dibenzyl-3-(3-chloro-4-methyl- witte vaste stof 20 fenyl)ureum CCLXIII l,l-dibenzyl-3-(4-chloro-3-trifluoro- 146-148 methylfenyl)ureum CCLXIV 1,l-dibenzyl-3-(4-chloro-2-trifluoro- 82-83 methylfeny1)ureum 25 CCLXV 1,l-dibenzyl-3-(3-methylfenyl)thioureum 95-96 CCLXVI 1,l-dibenzyl-3-(2,3-dibenzofenyl)ureum witte vaste stof CCLXVII 1,l-dibenzyl-3-(5-chloro-2-methyl- „ „ „ fenyl)ureum CCLXVIII 1,l-dibenzyl-3-(3-methoxyfenyl)ureum " " " 30 CCLXIX 1,l-dibenzyl-3-(2-methoxyfenyl)ureum crême-kleurige vaste stof CCLXX 1,l-dibenzyl-3-(3-nitrofenyl)ureum gele vaste stof CCLXXI 1,l-dibenzyl-3-(2,5-dimethoxyfenyl)- crême-kleurige ureum vaste stof CCLXXII 1,1-dibenzy1-3-(2,6-dichlorofenyl)ureum witte vaste stof 35 CCLXXIII 1,l-dibenzyl-3-(3,4-dichlorofenyl)ureum " " " CCLXX IV l,l-dibenzyl-3-(4-chloro-2-methyl- „ „ „ fenyl)ureum CCLXXV 1, l-dibenzyl-3-(2-methoxy-5-methyl- ,, „ „ fenyl)ureum 40 CCLXXVI 1,l-dibenzyl-3-(6-chloro-2-methylfenyl)- „ „ „ ureum 8300269 -45- CCLXXVII 1,1-dibenzyl-3-(6-ethyl-2-methyl- vitte vaste stof fenyl) ureum CCLXXVIII 1,l-dibenzyl-3-(2,6-diëthylfenyl)- „ „ „ ureum 5 CCLXXIX 1,1-dibenzyl-3-(2 ,6-diisopropyl- „ „ „ fenyl)ureum CCLXXX 1, l-dibenzyl-3- (4-nitrofenyl) ureum gele vaste stof CCLXXXI 1, l-dibenzyl-3-(4-ethoxyfenyl) ureum 129-130 10 CCLXXXII 1,l-dibenzyl-3-(2,5-difluorofenyl)- 67-68 ureum CCLXXXIII 1,l-dlbenzyl-3-(2,4-dibromofenyl)- 107-108 ureum CCLXXXIV l,l-dibenzyl-3-(3-chloro-4-methyl- 109-110 15 fenyl)thioureum CCLXXXV 1,l-dibenzyl-3-(2,4-dimethyIfenyl)- 159-161 thioureum CCLXXXVI. 1,l-dibenzyl-3-(3-trifluoromethyl- 107-108 fenyl)thioureum 20 CCLXXXVTI 1,l-dibenzyl-3-(4-carboëthoxy- 108-110 fenyl)thioureum CCLXXXVIII 1,1-dibenzyl-3-(3,4-dibenzofeny1)ureum 170-172 CCLXXXIX 1, l-dibenzyl-3- (2-trif luoromethylr 1 ^ ^ fenyl) ureum 25 CCXC 1,l-dibenzyl-3-(4-methylfenyl)ureum witte vaste stof CCXCI 1,l-dibenzyl-3-fenylureum " " "

Voorbeeld CCXCI1 1, l-Dibenzyl-3- (3-bromof enyl) ureum

Een oplossing van 1,56 g fenylchloroformiaat in 50 ml ether 30 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,44 g 3-bromoaniline in 35 ml ether, het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd- Het filtraat werd verdampt, en het residu werd gekristalliseerd uit hexaan, waarbij fenyl N-(3-bromofenyl)carbamaat met een smeltpunt van 89-90°c werd 35 verkregen.

Een oplossing van 1,46 g fenyl N-( 3-bromof eny Dcarbamaat in 15 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een oplossing van 2,32 g dibenzylamine in 20 ml tetrahydrofuran en het mengsel werd verdund met hexaan en het neerslag door filtratie verzameld. Herkristallisatie -40 uit pentaan gaf 1,l-dibenzyl-3-(3-bromofenyl)ureum met een smeltpunt van 102-103°C.

8300269 II i

W

-46-

Voorbeeld CCXCIII

1.1- Dibenzyl-3-(4-carboxyfenyl)ureum

Een oplossing van 5,61 g 1,l-dibenzyl-3-(4-carboëthoxyfenyl)-ureum in 100 ml ethanol werd behandeld met 25 ml IN waterig natrium-5 hydroxide-oplossing, kokend onder terugvloeikoeling gedurende 16 uur geroerd, de gelegenheid gegeven om af te koelen, aangezuurd met lN zoutzuur, en gefiltreerd. De vaste stof werd gekristalliseerd uit ethanol, waarbij 1,l-dibenzyl-3-(4-carboxyfenyl)ureum als witte vaste stof van 210-214°C werd verkregen.

10 Voorbeeld CCXCIV

1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(fenyl)ureum

Een oplossing van 4,89 g fenylisocyanaat in 100 ml hexaan werd toegevoegd aan een oplossing van 4,41 g N-benzyl-n-butylamine in 150 ml hexaan, en de oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 15 2 uur geroerd en daarna verdampt. De overblijvende vaste stof werd herkristalliseerd uit pentaan waarbij 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(fenyl)-ureum werd verkregen.

Voorbeeld CCXCV

1.1- Di- (n-butyl)-3- (-2,4-dimethylfenyl) ureum 20 Een oplossing van 4,89 g 2,4-dlmethylfenylisocyanaat in 100 ml hexaan werd toegevoegd aan een oplossing van 3,48 g di(n-butyl)amine in 150 ml hexaan, en de oplossing werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdampt. De overblijvende vaste stof werd herkristalliseerd uit pentaan, waarbij 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyl-25 fenyl)ureum met een smeltpunt van 48-50°C verkregen.

De in tabel I getoonde ureum- en thioureumverbindingen werden bereid uit de overeenkomstige arylisocyanaten of arylisothiocyanatèn: en secondaire amines volgens de methode van voorbeeld LX, of werden in de handel verkregen.

83 0 0 2 6 9 ·.....

-47-

Tabel I

Voorbeeld Verbinding 'Smèltpunt (°C) CCXCVI 1,1-di-(n-butyl)-3-(2-meth.ylf enyl)- le ureum 5 CCXCVn 1,1-di- (n-butyl) -3- (3-methylfenyl) - witte vaste stQf ureum CCXCVIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-methylfenyl)- 90-91 ureum CCXCIX l,i-dHn-butyl)-3-(4-isopropylfenyl)- 60-61 5 10 ureum ' CCC 1,1-di- (n-butyl) -3- (4-n-butylf enyl) - 44-46 ureum CCCI 1,1-di- (n-butyl)-3- (2,3-dimethylfenyl)- witte vaste stof ureum 15 CCCII 1,1-di- (n-butyl) -3- (2,5-dimethylfenyl)- „ „ „ ureum CCCIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylfenyl)- 131-134 ureum CCCIV 1,1-di-(n^butyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)- 74-76 20 ureum CCCV 1,1-di-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)- witte vaste stof ureum CCCVI 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethyl- 119-120 fenyl)ureum 25 CCCVII 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-methoxyfenyl)- witte vaste stof ureum CCCVIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-ethoxyfenyl)- 59-60 ureum CCCIX 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-methyltiofenyl)- ^ 5-65 5 30 ureum ' ' CCCX 1,1-di-(n-butyl)-3-(2-chlorofenyl)- olie ureum CCCXI l,l-dl-(n-tatyl)-3-(3-chaorofenyl)- „itta vaste stof ureum 35 CCCXIX 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-fluorof enyl)- „ „ „ ureum CCCXIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-jodofenyl)- 113-114 ureum t CCCXIV 1,1-di-(n-butyl)-3-(2 f 3-dichloro- olie 40 fenyl)ureum CCCXV 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorofenyl)- " ureum 8300269 * v £ -48- CCCXVI 1,1-di- (n-butyl) -3- (3,5-dichlorofenyl)- 80-81 ureum CCCXVII 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,3,5-trichloro- e vaste gtof fenyl)ureum 5 CCCXVIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-acetylfenyl)- 80-81 ureum CCCXIX 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-acetylfenyl)- 5 ureum ' ' CCCXX 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-chloro-2- 73-75 10 methylfenyl)ureum CCCXXI 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-chloro-4- . _

methylfenyl) ureum g V 6 S

CCCXXII 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-chloro-4- 80-81 fluorofenyl)ureum 15 CCCXXIII 1,1-di-(n-butyl)-3-(2-chloro-4- . . . _ ' gele vaste stof mtrofenyl)ureum CCCXXIV 1,1-di-(n-butyl)-3-(4-chloro-3- 84-85 trifluoromethylfenyl)ureum CCCXXV 1,1-di-(sec-butyl)-3-(2,4-di- 97-99 20 methylfenyl)ureum CCCXXVI 1,1-di-(n-penty1)-3-(2,4-dimethy1- 45-46 fenyl) ureum CCCXXVII 1,1-di-(n-isopentyl)-3-(2,4-dimethy1- -- co - . . — 00—00 fenyl)ureum 25 CCCXXVIII 1,1-di-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethy1- olie fenyl)ureum CCCXXIX 1,1-di-(n-heptyl)-3-(2,4-dimethy1- - -» *“* QeXe oXXs fenyl)ureum 'CCCXXX 1,1-di- (n-octyl) -3- (2,4-dimethy 1- ., 30 fenyl) ureum ° e CCCXXXI 1,1-di-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethy1- χ fenyl) ur etna g CCCXXXII 1,1-di-(n-decyl)-3-(2,4-dimethyl- „ „ fenyl)ureum 35 CCCXXXIII 1,1-di- (n-dodecyl-3- (2,4-dimethyl- „ „ fenyl)ureum CCCXXXIV 1,1-di-(n-nonyl)-3-(2,4-dimethyl- ..

fenyl)ureum ° e CCCXXXV 1,1-di- (4-cyclohexyl) -n-butyl)-3- __ 40 (2,4-dimethylfenyl)ureum CCCXXXVI l,l-di-(cyclopentyl)-3-(2,4-dimethyl- __

- -v 1jO~1jO

fenyl)ureum CCCXXXVII 1,1-di-(n-butyl)-3-(2,3-dibenzo- fenyl) urïum wltte vaste stof 8300 26 9 --- - - - - a -49- CCCXXXVIII 1,1-di-(n-hutyl)-3-(4-chloro-2-meth.yl- witte vaste stof fenyl)ureum CCCXXXIX 1,l-dicyclohexyl-3-(2,4-dimethyl- „ „ „ fenyl)ureum 5 CCCXL 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-methoxyfenyl)- „ „ „ ureum CCCXLI 1,1-di-(n-butyl)-3-[(3,3-dibutyl) ureum- „ „ „ 4-methylfenyl]ureum CCCXLII 1,1-di-(isobutyl)-3-(2-chlorofenyl)- „ „ „ 10 ureum CCCXLIII 1,1-di-(isobutyl)-3-[3,3-diïsobutyl)- taan-kleurige ureum-4-methylfenyl]ureum vaste stof CCCXLIV 1,1-di- (isobutyl) -3-(2,5-dimethyl- Mitte vaste 3t<jf fenyl) ureum 15 CCCXLV 1,1-di-(isobutyl)-3-(2,6-dimethyl- „ „ „ fenyl)ureum CCCXLVI 1,1-di-(n-butyl)-3-(5-chloro-2-methyl- 55-56 ' fenyl) ureum CCCXLVII 1,1-di-(3,5,5-trimethyIhexyl)- 69-70 20 3-(2,4-dimeth.ylfenyl)ureum

CCCXLVIII 1,1-di-(2-ethyIhexyl)-3-(2,4-dimethyl- 4Q

fenyl) ureum

Voorbeeld CCCXLIX

1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-bromofenyl)ureum *25 Een oplossing van 1,56 g fenylchloroformiaat in 50 ml ether werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,44 g 3-bromoaniline in 35 ml ether en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. Het fll-traat werd verdampt, en het residu werd gekristalliseerd uit hexaan 30 waarbij fenyl N-(3-bromofenyl)carbamaat met een smeltpunt van 88-90°C werd verkregen.

Een oplossing van 1,46 g fenyl N-(3-bromofenyl)carbamaat in 15 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een oplossing van 1,52 g di-n-butylamine in 20 ml tetrahydrofuran, en het mengsel werd onder 35 terugvloeikoeling kokend gedurende 24 uur geroerd. Het mengsel werd verdund met hexaan en het neerslag werd door filtratie verzameld. Her-kristallisatie uit pentaan gaf 1,1-di-(n-butyl)-3-(3-bromofenyl)-ureum met een smeltpunt van 80-81°C.

8300269

Claims (3)

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin X ten minste één substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, 5 fenoxy, mercapto, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfo-nyl met 1-4' koolstofatomen, alkaansulfinyl met 1-4 koolstofatomen, 10 benzeensulfonyl, tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen, tolyl, benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2; waarin Y gekozen wordt uit de groep zuurstof en zwavel; R^ en gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk van 15 elkaar gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen, en aralkyl met 7-14 koolstofatomen waarin een aromatische ring ten minste één substituent draagt, gekozen 20 uit de groep alkyl met 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; en gekozen is uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, 25 alkynyl met 1-4 koolstofatomen, benzyl, benzyl met ten minste één substituent Z, nafthyl, fenyl, en fenyl met ten minste één substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep waaruit X is gekozen, en R^ en R^ geen waterstof zijn indien R^ waterstof is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Y zuurstof is.

3. Verbinding’volgens conclusie 1, waarin X ten minste één halo- geensubstituent voorstêlt.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin X ten minste één sub stituent voorstelt, gekozen uit de groep alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, halogeen, carboalkoxy met 1-4 kool-"35 stofatomen, en benzyl. 83 0 0 2 6 9 · ------------------------------------- ------ I _ _ * -51-

5. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule la, waarbij men een verbinding met formule 5 waarin Y is zoals gedefinieerd in conclusie 7 en A en B onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 5 1-4 koolstofatomen, fenoxy, 4-chlorofenoxy, en 4-nitrofenoxy; laat reageren met een arylamine met formule 7 waarin X de in conclusie 7 vermelde betekenissen heeft, onder vorming van een tussenprodukt met formule 8, en men daarna het tussenprodukt laat reageren met een secondair amine met formule 4 waarin R^ en R^ de in conclusie 7 ver-10 melde betekenissen hebben.

6. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen -zoals genoemd in conclusie 5, waarbij men een verbinding met formule 5 waarin Y is als gedefinieerd in conclusie 5 en A en B onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, alkylthio 15 met 1-4 koolstof atomen, fenoxy, 4-chlorofenoxy, en 4-nitrofenoxy; laat reageren met een secondair amine met formule 4 waarin R^ en R^ zoals gedefinieerd in conclusie 5 zijn, waarbij een tussenprodukt met formule 6 wordt verkregen, en men het tussenprodukt laat reageren met een arylamine met formule 7 waarin X de in conclusie 5 vermelde 20 betekenissen heeft.

7. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule la van het formuleblad, waarin X ten minste één substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstof atomen, hydroxy, 25 alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercapto, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkyl-amino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft, halogeen, tri-halogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstofatomen, alkaansulfonyl met 1-4 koolstofatomen, alkaan-30 sulfinyl met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfonyl, tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen tolyl, benzyl, halo-geenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2; Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel; R^ en R£ gelijk of verschillend zijn en 35 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 83 0 0 2 6 9 ........... · ...... ~ 7 l' ί . ................. . .................................................. . __ ______________________________________________________ ________________ -52- koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstofatomen, aralkyl met 7-14 koolstofatomen, en aralkyl met 7-14 koolstof atomen waarin een aromatische ring ten minste één substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl met 1-10 koolstofatomen, 5 alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro; waarin men een arylisocyanaat of arylthiol’socyanaat met formule 3 laat reageren met een secondair amine met formule 4 waarin de symbolen X, Y, en 10 Rj zoals bovenstaan gedefinieerd zijn.

8. Werkwijze voor het behandelen van atheroscïerose, het verlagen van het cholesterolestergehalte van de arteriewand, het inhiberen van de ontwikkeling van atherosclerotische lesies en/of het behandelen van hyperlipidemie in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling 15 behoefte heeft, waarbij men aan het zoogdier een werkzame hoeveelheid toedient van een verbinding met formule 1, waarin X ten minste één substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkenyl met 1-4 koolstof atomen, alkynyl met 1-4 kool-stofatomen, hydroxy, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercapto, 20 alkylthio met 1-4 koolstof atomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstof-atomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstof atomen heeft, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanamido met 1-4 koolstof atomen, alkaansulfonyl met 1-4 koolstof-atomen, alkaansulfinyl met 1-4 koolstofatomen, benzeensulfonyl, 25 tolueensulfonyl, nitro, cyano, carboxy, carboalkoxy met 1-4 koolstof-atomen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen tolyl, benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2, Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel; en Rj gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de 30 groep alkyl met 4-12 koolstofatomen, alkenyl met 4-12 koolstofatomen, alkynyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkyl met 4-12 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-12 koolstof atomen, aralkyl met 7-14 koolstof-atomen, en aralkyl met 7-14 koolstofatomen waarin een aromatische ring ten minste één substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl met 35 1-10 koolstofatomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyl oxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halo- 8 3 0 0 2 6 9............. * s -53- geen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstof-atomen/ en nitro; en R^ gekozen is uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, benzyl, benzyl met ten minste één substituent Z, 5 naftbyl, fenyl, en fenyl met ten minste één substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep waaruit X wordt gekozen.

9. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor het behandelen van atherosclerose, het verlagen van het cholesterolestergehalte van de arteriewand, het inhiberen van de ontwikkeling van atherosclerotische 10 lesies en/of het behandelen van hyperlipidemie in een zoogdier dat aan dergelijke behandeling behoefte heeft, omvattende een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 1, waarin X ten minste één substituent voorstelt, gekozen uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 15 koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, mercapto, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1-4 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft, halogeen, trihalogeenmethyl, alkanoyl met 1-4 koolstofatomen, benzoyl, alkaanatnido met 1-4 koolstof atomen, alkaansulfonyl met 1-4 20 koolstof atomen, alkaansulfinyl met 1-4 koo lstof atomen, benzeensulfonyl, tolueensulf ony1, nitro, cyano, car boxy, carboalkoxy met 1-4 koolstof-atamen, carbamoyl, sulfamyl, methyleendioxy, fenyl, ortho-fenyleen tolyl* benzyl, halogeenbenzyl, methylbenzyl, en de groep met formule 2; Y gekozen is uit de groep zuurstof en zwavel? R^ en R^ gelijk of ver- 25. schillend zijn en onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep alkyl met 4-12 koolstof atomen, alkenyl met 4-12 koolstof atomen, alkynyl met 4-12 koo lstof atomen, cycloalkyl met 4-12 koo lstof atomen, cyclo-alkylalkyl met 4-12 koolstof atomen, aralkyl met 7-14 koo lstof atomen, en aralkyl met 7-14 koo lstof atomen waarin een aromatische ring ten 30 minste één substituent draagt, gekozen uit de groep alkyl met 1-10 koolstof atomen, alkoxy met 1-10 koolstofatomen, fenoxy, benzyloxy, methyleendioxy, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenyl, halogeen, trihalogeenmethyl, adamantyl, carboalkoxy met 1-4 koolstofatomen, en nitro? en gekozen is uit de groep waterstof, alkyl met 1-4 kool-35 stofatomen, alkenyl met 1-4 koolstofatomen, alkynyl met 1-4 koolstofatomen, benzyl, benzyl met ten minste één substituent Z, nafthyl, fenyl, en fenyl met ten minste één substituent Z, waarin Z onafhankelijk van X gekozen is uit de groep waaruit X is gekozen. ................ 8300269 MS R3 Y R1 1ü H Y Rx \ u / η\ υ ^ HêT"'·. N/ 2 2α Ri υ Ηχ Y \ " / Vc-X N-C-N X \ o ' \ R2 r3 3 k 5

3 RX ^/=C=Y K « X—fö) \2 A-c-B 6 7 I /Rl _ NH ‘-Htr 8 Hx I ‘HtT" American Cyanamid Company 8300269