CH654571A5

CH654571A5 - Antiatherosklerotisch wirkende, substituierte harnstoff- und thioharnstoffverbindungen.

Info

Publication number: CH654571A5
Application number: CH404/83A
Authority: CH
Inventors: Vern Gordon Devries; Elwood Eugene Largis; Ransom Brown Conrow
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1982-01-26
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1986-02-28
Also published as: ATA23983A; PL240284A1; FI85013C; DE3247581A1; PL143836B1; KR890001808B1; SE8300370D0; IT8347605A0; ES531508A0; GB2113684A; FI830247L; NO158417B; GB8301863D0; ES8406422A1; AT391313B; SE8300370L; DK28683D0; DK160869B; AU562699B2; IE830146L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Harnstòff-and Thioharnstoffverbindungen, welche als pharmazeutische Mittel brauchbar sind und wobei es sich bei einigen derselben um neue Verbindungen handelt. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind antiatherosklerotische Mittel mit der Fähigkeit zur Linderung von Atherosklerose, indem sie der Bildung oder Entwicklung von atheromatösen Läsionen in der Arterienwand von Säugetieren entgegenwirken. Die Erfindung betrifft ebenfalls die chemische Synthese der darin beschriebenen Verbindungen. Zusätzlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Nutzung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten bei Säugetieren.

In der Literatur ist eine Vielzahl von Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen beschrieben, beispielsweise in J. Med. Chem. 18,1024 (1975); Chem. Absts. 95,6758m (1981), und 91,74631g (1979) ; US-PSen 2 688 039,3 335142,3 856 952,3 903130; und DE-OS 2 928 485. Die in der Literatur beschriebenen Verbindungen werden als brauchbare Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Bakterizide, Pestizide, Fungizide, Algazide, photographische Sensibilisatoren, Anthelmintika, Sympatholytika und antivirale Mittel bezeichnet. Diejenigen Harnstoffverbindungen, die in der DE-OS 2928485 beschrieben sind, werden als brauchbar zur Inhibierung der Lipidabsorption erwähnt. Es findet sich jedoch keine Literaturstelle, welche die tetrasubstituierten Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose oder Hyperlipidämie offenbart.

Bei Atherosklerose handelt es sich um eine Form der Arteriosklerose, die gekennzeichnet ist durch eine Fettansammlung in den Arterienwänden sowie eine Verdickung der Arterienwände von mittleren und grossen Arterien. Die Arterienwände werden dabei aufgeweicht und die Elastizität und die wirksame innere Grösse der Arterie nimmt ab. Atherosklerose stellt die allgemeinste Ursache von ischämischen Herzerkrankungen dar und ist von grosser medizinischer Bedeutung, da der Verschluss der mittleren und grossen Arterien die Blutversorgung der lebensnotwendigen Organe, wie der Herzmuskeln und des Gehirns, verringert. Die Folgeerscheinungen der Atherosklerose umfassen ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, lebensbedrohende Arrhythmie, Senilität und Schlaganfall.

Die Tatsache^ dass Cholesterin einen Hauptbestandteil der atherosklerotischen Läsionen oder Ablagerungen darstellt, ist seit über 100 Jahren bekannt. Von verschiedenen Forschern wurde die Rolle des Cholesterins bei der Bildung und Entwicklung von Läsionen untersucht, und es wurde darüber hinaus, was noch wichtiger ist, untersucht, ob die Bildung von Läsionen verhindert werden kann, oder die Entwicklung von Läsionen zum Stillstand gebracht oder rückgängig gemacht werden kann. Es konnte jetzt gezeigt werden [Adams et al., Atherosclerosis, 13,429 (1974)], dass atheromatöse Läsionen eine grössere Menge an verestertem, im Gegensatz zu nichtverestertem Cholesterin enthalten, als die umgebende, nicht von der Krankheit befallene Arterienwand. Die intrazellulare Veresterung des Cholesterins mit Fettsäuren wird katalysiert durch das Enzym Fettsäureacyl CoA: Cholesterinacyl-Transferase oder ACAT und die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand ist verbunden mit einer gesteigerten Aktivität des Enzyms [Hashimoto und Dayton, Atherosclerosis, 28,447 (1977)]. Zusätzlich werden Cholesterylester aus Zellen mit einer geringeren Geschwindigkeit als nichtverestertes Cholesterin entfernt [Bondjers und Bjorkerud, Atherosclerosis, 15,273 (1972) 5 und 22,379 (1975)]. Die Inhibierung des ACTA-Enzyms würde somit die Rate der Cholesterinveresterung verringern, die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand herabsetzen und die Bildung und Entwicklung athero-matöser Läsionen verhindern oder inhibieren. Die erfindungsge-10 mässen Verbindungen sind sehr potente Inhibitoren des ACAT-Enzyms. Daher eignen sich diese Verbindungen zur Steuerung und Verringerung des Cholesterylestergehalts in Säugetier-Arterienwänden und zur Verringerung der Ansammlung und Ablagerung von Cholesterin in den Arterienwänden von Säugetieren. 15 Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren ferner die Bildung oder Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen bei Säugetieren.

Das Beweismaterial dafür, dass Hyperlipidämie einer der Faktoren ist, welcher bei koronaren Herzerkrankungen eine 20 Rolle spielt, ist äusserst beeindruckend. Bei einer bedeutenden Studie, durchgeführt in Framingham, Massachusetts (Gordon und Verter, 1969), bei über 5000 Personen während mehr als 12 Jahren, wurde eine Korrelation zwischen hohen Konzentrationen an Blutcholesterin und erhöhtem Herzinfarktrisiko festge-25 stellt. Wenn auch die Ursachen der koronaren Arterienerkrankungen vielfältig sind, so ist doch einer der äusserst konstanten Faktoren die gesteigerte Konzentration der Lipide im Blutplasma. Es konnte gezeigt werden, dass eine kombinierte Steigerung von Cholesterin und Triglyceriden zu dem grössten Risiko 30 hinsichtlich koronarer Herzerkrankungen führt (Carlson und Bottiger, 1972). Es wurde festgestellt, dass die Mehrheit der Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder peripheren, vaskulären Erkrankungen an Hyperlipoproteinämie leidet, wobei Lipoproteine mit sehr geringer Dichte und/oder geringer 35 Dichte (very low-density and/or low-density lipoproteins) eine Rolle spielen (Lewis et al., 1974).

Von den Erfindern wurde jetzt festgestellt, dass bestimmte Mitglieder dieser Verbindungsklasse sicher und effektiv zur Verringerung beider Serumlipide bei Warmblütern eingesetzt 40 werden können. Eine derartige Wirkung auf Serumlipide wird als sehr nützlich für die Behandlung von Atherosklerose angesehen. Einige Zeitlang wurde angenommen, dass es erstrebenswert sei, den Serumlipidspiegel zu erniedrigen und das Lipoprotein-Ungleichgewicht bei Säugetieren zu korrigieren, und zwar als eine vorbeugende Massnahme gegen Atherosklerose. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken nicht, indem sie späte Stufen der Cholesterin-Biosynthese blockieren, und führen somit nicht zur Bildung von Ansammlungen der Zwischenprodukte, wie Desmosterol, welche gleichermassen unerwünscht 50 sind wie Cholesterin selbst. Erfindungsgemässe Verbindungen mit der Kombination therapeutisch vorteilhafter Eigenschaften können sicher an Warmblüter verabreicht werden zur Behandlung von hyperlipidämischen und atherosklerotischen Zuständen, welche man bei Patienten findet, die einen Herzinfarkt, 53 periphere oder cerebrale Gefässerkrankungen oder Schlaganfälle erlitten haben oder dahingehend gefährdet sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine antiatherosklerotische Aktivität auf. Die Erfindung soll jedoch nicht hinsichtlich irgendeines speziellen Mechanismus der antiathero-60 sklerotischen Wirkung limitiert sein.

Die Erfindung betrifft, genauer gesagt, bestimmte neue Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel I dargestellt werden können:

45

65

R

3 1

II

N - C

/R1

N,

\

R.

(I)

654 571

4

wobei X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, Q—4-AIkyl, C[-4-Alkenyl, Cj-4-Alkinyl, Hydroxy, C]-4-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, C1-4-Alkylthio, Amino, Q-^-Alkylamino, Di-(Ci-4-alkyl)-amino, Halogen, Tri-halogenmethyl, Ci-4-Alkanoyl, Benzoyl, Ci-4-Alkanamido, Ci-4-Alkansulfonyl, Ci-4-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluol-sulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Ci-4-Carboalkoxy, Carba-moyl, Sulfamoyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen,Tolyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe wobei Y die in Formel (II) angegebene Bedeutung hat und A u; B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen. C,-Alkoxy, Q-4-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitr phenoxy, mit einem sekundären Amin der Formel IV:

R

1

HN

(IV)

R

\ n

- C - N

10 wobei und R; die in Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel \

R,

\ ; H

Y

I!

A - C

wobei Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; R| und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C4-i2-Alkyl, C4-12-Alkenyl, C4-I2-Alkinyl, C4-i2"Cycloalkyl, C4-12-Cycloalkylalkyl, C7-14-Aralkyl und C7-Ci4-Aralkyl, wobei ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter Ci-i0-Alkyl, Ci-I0-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C]-4-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, Q-4-Carboal-koxy und Nitro; und R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Ci-4-AlkenyI, Q-^-Alinyl, Benzyl, Benzyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das wenigstens einen Substiluenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wird, und Rj und R2 voneinander verschieden sind, wenn R3 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung stellen die Verbindungen dar, bei denen Y für Sauerstoff steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen, bei denen X für wenigstens einen C!-4-Alkyl- oder Halogen-Substituenten steht und Rt und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C4-i2-Alkyl, C7-i4-AralkyI und substituiertem C7-14-Aralkyl. Am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, bei denen X für wenigstens einen Methyl- oder Chlor-Substituenten steht und Z für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II:

(VI)

■R,

und die anschliessende Umsetzung des Zwischenproduktes mil einem Arylamin der Formel VII:

R-,

25

NH

(VII)

wobei X und R3 die für Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben.

Ein weiteres spezielles Verfahren zur Herstellung der Verbir düngen der Formel (II) umfasst die Umsetzung einer Verbindu 30 der Formel V:

A - C - B

(V)

35 wobei Y für die Formel (II) angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen Q-^AIkoxy, Q-j-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitrophenoxy, mit einem Arylamin der Formel VII:

40

R, :>

NH

(VII)

R-,

1

N - C - N

(II)

wobei X und Rj die für Formel (II) angegebenen Bedeutungen 43 haben, zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel VIII:

r3. Y

N - C - B

X-

(VIII)

in welcher X, Y, R[ und R2 die obigen Bedeutungen haben, R[

und R2 jedoch voneinander verschieden sind und R3 für Wasser- 50 Stoff steht. Das Verfahren umfasst die Umsetzung eines Aryliso-cyanats oder Arylthioisocyanats der Formel III mit einem sekun- und die anschliessende Umsetzung des Zwischenproduktes mit dären Amin der Formel IV: einem sekundären Amin der Formel IV:

N=C=Y

55

HN

/R1

(IV)

(III)

(IV)

wobei X, Y, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Ein spezielles Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel V:

11

- C

(V)

wobei R[ und R; die in Formel (II) angegebenen Bedeutungen 60 haben.

Schliesslich betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche geeignet ist zur Behandlung von Atherosklerose, zur Reduzierung des Cholesterinestergehaltes der Arterienwand, zur Hemmung der Entwicklung von athero-65 sklerotischen Läsionen und/oder zur Behandlung von Hyperlipi dämie bei Säugetieren, welche einer derartigen Behandlung bedürfen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eint wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, in welcher die

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verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bestimmte Harnstoff- und Thioharnstoff-Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung von aktivierten Carbonsäuren der Formel V, wie Phosgen, Thiophosgen oder Phenylchlorformiat, mit sekundären Aminen der Formel VII zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel VIII, beispielsweise eines disubstituierten Carba-moylchlorids. Dieses Zwischenprodukt wird wiederum umgesetzt mit einem Arylamin der Formel IV. Vorzugsweise wird die Herstellung des Zwischenproduktes durchgeführt in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol oder dgl., bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Zwischenprodukt kann durch Eindampfen isoliert und durch Destillation gereinigt werden, falls erforderlich. Das Zwischenprodukt kann dann mit dem Arylamin IV in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid . bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Ein Beispiel dieses Verfahrens ist die Umsetzung von Phosgen mit N-Benzyl-n-butylamin in Toluol zur Herstellung des Zwischenproduktes N-Benzyl-N-(n-butyl)-carbamoylchlorid, welches anschliessend mit Diphenylamin in N.N-Dimethylacetamid sowie in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird, um 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylharnstoff zu erhalten.

Andere Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung von Arylaminen der Formel IV mit aktivierten Carbonsäuren der Formel V, wie Phosgen oder Thiophosgen, wobei ein Zwischenprodukt der Formel VI, z. B. ein Arylcarbamoylchlorid, hergestellt wird. Dieses Zwischenprodukt wird anschliessend mit einem sekundären Amin der Formel VII umgesetzt. Die Herstellung dieses Zwischenproduktes wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol, durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, z. B. N,N-Dimethylanilin. Das Zwischenprodukt wird dann mit dem sekundären Amin VII, zweckmässig in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die Umsetzung von Phosgen mit N-Phenyl-3-chloranilin zur Herstellung des Zwischenproduktes N-(3-Chlor-phenyl)-N-phenylcarbamoylchlorid, welches anschliessend mit N-Benzyl-n-butylamin umgesetzt wird, um l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff zu erhalten.

Die erfindungsgemässen Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, welche Carboxygruppen enthalten, können durch alkalische Hydrolyse der korrespondierenden Carboalkoxyharnstoff-und -thioharnstoffverbindungen, welche nach den oben beschriebenen Syntheseverfahren erhalten wurden, hergestellt werden. Entsprechend können diejenigen Verbindungen, die Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthalten, hergestellt werden durch alkalische Hydrolyse der korrespondierenden O-Acetyl-, S-Acetyl- und N-Acetylharnstoff- und -thioharnstoffverbindungen. wobei letztere ebenfalls nach den oben beschriebenen Harnstoff- und Thioharnstoff-Synthesen erhalten wurden. Alternativ können Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, welche Hydroxygruppen enthalten, hergestellt werden durch Spaltung der korrespondierenden Methoxyverbindungen unter Verwendung von Lewissäuren, wie Bortribromid.

Bestimmte, substituierte N-Benzylaniline, die als Ausgangsprodukte für die Synthese einiger der neuen, tetrasubstituierten Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung benötigt werden, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Diese erforderlichen N-Benzylaniline werden hergestellt durch Umsetzungen verschiedener Benzaldehyde mit Anilinen, wobei Anile erhalten werden. Die Anile werden dann reduziert, um die substituierten N-Benzylaniline herzustellen. Ein Beispiel einer derartigen Synthese umfasst die Umsetzung von 2,4-Dimethylbenzaldehyd mit 1,4-Dichloranilin 5 zur Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichlorani-lin, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid unter Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin.

Viele der Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung 10 von Arylisocyanaten und Arylisothiocyanaten mit sekundären Aminen. Diese Umsetzungen können durchgeführt werden in aprotischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Diäthyläther, Toluol, Tetrahydrofuran und dgl., bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des verwendeten 15 Lösungsmittels. Die Harnstoff-und Thioharnstoffverbindungen werden isoliert durch Filtration oder durch Verdampfung des Lösungsmittels und können durch Umkristallisation, Absorptionschromatographie oder Destillation unter verringertem Druck gereinigt werden. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die 20 Umsetzung von 2,4-Dimethylphenylisocyanat mit Di-(n-butyl)-amin zur Herstellung von 1, l-Di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyl-phenyl)-harnstoff.

Viele der für die Synthese der erfindungsgemässen Harnstoff-und Thioharnstoffverbindungen benötigten, sekundären Amine können hergestellt werden durch Diboran-Reduktionen der korrespondierenden Amide. Ein Beispiel dieser Reaktion ist die Synthese von N-(n-ButyI)-2-chlorbenzylamin durch Diboran-Reduktion von N-(n-Butyl)-2-chlorbenzamid. Bestimmte der für diese Reduktionen erforderlichen Amide können hergestellt werden durch Acylierung von primären Aminen mit Carbonsäuren nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch die Umwandlung der Carbonsäure in das korrespondierende Carbonsäurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid und anschliessende Umsetzung des Säurechlorids mit dem primären Amin in Gegenwart einer Base. Ein Verfahren, das sich speziell für diese Überführung eignet, ist die Bortrifluoridätherat-katalysierte Umsetzung einer Carbonsäure mit einem primären Amin. Ein Beispiel dieser Umwandlung ist die Bortrifluoridätherat-kataly-sierte Acylierung von 2-Chlorbenzylamin mit 3-Methoxyphenyl-essigsäure zur Herstellung von N-(2-Chlorbenzyl)-3-methoxy-phenylacetamid.

Die erfindungsgemässen Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen werden als kristalline Feststoffe oder destillierbare Flüssigkeiten erhalten. Sie sind gekennzeichnet durch scharfe Schmelz- oder Siedepunkte und charakteristische Spektren. Die Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln beträchtlich löslich, jedoch im allgemeinen weniger löslich in Wasser. Diejenigen Verbindungen, welche Carbonsäuregruppen enthalten, können in ihre Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze überführt 50 werden durch Behandlung mit den zweckentsprechenden Metallhydroxiden, und diejenigen Verbindungen, welche Aminogruppen enthalten, können in ihre Ammoniumsalze überführt werden durch Behandlung mit organischen Säuren oder Mineralsäuren. Beide Salztypen zeigen eine gesteigerte Wasserlöslichkeit. 55 Die Eigenschaften und die Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen werden im folgenden in Verbindung mit den nachfolgenden Tabellen näher erläutert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden hinsichtlich zweier Typen von biologischer Aktivität untersucht, die in Beziehung stehen mit ihrer potentiellen Verwendung als anti-atherosklerotische Mittel. Die Verbindungen wurden in vitro auf ihre Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms Fettsäureacyl-Co A: Cholesterinacyl-Transferase (ACAT) untersucht sowie in vivo hinsichtlich derserumhypolipidämischen Aktivität, bestimmt aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Lipidabsorption bei Ratten. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von ACAT gemäss dem folgenden Verfahren untersucht.

25

30

35

40

45

60

65 ,

654 571 6

Ratten-Adrenalindrüsen werden in einem 0,2 M einbasigen Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und mit der lOOOfachen Erdbeschleunigung 15 min bei 5°C zentrifugiert.

Die überstehende Flüssigkeit, enthaltend die mikrosomale Fraktion, dient als Quelle des Cholesterin-veresternden Enzyms, 5 Fettacyl CoA: Cholesterinacyl-Transferase (ACAT). Ein Gemisch, umfassend 50 Teile der oben gewonnenen, überstehenden Flüssigkeit, 10 Teile Albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 Teile der Testverbindung (Endkonzentration = 5,2 g/ml) und 500 Teile Puffer werden 10 min bei 37° C präinkubiert. Nach Behandlung 10 mit 20 Teilen Oleoyl CoA (I4C-0,4 Ci) wird das Gemisch 10 min

Verbindung bei 37°C inkubiert. Ein Kontrollgemisch, bei dem die Testverbindung weggelassen wird, wird hergestellt und auf gleiche Weise behandelt. Die Lipide werden aus dem Inkubationsgemisch in ein organisches Lösungsmittel extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie getrennt. Die Cholesterylester-Fraktion wird in einem Szintillationszähler gezählt. Dieses Verfahren stellt eine Modifikation desjenigen dar, das von Hashimoto et al., Life Science, 12 (Teil II), 1—12 (1973), beschrieben wurde.

Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt.

lei

% Inhibierung l-Benzyl-l-(n-butyI)-3,3-diphenylharnstoff 75,9

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff 72,3

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-phenylharnstoff 83,6

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-benzyl-3-phenylharnstoff 81,8

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyI)-3-phenylharnstoff 82,0

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylharnstoff 82,5

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-isopropoxyphenyl)-3-phenylharnstoff 77,8

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(l-naphthyl)-3-phenylharnstoff 76,3

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff 82,7

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-di-(2-naphthyl)-harnstoff 93,2

1,3-Dibenzyl-l ,3-di-(n-butyl)-harnstoff 95,4

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-hamstoff 92,3

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 85,7

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dichIorphenyl)-harnstoff 90,7

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff 95,9

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff 88,6

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 91,3

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 78,8

l-Benzyl-l-(n-butyI)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 78,0

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyI)-hamstoff 85,8

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 92,7

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 83,1

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff 94,2

l-Benzyl-l-[l-(3-methoxyphenyl)-2-phenyläthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 86,4

l-Benzyl-l-[l-(4-benzyloxyphenyl)-2-phenyläthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 93,0

l-Benzyl-l-(l,2-diphenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 95,0

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 87,1

l-Benzyl-l-[l-(3-methoxyphenyl)-2-phenyläthyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 88,1

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chIor-2-methoxyphenyl)-harnstoff 84,5

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-harnstoff 80,6

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-phenyI-thioharnstoff 82,4

l-(n-Butyl)-l-(2-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 82,6

l-(n-Butyl)-l-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 80,6

l-(n-Butyl)-l-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 95,5

l-(n-Butyl)-l-(2,6-dichlorbenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 74,5

l-(n-Butyl)-l-(4-brombenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 81,0

l-(n-Butyl)-l-[4-(n-butyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,4

l-(n-Butyl)-l-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 96,7

l-(n-Butyl)-l-(4-tert.-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 96,4

l-(n-Butyl)-l-(4-chlorbenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,6

l-(n-Butyl)-l-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,2

l-(n-Butyl)-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyi)-harnstoff 88,2

l-(n-Butyl)-l-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 93,3

l-(n-Butyl)-l-(4-phenylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,1

l-(n-Decyl)-l-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 96,1

l-(n-Butyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 87,9

l-(n-Butyl)-l-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 96,1

l-(n-Butyl)-l-[2-(4-chIorphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 93,3

l-(n-Butyl)-l-[2-(3-methoxyphenyI)-äthy]-3-(2,4-dimethylphenyI)-harnstoff 89,3

l-(n-Butyl)-l-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,4

l-(n-Butyl)-l-benzyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 75,8

l-(n-Butyl)-l-[4-(n-hexyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 93,8

l-(n-Butyl)-l-[2-(3-bromphenyl)-äthy]]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97.0

7 654 571

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung % Inhibierung

[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-l-(3-chlor-4-methyIbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 53,3

[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-l-(4-brombenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 29,2

[2-(3-Trifluormethylphenyl)-äthyl]-l-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 7,8

(2-FluorbenzyI)-l-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 41,5

[2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-l-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 57,4

[2-(4-Äthoxyphenyl)-äthyl]-l-(2,4-dimethylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 34,9

[2-(3-Methylphenyl)-äthyl]-l-(3-nitrobenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 95,7

[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-l-(3-chlorbenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,1

(n-Butyl)-l-(2-methyl-2,2-diphenyl)äthyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,4

(n-Butyl)-l-(4-hexyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 97,1

(n-Butyi)-l-(4-heptyIoxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 97,3

(n-Butyl)-l-benzyl-3-(4-trifiuoracetylamino-3,5-dichlorphenyI)-harnstoff 87,8

-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 91,9

-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 92,8

-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 92,0

-Benzyl- l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff 93,5

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,8

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 95,3

-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 93,7

-(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,6

-(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 95,6

-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethyIphenyl)-harnstoff 91,7

-Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 95,8

-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff , 90,5

-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 90,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 90,0

-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 79,9

-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl)-4-chlorphenyl)-harnstoff 89,4

-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 95,2

-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyI)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 80,0

-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 85,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 82,4

-(n-Benzyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 87,0

-(n-Héptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 80,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 90,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichIorphenyl)-harnstoff 90,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 85,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 46,5

-Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-hamstoff 94,3

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 82,7

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 91,7 ~

-(n-Heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 93,8

-(n-Heptyl(-l-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 96,1

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 92,5

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 90,0

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff 92,4

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 97,4

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 93,8

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff 61,8

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 93,8

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyI)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 77,3

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 88,3

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 95,7

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 91,8

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 94,1

-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 88,4

-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 95,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyioxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 95,5

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 85,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 80,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 81,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 85,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 90,0

-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 91,0

-(4-Chlorbenzyl)-1 -( 1 -naphthylmethyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 77,0

654 571

Verbindung

8

Tabelle I (Fortsetzung)

9c Inhibierung l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 94,0

l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthyImethyl)-3-(2,4-difIuorphenyI)-harnstoff 84,0

l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(3-trifluormethyIphenyl)-harnstoff 80,0

l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 86,0

l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxvphenyl)-äthyl]-3-(2,4,5-trichlorphenyI)-harnstoff 95,0

l-Benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyI)-harnstoff 89,0

l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 70,0

l-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 88,0

l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyI)-äthyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 91,0

l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 92,0

l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthylj-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 74,0

l-Benzyl-l-[2-phenyI-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 89,3

l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4-dichlorphenyI)-harnstoff 92,0

l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyI)-harnstoff 83,0

Die Inhibierung der Cholesterin-Absorption wurde bestimmt, indem man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 170 g mit einer 1 % Cholesterin : 0,5 % Cholsäure-Diät während 2 Wochen fütterte. Die Nahrung enthielt ausserdem die zu untersuchenden Verbindungen mit einer Dosis von 0,03 % der Diät. Kontrollratten wurden mit der n5

gleichen Diät gefüttert, der keine Verbindung zugesetzt war. Bei Beendigung des Tests wurden die Ratten durch Enthauptung getötet. Das Blut wurde aufgefangen, bei 1,5 kg mal Erdbeschleunigung während 10 min bei 4° C zentrifugiert, und das Serum wurde anschliessend auf Cholesterin und Triglyceride enzymatisch analysiert gemäss dem Verfahren von P. Trinder, 30 Analyst, 77,321 (1952) auf einem Centrifichem 400 Analyzer.

Tabelle II

Verbindung

Die Leber wurde jeweils entfernt, eine 0,4-g-Probe aus dem Zentrum des grossen Lappens entnommen und die Probe einer Verseifung unterworfen, und zwar unter Verwendung von 25 cc gesättigtem Kaliumhydroxid in Äthanol. Die resultierenden, neutralen Sterine wurden mit Petroläther extrahiert, und der Extrakt wurde hinsichtlich Cholesterin analysiert. Die Wirksamkeit der Erfindung zur Inhibierung der Cholesterin-Absorption wurde gemessen durch die Verringerung von entweder dem Serumcholesterin oder dem Lebercholesterin, relativ zu den Werten, die für Kontrollratten erhalten wurden.

Die Ergebnisse dieses Tests bei typischen erfindungsgemässen Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt.

Resultat

■Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylharnstoff aktiv

Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylphenyI)-harnstoff aktiv

Benzyl-l-(n-Butyl)-3-(3,5-dimethylphenyI)-harnstoff aktiv

■Benzyl-l-( 1,2-diphenyläthyl)-3-(2,4-dimethyIphenyI)-harnstoff aktiv

(2-Fluorbenzyl)~l-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Butyl)-l-(4-hexyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Butyl)-l-(4-heptyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethyIphenyl)-harnstoff aktiv

•Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

•Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

■Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butyIphenyl)-harnstoff aktiv

(n-HeptyI)-l-(4-n-butylbenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyI)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethyIphenyl)-harnstoff aktiv

•(n-Heptyl)-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

■Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

■Benzyl-l-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

•Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

•Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff aktiv

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyI)-harnstoff aktiv

•(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

•Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyI)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv

-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff aktiv

-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethy!-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff aktiv

•(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff aktiv

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

•(n-Heptyl)-I-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyI)-harnstoff aktiv

Benzyl-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

-(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Heptyl)-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

(n-Heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,5-trimethyIphenyI)-harnstoff aktiv

654 571

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindung Resultat

Mn-Heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyI)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2-methyI-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv

Hn-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-(n-Heptyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff aktiv l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-n-Pentylbenzyl)-l-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-Benzyl-l-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-Benzyl-l-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff aktiv l-BenzyI-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-Benzyl-l-[2-phenyl-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff aktiv l-(4-Chlorbenzyl)-l-(l-naphthylmethyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff aktiv

Sämtliche in den Tabellen I und II berichteten Testergebnisse Die Radioaktivität in der Leber und in den Adrenalindrüsen sind das Ergebnis von tatsächlich durchgeführten Tests. 35 wird bestimmt durch Verseifen und Extraktion mit Petroläther

Die Hemmung der Cholesterin-Absorption wurde ebenfalls und Zählung mittels Szintillationstechniken. Das Gesamtchole-

bestimmt, indem man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit Sterin in der Leber und den Adrenalindrüsen wurde bestimmt einem Gewicht von 150 bis 170 g mit einer 1 % Cholesterin^,5% nach dem colorimetrischen Verfahren von A. Zlatkiset al., J.

Cholsäure-Diät 2 Wochen fütterte. Die Diät enthielt die zu Lab. Clin. Med., 41,486 (1953), bei verseiften, mit organischem untersuchenden Verbindungen mit Dosen zwischen 0,01 und 40 Lösungsmittel extrahierten Geweben, hergestellt nach dem Ver-

0.1 % der Diät. Nachdem die Ratten 9 Tage mit der Testdiät fahren von P. Trinder, Analyst, 77,321 (1952). Serumcholesterin gefüttert worden waren, wurde jeder Ratte mittels einer und Triglyceride wurden enzymatisch bestimmt nach dem Ver-

Schlundsonde ein beschalltes Gemisch von [4-I4C]-Cholesterin fahren von C.C. Allainetal., Clin. Chem. 20,470(1974), auf

(6 Ci), 0,2 ml Triolein, 10 mgCholsäure, 20 mg Cholesterin und einem Centrifichem 400 Analyzer. 14C-Cholesterin im Serum

2mgderTestverbindungin0,8ml 10%igernichtfetterTrocken- 43 wurde bestimmt durch direkte Szintillationszählung.

milch gegeben. Während der restlichen 5 Tage, während denen Der Effekt derTestverbindung auf die Cholesterin-Absorp-die Ratten auf der 1 % Cholesterin^),5% CholsäureplusTestver- tion wird bestimmt durch:

bindung-Diät gehalten wurden, wurden die Exkremente wäh- (1) Steigerung des ausgeschiedenen, 14C-neutralen Sterins;

rend jedes 24 Stunden-Zeitraums gesammelt. Fäkale 14C-neu- (2) Verringerung des ausgeschiedenen, 14C-sauren Sterins;

trale Sterine wurden mit Petroläther aus den verseiften Exkre- 50 (3) Verringerung des 14C-Cholesterins oder l4C-Cholesteryl-

menten extrahiert, und zwar mittels des Verfahrens von S.M. esters in der Leber;

Grundy et al., J. Lipid Res., 6.397 (1965), und in einem (4) Verringerung des 14C-Cholesterins oder l4C-Cholesteryl-

Szintillationszähler gezählt. Saure Sterine (Gallensäuren) wur- esters in dem Serum.

den extrahiert durch Ansäuern der verseiften Exkremente und Eine Verbindung wird hinsichtlich der Inhibierung der Chole-

Extraktion mit Chloroform/Methanol (2:1 ) und Zählung der 55 Sterin-Absorption als aktiv angesehen, falls sie wenigstens die

Chloroformphasc in einem Szintillationszähler. Die Gesamtex- ersten beiden Kriterien erfüllt. Die Ergebnisse dieses Tests bei traktion der Radioaktivität (98 bis 100%) aus den verseiften typischen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle III zusam-

Exkrementen wird nach diesem Verfahren verwirklicht. mengestellt.

Tabelle III

Verbindung Resultat l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv l.l-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff aktiv

Die in Tabelle III angegebenen Testergebnisse sind das Ergebnis tatsächlich durchgeführter Tests.

Beim Einsatz der erfindungsgemässen Verbindungen für die oben erwähnten Zwecke können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert sein, d. h. mit Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dgl.. Die Mittel kön-

654 571

10

nen oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Suspensionen, die beispielsweise etwa 0,5 bis 5 % eines Suspensionsmittels enthalten, Sirupen, welche beispielsweise etwa 10 bis 50 % Zucker enthalten, und Elixieren, welche beispielsweise etwa 20 bis 50 % Äthanol enthalten und dgl.. Die Mittel können auch parenteral verabreicht werde in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche etwa 0,5 bis 5 % eines Suspensionsmittels in einem isotonischen Medium enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können beispielsweise 0,5 bis zu etwa 90 % des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger enthalten, im allgemeinen jedoch zwischen 5 und 60 Gew.-% des Wirkstoffs.

Die antiatherosklerotisch wirksame Dosis des eingsetzten Wirkstoffs kann variieren, und zwar in Abhängigkeit von der speziell eingesetzten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Schwere der zu behandelnden Krankheitssituation. Es werden jedoch im allgemeinen befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von etwa 2 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise gegeben in aufgeteilten Dosen zwei- bis viermal pro Tag oder in Form einer verzögerten Abgabe, verabreicht werden. Für die grössten Säugetiere beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 100 bis etwa 5000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 2000 mg. Für die interne Verwendung geeignete Dosisformen umfassen etwa 25 bis 500 mg des Wirkstoffs in inniger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Diese Dosisanweisung kann entsprechend der optimalen therapeutischen Ansprache eingestellt werden. So können beispielsweise mehrere aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann nach dem Fortschritt der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, dass diese Wirkstoffe sowohl oral verabreicht werden können als auch auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg, falls erforderlich. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyäthylenglykol, nichtionische Surfaktantien und essbare Öle, wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöl, umfassen. Diese Träger sind je nach der Natur des Wirkstoffs und der speziell gewünschten Form der Verabreichung geeignet. Hilfsstoffe, wie sie gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhafterweise zugesetzt sein, beispielsweise Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, z. B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.

Bervorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hartgefüllte oder flüssiggefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.

Die aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe als freie Base oder pharmakologisch akzeptable Salze können in Wasser hergestellt werden, das zweckentsprechend mit einem Surfaktant, wie Hydroxypropylcellulose, gemischt ist. Dispersionen können ebenfalls hergestellt werden in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben in Ölen. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.

Pharmazeutische Formen, die zur Verwendung mittels Injektion geeignet sind, umfassen sterile, wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporäre Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und zu einem derartigen 5 Ausmass flüssig, dass eine leichte Injizierbarkeit gewährleistet ist. Die Form muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Bei dem Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder 10 um ein Dispersionsmedium handeln, welches beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (wie Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyäthylenglykol). geeignete Mischungen derselben und Pflanzenöle enthält.

Im folgenden wird die Herstellung repräsentativer Verbindun-15 gen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylharnstoff Eine Lösung von 20,0 g Phosgen in 100 ml Toluol wird bei 0°C 20 gerührt, während eine Lösung von 32,6 g N-Benzyl-n-butylamin in 50 ml Toluol während 15 min zugesetzt wird. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 105° C unter verringertem Druck (250 bis 350 Mikron) einer Verdampfungsdestillation unterworfen, wobei man N-Benzyl-N-(n-butyl)-carbamylchlorid als farblose Flüssigkeit erhält.

Eine Lösung von 3,89 g Diphenylamin in 25 ml Dimethylacet-amid wird während 1 h einer gerührten Mischung von 5,19 g N-Benzyl-N-(n-butyl)-carbamylchlorid, 0,685 g Natriumhydrid und 65 ml Dimethylacetamid unter einer Stickstoffatmosphäre bei 45 30 bis 50°C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 50° C gerührt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, und zwar unter Verwendung von Silikagel als Ädsorptionsmittel und Ace-35 ton/Hexan als Eluent. Nach Abdampfung des Eluenten wird der Rückstand bei 165° C unter verringertem Druck (150 Mikron) verdampfend destilliert, wobei man l-Benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphenylharnstoff als viskose, klare, farblose Flüssigkeit erhält.

25

40

Beispiel 2

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff Eine Lösung von 5,09 g N-Phenyl-3-chloranilin in 20 ml Toluol wird zu einer Lösung von 4,70 g Phosgen und 3,64 g N,N-Dimethylanilin in 55 ml Toluol gegeben und das Gemisch auf 43 40°Cerwärmt. Dann wird das Gemisch gerührt, wobei es während 45 min auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Toluol, gefolgt von 9,80 g N-50 Benzyl-n-butylamin. Das resultierende Gemisch wird 30 min unter Rückfluss gerührt und danach mit Wasser, IN Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, unter Verwendung von Aktivkohle entfärbt und 55 eingedampft. Der Rückstand wird bei 185 bis 190°C unter verringertem Druck ( 105 Mikron) verdampfend destilliert, wobei man l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chIorphenyl)-3-phenyl-harnstoff als viskose, blassgelbe Flüssigkeit erhält.

Die in Tabelle IV zusammengestellten Verbindungen wurden 60 aus den zweckentsprechenden Aminen unter Verwendung von Phosgen oder Thiophosgen nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 erhalten.

Tabelle IV

Bsp. Verbindung

Fp.

3

4

l,3-DibenzyI-l-(l-n-butyl)-3-phenylharnstoff l-Benzyl-I-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-pheny!harnstoff gelbes Öl oranges Öl

11

654 571

Tabelle IV (Fortsetzung)

Bsp. Verbindung

Fp.

D

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-Benzyl-1-Benzyl 1-Benzyl 1-Benzvl-

1-

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01

bernsteinfarb. Öl bernsteinfarb. Öl gelbes Öl bernsteinfarb. Öl

Öl

156-158°C 96-98°C 63-69°C gelbes Öl Öl

Herstellung der Ausgangsprodukte N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin Ein Gemisch von 26,8 g 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 32,4 g2,4-dichloranilin, 0,20 g p-T oluolsulfonsäure und 150 ml T oluol wird unter Rückfluss unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserab-

scheiders gerührt. Durch Eindampfen der Mischung erhält man 30 einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin, Fp. 102 bis 106°.

Nach dem Verfahren des Beispiels hergestellte Aniline sind in Tabelle V aufgeführt.

Tabelle V

Verbindung Fp.

N-Benzyliden-2,4,6-trimethylanilin

N-Benzyliden-2,4-dichloranilin

N-(4-Methylbenzyliden)-3-chlor-4-methylanilin

N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dimethylaniIin

N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2,4-dimethylanilin

N-(3-Nitrobenzyliden)-3,5-dimethoxyanilin

N-Benzyliden-4-chloranilin

N-Benzyliden-2,4-dimethylanilin

N-(2.4-Dichlorbenzyliden)-2,4-dichloranilin

N-(2-Chlorbenzyliden)-2-chloranilin

N-(4-Methylbenzyliden)-4-methylaniiin

N-Benzyliden-3,5-di-(trifluormethyl)-anilin

N-(4-Benzyloxybenzyliden)-4-carboäthoxyanilin

N-Benzyliden-3-nitroaniIin

N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin Ein Gemisch von 13,9gN-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-di-chloranilin, 1,89 g Natriumborhydrid und 150 ml Äthanol rührt man 1 h unter Rückfluss, lässt es abkühlen und giesst es in gelbes Öl

60-63°

86-89°

118-121°

105-107°

113-116°

60-62°

Öl

134-139°

111-117°

90-93°

gelbes Öl

140-142°

69-72°

Wasser. Umkristallisation aus Äthanol liefert N-(2,4-Dimethyl-benzyl)-2,4-dichloranilin, Fp. 88 bis 90°.

55 Nach dem Verfahren des Beispiels hergestellte Aniline sind in Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Verbindung Fp. (°)

N-Benzy!-2,4,6-trimethylanilin Öl

N-Benzyl-2,4-dichloranilin Öl

N-(4-Methylbenzyl)-3-chlor-4-methvlanilin Öl

N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dimethylanilin 72-74

N-(2.4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethylanilin 70-72

N-(3-Nitrobenzyl)-3,5-dimethoxyanilin bernsteinfarb. Öl

N-Benzyl-4-chloranilin 48-49

N-Benzyl-2,4-dimethylanilin 28-33

N-(2.4-Dichlorbenzyl)-2,4-dichloranilin 84-86

654 571 12

Tabelle VI (Fortsetzung)

Verbindung Fp. (°)

N-(2-Chlorbenzyl)-2-chloranilin 41-44

N-(4-Methylbenzyl)-4-methylanilin 50-54

N-Benzyl-3,5-di-(trifluormethyl)-anilin Öl

N-(4-Benzyloxybenzyl)-4-carboäthoxyanilin 147-150

N-Benzyl-3-nitroanilin 106-108

Beispiel 28

l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Eine Lösung von 4,89 g 2,4-Dimethylphenylisocyanat in 100 ml Hexan wird zu einer Lösung von 4,41 g N-Benzyl-n-butylamin in 150 ml Hexan gegeben, die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff

10

wird aus Pentan umkristallisiert. und man erhält l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyIphenyl)-harnstoff, Fp. 70 bis 12°.

Nach dem Verfahren des Beispiels 28 werden die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen aus den zweckentsprechenden Arylisocyanaten oder Arylisothiocvanaten und sekundären Aminen hergestellt.

Tabelle VII

Bsp. Verbindung

FP. n

29 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 48-53

30 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 91-92

31 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 102-103

32 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff 77-78

33 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 87-89

34 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2-6-dimethylphenyl)-harnstoff 125-126

35 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94-95

36 l-BenzyI-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff 108-109

37 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 141-144

38 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-harnstoff 144-145

39 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff 102-105

40 l-BenzyI-l-(n-butyl)-3-(3,5-dichIorphenyl)-harnstoff 100-103

41 l-BenzyI-l-(n-butyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 86-87

42 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyxphenyl)-harnstoff 52-54

43 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chIor-4-methoxyphenyl)-harnstoff 61-63

44 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff gelbes Öl

45 l-Benzyl-l-(l,2-diphenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 157-158

46 l-BenzyI-l-[l-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 124-126

47 l-BenzyI-l-[l-(4-benzyloxyphenyl)-2-phenyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 140-141

48 l-Benzyl-l-[l-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-äthyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 125-126

49 1-Benzyl-l-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

50 l-Benzyl-l-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

51 l-Benzyl-l-(n-octyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

52 l-Benzyl-l-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

53 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-phenyl)-thio-harnstoff 83-85

54 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-harnstoff 52-54

55 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-harnstoff 161-163

56 l-(n-Butyl)-l-(2-fluorbenzyI)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 76-77

57 l-(n-Butyl)-l-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 78-79

58 l-(n-Butyl)-l-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 101-102

59 l-(n-Butyl)-l-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 145-146

60 l-(4-Brombenzyl)-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 61-63

61 l-(n-Butyl)-l-(4-n-butyIbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 60-62

62 l-(n-Butyl)-l-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

63 l-(n-Butyl)-l-(4-tert.-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethyphenyl)-harnstoff 28-31

64 l-(n-Butyl)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

65 l-(n-Butyl)-l-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

66 l-(n-Butyl)-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

67 l-(n-Butyl)-l-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

68 l-(n-Butyl)-l-(4-phenylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 82-83

69 l-(n-Butyl)-l-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-hamstoff Öl

70 l-(n-Butyl)-l-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

71 l-(n-Butyl)-l-[2-(4-chlorphenyl)-äthyI]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

72 l-(n-Butyl)-l-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

73 l-(n-Butyl)-3-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

74 l-(n-Butyl)-l-[4-(n-pentyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyI)-harnstoff 65-67

75 l-(n-Butyl)-l-f4-(n-hexyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl

76 l-(n-Butyl)-l-(3-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethvlphenyI)-harnstoff Öl

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15

654 571

Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wird 18 h unter Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das organische Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand zwischen Äther und wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; man erhält N-(n-Butyl)-2-chlorbenzylamin als farblose Flüssigkeit, Kp. 65 bis 75° bei 60 mm Hg.

Beispiel 196 l-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(phenyl)-harnstoff Eine Lösung von 4,89 g Phenylisocyanat in 100 ml Hexan wird zu einer Lösung von 4,41 g N-Benzyl-n-butylamin in 150 ml 5 Hexan gegeben, die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert; man erhält 1-Benzyl-l-(n-butyl)-3-(phenyl)-harnstoff.

st

Claims

654 571 PATENTANSPRÜCHE

1\

N

Y

!I

C

N

R,

R-

25

3U

35

Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel;

R! und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C4-]2-Alkyl, C4-12-AIkenyl, C4-12-AIkinyl, C4-12-Cycloalkyl, C4-]2-Cycloalkylalkyl, Ct-14-Aralkyl und C7-i4-Aralkyl, worin ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter Ci-m-Alkyl, Q-io-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, Ci-4-Alkyl-thio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C[-4-Carboalkoxy und Nitro; und

R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, C]-4-Alkyl, C[-4-Alkenyl, Q-Gt-Alkinyl, Benzyl, Benzyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist und unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wird und R! und R2 voneinander verschieden sind, wenn R3 Wasserstoff 40 bedeutet.

1. Verbindung der Formel

N - C - N,

/R1

R,

(I)

R

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Y für Sauerstoff steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass X wenigstens einen Halogensubstituenten bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Cj-4-Alkyl, C,-4-Alkoxy, Halogen, Q-4-Carboalkoxy und Benzyl.

5. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Y

R^s

Y

II

N - C - B

(VIII)

zu erhalten und anschliessend das Zwischenprodukt mit einem sekundären Amin der Formel worin bedeuten: 10

X mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Q-4-Alkenyl, Ci-4-Alkinyl, Hydroxy, Q-4-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, Q-4-Alkyl thio, Amino, Q-,-Alkylamino, Di-(Ci-4-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, Q-4-Alkanoyl, Benzoyl, C^-Alkanamido, C]-4-Alkansul- 15 fonyl, Q-4-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl,

Nitro, Cyano, Carboxy, Q-4-Carboalkoxy, Carbamoyl, Sulfa-moyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, Tolyl, Benzyl, Halo-genbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe

20

HN

(IV)

R..

wobei Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Y

n

A - C

B

(V)

wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C]-4-Alkoxy, C]-4-Alkyl thio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxyund 4-Nitro-phenoxy;

umsetzt mit einem sekundären Amin der Formel

HN

'IV)

R-

wobei R[ und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, um ein Zwischenprodukt der Formel

Y

I!

A - C - N

R_

"R,

(VI)

zu erhalten, und das Zwischenprodukt mit einem Arylamin der Formel

R-0

NH

(VII)

45

umsetzt, wobei X und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

/R1

50

N - C - N

\

R,

(II)

A - C - B

(V)

55

wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Q-4-Alkoxy, Q-4-AlkyIthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitro-phenoxy;

umsetzt mit einem Arylamin der Formel R,

wobei X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R] und R2 unterschiedlich sind und die obigen Bedeutungen haben und R3 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arylisocyanat oder Arylthioisocyanat der Formel r;=r.=y

60

X

(III)

NH

(VII)

wobei X und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, um ein Zwischenprodukt der Formel umsetzt mit einem sekundären Amin der Formel

/ R1

HN 'IV)

-k2

654 571

wobei X, Y, R) und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Atherosklerose, zur Verringerung des Cholesterinestergehalts der Arterienwand, zur Hemmung der Entwicklung atherosklero-tischer Läsion und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie bei einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1.