SE462653B - Substituerade karbamider, foerfarande foer framstaellning daerav, naemnda karbamider foer farmaceutisk anvaendning samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda karbamider - Google Patents
Substituerade karbamider, foerfarande foer framstaellning daerav, naemnda karbamider foer farmaceutisk anvaendning samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda karbamiderInfo
- Publication number
- SE462653B SE462653B SE8300370A SE8300370A SE462653B SE 462653 B SE462653 B SE 462653B SE 8300370 A SE8300370 A SE 8300370A SE 8300370 A SE8300370 A SE 8300370A SE 462653 B SE462653 B SE 462653B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- urea
- benzyl
- butyl
- alkyl
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
462 653 2 Ateroskleros är en form av arterioskleros kännetecknad av lipid- ackumulation i och förtjockning av blodkärlsväggarna i både medelstora och stora artärer. Blodkärlsväggarna försvagas där- igenom och elasticiteten jämte effektiv inre storlek hos artä- ren minskas. Ateroskleros är den mest vanliga orsaken till ischemisk hjärtsjukdom och är av stor medicinsk betydelse, eftersom ocklusionen av medelstora och stora artärer minskar blodtillförseln till vitala organ, såsom hjärtmusklerna och hjärnan. Följdsjukdomar till ateroskleros inkluderar ischemisk hjärtsjukdom, hjärtfel, livshotande arytmi, senilitet och stroke.
Det faktum att kolesterol är en huvudbeståndsdel i aterosklero- tiska lesioner eller placker har varit känt i mer än hundra år. Olika forskare har studerat kolesterolens roll vid lesion- bildning och -utveckling och även, vilket är mer betydelsefullt, huruvida lesion-bildning kan kan hindras eller lesion-utveckling kan hejdas eller tillbakabildas. Ateromatösa lesioner har nu visats ¿Ãdams, et al., Atherosclerosis, lå, 429 (l974[7 inne- hålla en större mängd förestrad i motsats till oförestrad kolesterol än den omgivande icke-sjuka blodkärlsväggen. Den intracellulära förestringen av kolesterol med fettsyror kataly- seras av enzymet fettacyl CoA:kolesterolacyltransferas eller l ACAT, och ackumulationen och lagringen av kolesterylestrar i blodkärlsväggen förbindes med ökad aktivitet hos detta enzym Åšashimoto och Dayton, Atherosclerosis, gå, 447 (l977L7.
Dessutom avlägsnas kolesterylestrar från cellerna med lägre hastighet än oförestrad kolesterol Åšondjers och Bjorkerud, 1 Atherosclerosis, lä, 273 (1972) och gå, 379 (l975L7. Sålunda É skulle inhibering av ACAT-enzymet sänka hastigheten för koles-É terolförestring, minska ackumulation och lagring av kolesterylå estrar i blodkärlsväggen samt hindra eller inhibera bildning E och utveckling av ateromatösa lesioner. Föreningarna enligt É föreliggande uppfinning är mycket potenta inhibitorer för § ACAT-enzymet. Följaktligen är dessa föreningar användbara för é att kontrollera och reducera kolesterylesterhalten i blodkärlså väggarna hos däggdjur samt för att minska ackumulation och Å Wfllagring av kolesterol i däggdjurens blodkärlsväggar. Vidare~l_l .LE- ON ßä G\\ (II Lñ I inhiberar föreningarna enligt föreliggande uppfinning bildning eller utveckling av aterosklerotiska lesioner i däggdjur.
Bevisen för att hyperlipidemi är en av faktorerna involverad i koronär hjärtsjukdom är mycket påtagliga. En högst betydelse- full studie genomförd i Framingham, Massachusetts (Gordon och Verter, 1969) omfattande mer än 5.000 personer under längre tidsperiod än 12 år fastlade en korrelation mellan höga koncen- trationer av blodkolesterol och ökad risk för hjärtattack. Även om orsakerna till koronära artärsjukdomar är flera, har en av de mest konstanta faktorerna varit den förhöjda koncen- trationen av lipider i blodplasman. En kombinerad förhöjning av kolesterol och triglycerider har visats (Carlson och Botti- ger, l972) medföra den största risken för koronär hjärtsjukdom.
Majoriteten av patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller perifer kärlsjukdom konstaterades lida av hyperlipoproteinemi innefattande lipoproteiner av mycket låg täthet och/eller låg täthet (Lewis, et al., 1974).
Det har konstaterats att vissa medlemmar av denna klass av före- ningar säkert och effektivt kan sänka båda serumlipiderna i varmblodiga djur. Dylik verkan på serumlipider anses mycket värdefull vid behandling av ateroskleros. Det har under någon tid ansetts önskvärt att sänka serumlipidhalterna och korrigera lipoproteinobalansen i däggdjur som en preventiv åtgärd mot 9 ateroskleros. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning ver- kar inte genom att blockera sena stadier av kolesterol- biosyntes och ger följaktligen inte ackumulation av mellan- produkter såsom desmosterol, som är lika oönskad som koleste- rol själv. Föreningar med kombinationen av terapeutiskt gynn- I samma egenskaper uppvisade av de enligt föreliggande uppfinning kan säkert administreras till varmblodiga däggdjur för behand-š ling av hyperlipidemiska och aterosklerotiska tillstånd, som ï finnes i patienter med eller benägna för hjärtattacker, perifer eller cerebral kärlsjukdom och stroke.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar antiatero- _ sklerotisk aktivitet, och uppfinningen får inte ses som begrän- 462 653 4 sad till någon särskilt mekanism för antiaterosklerotisk verkan.
Särskilt avser föreliggande uppfinning nya föreningar, som kan representeras av formeln: R R 3 o 1 \l| / N C N -_\ x-_@/ Ra vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland 2 Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.
Föredragna utföringsformer är de, i vilka X betecknar minst en Cl-C4-alkyl- eller halogensubstituent och Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-C12-alkyl, C7-C14-aralkyl och substituerad C7-C14-aralkyl. Mest före- dragna är de, i vilka X betecknar minst en metyl- eller klor- substituent och Z är metyl eller klor.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln: ___.. ._ _. ...W . . ---- *_ ,.. _ _ J, ...___ .. v- i., ........_._..$.-..._... ,..___._i. ___... m» i.- m." _ .i .. _ _ Å 5 462 6533 enligt vilket ett arylisocyanat med formeln III omsättes med en sekundär amin med formeln IV: =C= O R _ / 1 X HN \R2 III IV vari X, Rl och R2 har ovan angiven betydelse.
Föreningarna med formeln I kan även framställas genom omsätt- ning av en förening med formeln V O ...C_ A B V vari A och B utväljes oberoende av varandra bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-nitro- fenoxi, med en sekundär amin med formeln IV: Rl 1/ HN IV \\ Rz vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln VI: f? / Rl A~C-N VI \ Rz varefter mellanprodukten får reagera med en arylamin med for- meln VII: / VII X._@ vari X och R3 har den i formeln II angivna betydelsen.
Ett ytterligare förfarande för framställning av föreningarna med formeln I innefattar att en förening med formeln V O A-C-B V vari A och B utväljes oberoende av varandra bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-nitro- fenoxi omsättes med en arylamin med formeln: VII vari X och R3 har den i formeln II angivna betydelsen, till en mellanprodukt med formeln: N'C'5 VIII X-@ varefter mellanprodukten får reagera med en sekundär amin med formeln: R /, l HN IV \.
R2 vari Rl och R? har den i formeln II angivna betydelsen. 462 653 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla ateroskleros, reducera kolesterolhalten i blod- kärlsväggen, inhibera utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandla hyperlipidemi i däggdjur med behov av sådan behandling, genom att man till däggdjuret administrerar en effektiv mängd av en förening med den allmänna formeln I.
Slutligen avser föreliggande uppfinning en farmaceutisk kompo- sition lämplig för behandling av ateroskleros, för att reducera kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibera utveck- ling av aterosklerotisk lesion och/eller behandla hyperlipidemi i däggdjur i behov av sådan behandling, vilken komposition innefattar en effektiv mängd av en förening med formeln I.
Vissa av karbamiderna enligt föreliggande uppfinning fram- ställes genom reaktion av aktiverade derivat av kolsyror, såsom fosgen eller fenylklorformiat, med sekundära aminer till en mellanprodukt, exempelvis en disubstituerad karbamyl- klorid. Denna mellanprodukt får i sin tur reagera med en aryl- amin för att ge karbamiden. Framställningen av mellanprodukten ggenomföres i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetrahydro- furan, toluen, xylen eller liknande, vid temperaturer från unge- fär rumstemperatur upp till lösningsmedlets kokpunkt. Mellanpro- dukten kan isoleras genom indunstning och renas genom destilla- tion, om så är nödvändigt. Mellanprodukten får sedan reagera med en arylamin i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom dimetylacet- amid, i närvaro av en bas, såsom t.ex. natriumhydrid, vid temperaturer 462 653 8 från ungefär rumstemperatur upp till det använda lösnings- medlet kokpunkt. Ett exempel på detta förfarande utgör reaktionen mellan fosgen och N-bensyl-n-butylamin i toluen för att ge mellanprodukten N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid, som sedan får reagera med difenylamin i N,N-dimetylacetamid i närvaro av natriumhydrid för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3- difenylkarbamid.
Andra karbamider enligt föreliggande upp- finning framställes genom reaktion av arylaminer med aktive- rade derivat av kolsyra såsom fosgen för att ge en mellanprodukt, exempelvis en arylkarbamylklorid.
Denna mellanprodukt får sedan reagera med en sekundär amin för att ge karbamiden. Framställningen av denna mellanprodukt genomföres i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, toluen eller xylen, vid temperaturer från ungefär rumstemperatur upp till lösningsmedlets kokpunkt i närvaro av en bas, exempelvis N,N-dimetylanilin. Mellan- produkten får sedan reagera med en sekundär amin i ett apro- tiskt lösningsmedel, som t.ex. toluen, vid temperaturer från rumstemperatur eller lägre upp till lösningsmedlets kokpunkt.
Ett exempel på detta förfarande utgör reaktionen mellan fosgen och N-fenyl-3-kloranilin för att ge mellanprodukten N-(3-klor- fenyl)-N-fenylkarbamylklorid, som sedan får reagera med N-bensyl-n-butylamin för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klor- fenyl)-3-fenylkarbamid.
Karbamiderna enligt föreliggande uppfinning, som innehåller karboxigrupper, framställes genom alkalisk hydrolys av motsvarande karboalkoxikarbamider framställda enligt synteserna beskrivna ovan. På liknande sätt kan de föreningar, vilka innehåller hydroxi-, merkapto- eller aminogrupper, framställas genom alkalisk hydrolys av motsvarande O-acetyl-, S-acetyl- och N-acetylkarbamider, varvid de senare också erhållits genom karbamidsynteserna beskrivna ovan. Alternativt kan karbamider innehållande hydroxi- grupper framstïllas genom spjälkning av motsvarande metoxi- föreningar med användning av Lewis-syror, såsom exempelvis bor- tribromid. 462 655 Vissa substituerade N-bensylaniliner, som utgör mellanproduk- ter erforderliga för syntes av några av de nya tetrasubstitue- rade karbamiderna enligt uppfinningen, är inte kända inom tekniken på området. De erforderliga N-bensylanilinerna framställes genom reaktioner mellan olika bensaldehyder och aniliner för att ge aniler. Anilerna redu- ceras sedan för att ge de substituerade N-bensylanilinerna.
Ett exempel på sådan syntes innefattar reaktionen mellan 2,4-dimetylbensaldehyd och 2,4-dikloranilin för att ge N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-dikloranilin, följd av reduktion med natriumborhydrid för att ge N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4-di- kloranilin.
Många av karbamiderna enligt föreliggande uppfinning framställes genom reaktion av arylisocyanater med sekundära aminer. Dessa reaktioner kan genomföras i aprotiska lösningsmedel, såsom hexan, dietyleter, toluen, tetrahydrofuran och liknande vid temperaturer från rumstemperatur eller lägre upp till det använda lösningsmed- lets kokpunkt. Karbamiderna iS01eIaS genom filtrering eller genom indunstning av lösningsmedlet, och de kan renas genom omkristallisation, absorptionskromato- grafi eller destillation under reducerat tryck. Ett exempel pâ detta förfarande är reaktionen mellan 2,4-dimetylfenyl- isocyanat och di-(n-butyl)amin för att ge l,l-di-(n-butyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid.
Många av de sekundära aminerna, som erfordras för syntes av karbamiderna enligt uppfinningen, fram- ställes genom diboran-reduktioner av motsvarande amider. Ett exempel på denna reaktion utgör syntesen av N-(n-butyl)-2-klor- bensylamin med diboran-reduktion av N-(n-butyl)2-klorbensamid.
Vissa av amiderna, som erfordras för dessa reduktioner, fram- ställes genom acylering av primära aminer med karboxylsyror enligt för fackmannen på området kända metoder, exempelvis genom omvandling av karboxylsyran till motsvarande karboxyl- 10 462 6516 syraklorid med användning av tionylklorid och reaktion av syrakloriden med den primära aminen i närvaro av en bas.
Ett sätt som är särskilt värdefullt för denna omvandling är den bortrifluorideteratkatalyserade reaktionen av en karboxylsyra med en primär amin. Ett exempel på denna omvand- ling är den bortrifluorideteratkatalyserade acyleringen av 2-klorbensylamin med 3-metoxifenylättiksyra för att ge N-(2- klorbensyl)-3-metoxi-fenylacetamid.
Karbamiderna enligt föreliggande uppfin- ning erhålles som kristallina fasta substanser eller destiller- bara vätskor. De karaktäriseras av distinkta smält- eller kokpunkter och unika spektra. De är märkbart lösliga i orga- niska lösningsmedel, men vanligen mindre lösliga i vatten.
De föreningar, vilka innehåller karboxylsyragrupper, kan om- vandlas till sina alkalimetall- och alkaliska jordartsmetall- salter genom behandling med lämplig metallhydroxid, och de, vilka innehåller aminogrupper, kan omvandlas till sina ammo- niumsalter genom behandling med organiska eller oorganiska syror. Båda dessa slag av salter uppvisar ökad löslighet i vatten.
Egenskaperna hos och användbarheten för föreningarna enligt föreliggande uppfinning illustreras i samband med de särskilda tabellerna visade nedan.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning analyserades med avseende på två slags biologisk aktivitet relaterad till deras potentiella användning som antiaterosklerotiska medel. Före- ningar testades in vitro med avseende på deras förmåga att inhibera enzymfettacyl CoA:kolesterolacyltransferas (ACAT) och in vitro med avseende på serumhypolipidemisk aktivitet, uppmätt enligt deras förmåga att inhibera lipidabsorption i råttor. Föreningarna testades med avseende på deras förmåga att inhibera ACAT enligt följande förfarande: 462 653 ll Råttadrenaler homogeniserades i 0,2M monobasisk kaliumfosfat- buffert, pH 7,4, och centrifugerades vid 1.000 gånger tyngd- kraften i 15 minuter vid 5oC. Supernatanten innehållande den mikrosomala fraktionen tjänade som källa för kolesterol- förestrande enzym, fettacyl CoA:kolesterolacyltransferas (ACAT).
En blandning innehållande 50 delar adrenalsupernatant, 10 delar albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 delar testförening (slut- koncentration 5,2 g/ml) och 500 delar buffert preinkuberades vid 37OC i 10 minuter. Efter behandling med 20 delar oleoyl COA(l4C-0,4 Ci) inkuberades blandningen vid 37oC i 10 minuter.
En kontrollblandning utan testförening bereddes och behandlades på samma sätt. Lipiderna från inkubationsblandningen extrahe- rades i ett organiskt lösningsmedel och separerades med tunn- skiktskromatografi. Kolesterylesterfraktionen räknades i en scintillationsräknare. Detta förfarande utgör en modifikation av det beskrivet av Hashimoto, et al., Life Science, lå (del II), 1-12 (1973).
Resultaten av detta test på representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning ges i tabell I. 462 653 12 TABELL I FÖRENING l-bensyl-l-(n-butyl)- l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- (3-klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l,3-dibensyl-l,3-di-(n-butyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid .l-bensyl-l-(n-butyl)- Ékarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid % INHIBERING 3,3-difenylkarbamid 75,9 3-(3-klørfenyl)- 72,3 3-(2-naftyl)-3- 83,6 3-bensyl-3-fenyl- 81,8 3-(3-metylfenyl)- 82,0 3-(3-metoxifenyl)- 82,5 3-(4-isopropoxifenyl)- 77,8 3-(l-naftyl)-3- 76,3 3-(2-naftyl)-3- 82,7 3,3-di-(2-naftyl)- 93,2 95,4 3-(3-metylfenyl)- 92,3 3-(3-trifluor- 85,7 3-(3,5-diklorfenyl)- 90,7 3-(3,4-diklorfenyl)- 95,9 3-(3-klorfenyl)- 88,6 3-(2,4-dimetylfenyl)- 91,3 13 462 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2-metylfenyl)- karbamid 78,8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4-metylfenyl)- karbamid 78,0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimetyl- fenyl)karbamid 85,8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimetyl- fenyl)karbamid 92,7 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimetyl- fenyl)karbamid 83,1 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimetyl- fenyl)karbamid 94,2 l-bensyl-l-[ï-(3-metoxifenyl)-2-fenyl- ety;7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 86,4 l-bensyl-l-[í- (4-bensy1oxifeny1) -z-fenyl- etyL7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 93,0 l-bensyl-l-(l,2-difenyletyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 95,0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimetyl- fenyl)karbamid 87,1 l-begsyl-l-[í- (s-metoxifenyl) -z-fenyl- etyL/-3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 88,1 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klor-2- metoxifenyl)karbamid 84,5 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(5-klor-2- metoxifenyl)karbamid 80,6 8l-bensyl-l-(n-butyl)-3-fenyltiokarbamid 82,4 :l-(n-butyl)-l-(2~fluorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 82,6 l-(n-butyl)-l-(4-fluorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 80,6 9§l-(n-butyl)-l-(2-klorbensyl)-3-(2,4- ,dimetylfenyl)karbamid 95,5 462 65? 14 TABELL I FÖRENING l-(n-butyl-l-(2,6-diklorbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-brombensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿Z-(n-buty1)bensy1¿7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metylbensyl)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-tert-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-klorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metoxibensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(3,4-metylendioxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-trifluormetylbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-fenylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-decyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 1-(n-butyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-ŧ-(4-fluorfenyl)ety17- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿â-(4-k1orfeny1)ety;7- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿§-(3-metoxifeny1)ety;7- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-buty1)-l-(3-fenylpropyl)-3-(2,4- _dimetylfenyl)karbamid 91-(n-butyl)-l-bensyl-3-(2,4,6-trimetyl- fenyl)karbamid % INHIBERING 74,5 81,0 94,4 96,7 96,4 94,6 94,2 88,2 93,3 97,1 96,1 96,1 93,3 89,3 97,4 75,8 15 4 6 2 6 5 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-(n-butyl)-l-¿4-(n-hexyl)bensyL7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 93,8 l-(n-tetradecyl)-l-bensyl-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid 30,3 l-(n-oktadecyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 80,3 l-(n-oktadecyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 19,7 l-(n-buty1)-1-¿E-<3-br0mfeny1)ety;7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,0 1-15-(3,4-aimetoxifenyl)ety;7>1- (3-klor-4-metylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 53,3 1-¿E-(2-mety1feny1)ety;]L1-(4-brom- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 29,2 l-[§-(3-trifluormetylfenyl)ety;7-l- (2-klorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl) karbamid 7,8 l-(2-fluorbensyl)-l-(2-metoxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 41,5 1-¿â-(3,4-dimetoxifenyl)ety;7-1- (4-fluorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid 57,4 1-¿5-<4-etoxifenyl)ety;7L1-(2,4-ai- metylbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 34,9 1-¿š-(3-metylfenyl)ety;7-1-(3-nitro- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 95,7 l-¿É-(2,5-dimetoxifenyl)etyL7-l-(3- klorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,1 l-(n-butyl)-l-(2-metyl-2,2-difenyl)- etyl-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,4 l~(n-butyl)-l-(4-hexyloxibensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 97,1 l-(n-butyl)-l-(4-heptyloxibensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 97,3 16 462 653 TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1- acetylamino-3,5-diklorfenyl)karbamid 87,8 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 91,9 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4,6- trimetylfenyl)karbamid 92,8 l-bensyl-l-(4-n-buššibensyl)-3-(4-n- butylfenyl)karbamid 92,0 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- fenoxifenyl)karbamid 93,5 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 94,8 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 95,3 l-bensyl-ljï-fenyl-l- (ßz-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4,5-trimetylfenyl)- karbamid 93,7 1-(n-heptyl)-l-(4-butyloxibensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 94,6 l-(n-heptyl)-l-(4-butyloxibensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 95,6 l-bensyl-l-(4-butyloxibensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 91,7 l-bensyl-l-(4-butyloxibensyl)-3-(2,4,5- trimetylfenyl)karbamid 95,8 l-(9-oktadecenyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 42,2 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4,5- trimetylfenyl)karbamid 90,5 l-(9-oktadecenyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 9,4 l-bensyl-l-ÅÉ-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- ety;7-3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 90,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 90,0 17 462 655 TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1- diklorfenyl)karbamid 79,9 l-(n-heptyl)-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 89,4 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4,6- triklorfenyl)karbamid 95,2 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid 80,0 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 85,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid 82,4 l-(n-bensyl-l-(4-n-butoxifenyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid 87,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid 80,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 90,0 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 90,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (3-trifluormetylfenyl)karbamid 85,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-triklørfenyl)karbamid 46,5 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid 94,3 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid 82,7 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid 91,7 l-(n-heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,5-tri- metylfenyl)karbamid 93,8 l-(n-heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,6-tri- klorfenyl)karbamid 96,1 18 462 653» TABELL I FÖRENING l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- karboetoxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metylfenyl)karbamid 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(3- metylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- karboxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4,5- triklorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenylety1)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-¿§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- ety¥?-3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4-diklorfenyl)karbamid 1-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid % INHIBERING 92,5 90,0 92,4 97,4 93,8 61,8 93,8 77,3 88,3 95,7 91,8 94,1 88,4 95,0 95,5 85,0 80,0 19 4 6 2 6 5 5 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- M" bensyl)-3-(2-trifluormetyl-4-klor- fenyl)karbamid 81,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 85,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 90,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 91,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 77,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 94,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid 84,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (3-trifluormetylfenyl)karbamid 80,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4,5-triklorfenyl)karbamid 86,0 l-begsyl-l-[â-fenyl-l- (4-bensy1oxifeny1) - etyL/-3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid 95,0 l-bensyl-l-(4-n-butyloxibensyl)-3-(2,4,5- triklorfenyl)karbamid 89,0 l-be§syl-l-¿§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL/-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 70,0 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid 88,0 l-bensyl-l-ÅÉ-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 91,0 l-bensyl-l-[É-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid 92,0 l-bensyl-l-¿ï-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyl7¥3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 74,0 l-bensyl-l-[§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 89,3 462 ess 2° TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1-(4-k1orbensyl)-1-(l-naftylmetyl)-3- (2,4-diklorfenyl)karbamid 92,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2-trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 83,0 Inhibering av kolesterolabsorption bestämdes genom att man gav Sprague-Dawley-råttor av hankön med en vikt av 150-170 g en diet av 1 % kolesterol : 0,5 % cholsyra i 2 veckor. Dieten innehöll också de testade föreningarna i en dos av 0,03 % av dieten. Kontrollråttor matades med samma diet utan förening.
Vid testets slut avlivades råttorna genom halshuggning. Blod uppsamlades, centrifugerades vid 1.500 gånger tyngdkraften i 10 minuter vid 4°C och erhållet serum analyserades sedan med avseende på kolesterol och triglycerider enzymatiskt med metoden enligt Trinder, P., Analyst, ZZ, 321 (1952) på en Centrifichem 400 Analyzer. Råttornas lever uttogs, ett prov om 0,4 g togs från centrum av den stora loben och provet för- tvålades med 25 %ig mättad kaliumhydroxid i etanol. De resul- terande neutrala sterolerna extraherades med petroleumeter och extraktet analyserades med avseende på kolesterol. Före- ningens effektivitet att inhibera kolesterolabsorption upp- mätes genom sänkningen av antingen serumkolesterol eller lever- kolesterol i förhållande till värdena för kontrollgruppens råttor. 462 653 21 Testerna rapporterade eller visade i tabell I har genomförts i realiteten och resultaten däri har verkligen uppnåtts eller härletts från dessa.
Inhibering av kolesterolabsorption bestämdes också genom att ge Sprague-Dawley-råttor av hankön med en vikt av l50-l7O g en diet av l % kolesterol : 0,5 % cholsyra i 2 veckor. Dieten innehöll också de testade föreningarna i doser av mellan 0,0l % och 0,1 % av dieten. Efter 9 dagars testdiet för råttor- na ges varje råtta via sond en ljudbehandlad blandning av ¿Z-l4ç7 kolesterol (6 ci), 0,2 mi trielein, 10 mg cholsyra, 20 mg kolesterol samt 2 mg av testföreningen i 0,8 ml lO %ig fettfri torrmjölk. Feces uppsamlades för varje 24 timmars period under kvarvarande 5 dagar, under vilka råttorna hölls på dieten av l % kolesterol : 0,5 cholsyra plus testförening.
Fekala 14 från förtvålad feces enligt metoden beskriven av Grundy, S.M., et al., J. Lipid Res., §, 397 (1965) och räknades i en scintillationsräknare. Sura steroler (gallsyror) extrahe- C-neutrala steroler extraherades med petroleumeter rades genom att surgöra förtvålad feces och extrahera i kloroformzmetanol (2:l) och räkna kloroformfasen i en scintil- lationsräknare. Total extraktion av radioaktivitet (98-100 %) från förtvålad feces möjliggöres enligt detta förfarande.
Radioaktivitet i lever och adrenaler bestämdes genom förtvål- ning och extraktion i petroleumeter och räkning med scintilla- tionstekniker. Total kolesterol i lever och adrenaler bestäm- des enligt kolorimetriska metoden beskriven av Zlatkis, A., et al., J. Lab. Clin. Med., gl, 486 (1953) på förtvålad med organiskt lösningsmedel extraherad vävnad, preparerad enligt metoden beskriven av Trinder, P., Analyst, 11, 321 (1952).
Serumkolesterol och triglycerider analyserades enzymatiskt enligt metoden beskriven av Allain, C.C., et al., Clin. Chem. gg, 470 (1974) på en centrifiehem 400 Anelyzer. 140-kolesterol i serum bestämdes med direkt scintillationsräkning. 2 22 En testförenings inverkan på kolesterolabsorption bestämdes via: l. ökning i exkreterad l4C-neutral sterol. 2. Minskning i exkreterad l4C-sur sterol. 3. Minskning i l4C-kolesterol eller l4C-kolesterylester i lever. 4. Minskning i l4C-kolesterol eller l4C-kolesterylester i Serum.
En förening anses aktiv för att inhibera kolesterolabsorption om den uppfyller åtminstone de två första kriterierna.
När föreningarna användes för ovanstående användning, kan de kombineras med en eller fler farmaceutiskt godtagbara bärare, såsom lösningsmedel, utspädningsmedel och liknande, och kan administreras oralt i sådana beredningsformer som tabletter, kapslar, dispergerbara pulver, granuler, suspensioner inne- hållande t.ex. från ca. 0,5 % till 5 % suspensionsmedel, siraper innehållande t.ex. från ca. 10 % till 50 % socker, och elixir innehållande t.ex. från ca. 20 % till 50 % etanol och liknande, eller kan administreras parenteralt i form av sterila injicerbara lösningar eller suspensioner innehållande från ca. 0,5 % till 5 % suspensionsmedel i ett isotoniskt medium. Dessa farmaceutiska beredningar kan exempelvis inne- 462 653 23 hålla från ca. 0,5 % upp till ca. 90 % av den aktiva bestånds- delen i kombination med bäraren, vanligen mellan 5 % och 60 %, beräknat på vikten.
Den använda antiaterosklerotiskt effektiva dosen av aktiv beståndsdel kan variera beroende på den särskilda förening som användes, administreringssättet och det behandlade till- ståndets svårighetsgrad. Emellertid uppnås i allmänhet till- fredsställande resultat, när föreningarna enligt uppfinningen administreras i en daglig dos av från ca. 2 mg till ca. 500 mg/kg kroppsvikt hos djuret, och ges företrädesvis i uppdelade doser två till fyra gånger dagligen eller i form för förlängd frigöring. För de flesta stora däggdjur är den totala dagliga dosen från ca. 100 mg till ca. 5000 mg, företrädesvis från ca. 100 mg till 2000 mg. Doseringsformer lämpliga för invärtes bruk innefattar från ca. 25 mg till 500 mg av den aktiva före- ningen i nära blandning med en fast eller flytande farmaceu- tiskt godtagbar bärare. Detta doseringsmönster kan regleras för att ge optimal terapeutisk reaktion. Så kan exempelvis flera uppdelade doser administreras dagligen eller kan dosen proportionellt reduceras, som anges av den terapeutiska situa- tionens förhållanden. En avgjort praktisk fördel är att dessa aktiva föreningar kan administreras oralt såväl som intravenöst, intramuskulärt eller subkutant, om så kräves. Fasta bärare inkluderar stärkelse, laktos, dikalciumfosfat, mikrokristallin cellulosa, sackaros och kaolin, under det ati flytande bärare inkluderar sterilt vatten, polyetylenglykoler, nonjonogena ytaktiva medel och ätliga oljor, såsom majs-, jordnöt- och sesamoljor, som är lämpligt för beskaffenheten hos den aktiva beståndsdelen och särskilda administrationsform som väljes.
Adjuvanter som vanligen användes vid beredning av farmaceu- tiska kompositioner kan fördelaktigt inkluderas, som t.ex. åsmakgivande medel, färgämnen, konserveringsmedel och antioxi- danter, exempelvis vitamin E, askorbinsyra, BHT och BHA.
De ur berednings- och administrationssynpunkt föredragna far- maceutiska kompositionerna utgör fasta kompositioner, särskilt tabletter och hårdfyllda eller vätskefyllda kapslar. Oral ad- 462 653- 24 ministration av föreningarna föredrages.
Dessa aktiva föreningar kan också administreras parenteralt eller intraperitonealt. Lösningar eller suspensioner av dessa aktiva föreningar som en fri bas eller ett farmakologiskt god- tagbart salt kan beredas i vatten, lämpligt blandat med ett ytaktivt medel, som t.ex. hydroxipropylcellulosa. Dispersioner kan också beredas i glycerol, flytande polyetylenglykoler och blandningar av dessa i oljor. Under normala betingelser för lagring och användning innehåller dessa beredningar ett konser- veringsmedel för att hindra tillväxt av mikroorganismer.
De farmaceutiska formerna lämpade för injektion inkluderar sterila vattenbaserade lösningar eller dispersioner och sterila pulver för extemporerad beredning av sterila injektionslösningar eller -dispersioner. I samtliga fall måste formen vara steril och måste vara flytande i sådan utsträckning att den lätt hanteras med injektionsspruta. Den måste vara stabil under framställnings- och lagringsförhållandena och måste konserve- ras mot förorenande verkan av mikroorganismer, såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösningsmedel eller disper- sionsmedium innehållande exempelvis vatten, etanol, polyol (t.ex. glycerol, propylenglykol och flytande polyetylenglykol), lämpliga blandningar av dessa samt vegetabiliska bljor.
Framställningen av representativa föreningar enligt förelig- gande uppfinning illustreras av följande särskilda utförings- exempel. 25 462 es: Exemgel l l-Bensyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylkarbamid En lösning av 20,0 g fosgen i 100 ml toluen omröres vid OOC samtidigt som en lösning av 32,6 g N-bensyl-n-butylamin i 50 ml toluen tillsättes över 15 minuter. Blandningen filtre- ras och-filtratet indunstas. Återstoden destilleras under indunstning vid l05OC och reducerat tryck (250-350 pm) för att ge N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid som en färglös vätska.
En lösning av 3,89 g difenylamin i 25 ml dimetylacetamid sättes under en timme till en omrörd blandning av 5,l9 g N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid, 0,685 g natriumhydrid och 65 ml dimetylacetamid under kvävgasatmosfär vid 45-5000.
Blandningen omröres i 2 timmar vid 50OC och hälles sedan i vatten. Blandningen extraheras med metylenklorid och extrak- tet indunstas. Återstoden renas med kromatografi med använd- ning av silikagel som adsorptionsmedel och aceton-hexan som elueringsmedel. Efter indunstning av elueringsmedlet destille- ras återstoden under indunstning vid l65oC och reducerat tryck (150 fmü för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylkarbamid som en viskös, klar, färglös vätska.
Exemgel 2 l-Bensy1-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)-3-fenylkarbamid En lösning av 5,09 g N-fenyl-3-kloranilin i 20 ml toluen sättes till en lösning av 4,70 g fosgen och 3,64 g N,N-dimetylanilin i 55 ml toluen, och blandningen värmes till 40oC samt omröres sedan under kylning till rumstemperatur under 45 minuter.
Blandningen extraheras med vatten och det organiska skiktet separeras och indunstas till ungefär halva sin volym. Till denna lösning sättes 100 ml toluen, följt av 9,80 g N-bensyl- n-butylamin. Den resulterande blandningen omröres under åter- flöde i 30 minuter och tvättas sedan med vatten, lN saltsyra 462 655 26 och mättad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskiljes, torkas över natriumsulfat, avfärgas med aktivt kol samt indunstas. Återstoden destilleras under indunstning vid l85-l90°C och reducerat tryck (l05 pm) för att ge l-bensyl- l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)-3-fenylkarbamid som en viskös, ljusgul vätska.
Föreningarna i tabell II framställdes av lämpliga aminer med användning av fosgen eller tiofosgen enligt metoderna beskriv- na i exemplen l och 2.
TABELL II EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 3 l,3-dibensyl-l-(n-butyl)-3- fenylkarbamid gul olja 4 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2- naftyl)-3-fenylkarbamid orange olja 5 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- metylfenyl)-3-fenylkarbamid olja 6 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4- ambrafärgad isopropylfenyl)-3-fenylkarbamid olja 7 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- ambrafärgad metoxifenyl)-3-fenylkarbamid olja _8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- klorfenyl)-3-(2-naftyl)karbamid gul olja 9 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(l- ambrafärgad naftyl)-3-fenylkarbamid olja l0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3- dibensylkarbamid gul olja ll l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3-di- ambrafärgad (2-naftyl)karbamid olja 12 l-bensyl-l- (n-butyl) -s-bensyl- 3-(4-klorfenyl)karbamid olja 13 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 27 TABELL II 462 653 EX. 14 l5 16 l7 18 19 20 2l 22 23 24 25 26 27 FÖRENING l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- nitrobensyl)-3-(3,5-dimetoxi- fenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-(2,4-difenyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- diklorbensyl)-3-(2,4-di- klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2- klorbensyl)-3-(2-klorfenyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4- metylfenyl)-3-(4-metylbensyl- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-(2,4-di- klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- diklorbensyl)-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- klor-4-metylbensyl)-3- (4-metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-[§,5- di(trifluormetyl)bensyl7-3- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- aminobensyl)-3-(3,5-dimetoxi- fenyl)karbamidpikrat l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(3-aminofenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT olja olja olja olja olja olja olja olja olja olja olja 156-15ß°c 96-98°c 63-69°c 462 ess I 28 TABELL II EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 28 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-bensy1- 3-(3-nitrofeny1)karbamid gul olja 29 l-bensyl-l-(n-buty1)-3-bensyl- 3-(3-acetamidofenyl)karbamid olja Exemgel 30 N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-dikloranilin En blandning av 26,8 g 2,4-dimetylbensaldehyd, 32,4 g 2,4- dikloranilin, 0,20 g p-toluensulfonsyra och 150 ml toluen om- röres under återflöde med en fuktavskiljare av märke Dean- Stark. Indunstning av blandningen ger en fast substans, som omkristalliseras ur etanol för att ge N-(2,4-dimetylbensyliden)- 2,4-dikloranilin, smp. 102-1o6°c.
Aniliner framställda enligt metoden beskriven i exempel 30 anges i tabell III.
TABELL III EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 31 N-bensyliden-2,4,6-trimetyl- anilin gul olja 32 N-bensy1iden-2,4-diklor- O anilin 60-63 C 33 N-(4-metylbensy1iden)-3- 0 klor-4-metylanilin 86-89 C 34 N-(2,4-dimetylbensy1iden)- O 2 2,4-dimetylanilin 118-121 C 35 N-(2,4-dik1orbensy1iden)- O 2,4-dimetylanilin 105-107 C 36 N-(3-nitrobensy1iaen)-3,5- O dimetoxianilin 113-116 C 29 462 655 TABELL III EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 37 N-bensy1iden-4-kloranilin ' eo-62°c 38 N-bensyliden-2,4-dimetylanilin olja 39 N-(2,4-diklorbensyliden)-2,4- O dikloranilin 134-139 C 40 N-(2-klorbensy1iden)-2- O kloranilin lll-117 C 41 N-(4-metylbensyliden)-4- O metylanilin 90-93 C 42 N-bensyliden-3,5-di(trifluor- mety1)ani1in gul olja 43 N-(4-bensyloxibensyliden)-4- O karboetoxianilin 140-142 C 44 N-bensyliden-3-nitroanilin 69-72°C Exemgel 45 N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4-dikloranilin En blandning av 13,9 g N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-diklor- anilin, 1,89 g natriumborhydrid och 150 ml etanol omröres under âterflöde i en timme, får svalna samt hälles i vatten.
Omkristallisation ur etanol ger N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4- dikloranilin, smp. 88-9o°c.
Aniliner framställda enligt metoden beskriven i exempel 45 anges i tabell IV- 30 4- 6 2 6 5 TABELL IV EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 46 N-bensyl-2,4,6-trimetylanilin olja 47 N-bensyl-2,4-dikloranilin olja 48 N-(4-metylbensyl)-3-klor-4- metylanilin olja 49 N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4- dimetylanilin 72-74°c 50 N-(2,4-diklorbensyl)-2,4- dimetylanilin 70-72°c 5l N-(3-nitrobensyl)-3,5-dimetoxi- ambrafärgad anilin olja 52 N-bensyl-4-kloranilin 48-49°c 53 N-bensyl-2,4-aimetylanilin za-33°c 54 N-(2,4-diklorbensyl)-2,4- dikloranilin 84-s6°c 55 N-(2-klorbensyl)-2-klor- anilin 41-44°c 56 N-(4-metylbensyl)-4-metyl- 0 anilin 50-54 C 57 N-bensyl-3,5-di(trifluormetyl)- anilin olja 58 N-(4-bensyloxibensyl)-4-karbo- O etoxianilin 147-150 C 59 N-bensyl-3-nitroanilin 106-1os°c Exemgel 60 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid .En lösning av 4,89 g 2,4-dimetylfenylisocyanat i 100 ml hexan sättes till en lösning av 4,41 g N-bensyl-n-butylamin i 150 ml hexan och lösningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar samt indunstas sedan. Den återstående fasta substansen omkris- talliseras ur pentan för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-j 31 462 65".. aimetylfenynkarbamia, smp. 7o-71°c.
Föreningarna angivna i tabell V' framställdes från lämpliga arylisocyanater eller arylisotiøcyanater och sekundära aminer enligt metoden beskriven i exempel 60.
TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 61 l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(2-metyl- O feny1)karbamid 48-53 C 62 1-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3-mety1- fenyl)karbamid 91-92OC 63 1-bensy1-1-(n-buty1)-3-(4-mety1- O feny1)karbamid 102-103 C 64 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,3-di- O mety1feny1)karbamid 77-78 C 65 1-bensy1-l-(n-butyl)-3-(2,5-di- O mety1fenyl)karbamid 87-89 C 66 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,6-di- O mety1feny1)karbamid 125-126 C 67 1-bensy1-1-(n-butyl)-3-(3,4-di- 0 mety1feny1)karbamid 94-95 C 68 l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-di- O mety1feny1)karbamid 108-109 C 69 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,4,6- O trimetylfeny1)karbamid 141-144 C 70 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,4,5- O trimetoxifenyl)karbamid 144-145 C 71 l-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3,4-di- O k1orfenyl)karbamid 102-105 C 72 1-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3,5-di- O k1orfeny1)karbamid 100-103 C 73 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-tri- O f1uormety1fenyl)karbamid 86-87 C 74 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(3-k1or- O 2-metoxifeny1)karbamid 52-54 C 7 32 4 6 2 6 5 6» TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 75 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(5-klor- O 4-metoxifeny1)karbamid 61-63 C 76 1-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-klor- 4-mety1feny1)karbamid gul olja 77 1-bensyl-l-(l,2-difeny1etyl)-3- O (2,4-dimetylfeny1)karbamid 157-158 C 78 1-bensy1-1-[1-(3-metoxifenyl)- 2-fenyletyl7-3-(2,4-dimetyl- O fenyl)karbamid 124-126 C 79 1-bensy1-1-[1-(4-bensy1oxifeny1)- 2-feny1/-3-(2,4-dimetylfenyl)- O karbamid 140-141 C 80 l-bensyl-1-¿1-(3-metoxifeny1)-2- fenylety1/-3-(3-trif1uormetyl- O fenyl)karbamid 125-126 C 81 l-bensyl-l-(n-pentyl)-3-(2,4-di- mety1feny1)karbamid olja 82 1-bensy1-l-(n-hexy1)-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid olja 83 1-bensyl-1-(n-oktyl)-3-(2,4-di- metylfeny1)karbamid olja 84 1-bensy1-1-(n-undecyl)-3-(2,4- dimety1feny1)karbamid olja 85 l-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-feny1)- 0 tiokarbamid 83-85 C 86 l-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-k1or- O 2-metoxifenyl)karbamid 52-54 C 87 l-bensy1-1-(n-butyl)-3-(5-klor- O 2-metoxifenyl)karbamid 161-163 C 88 1-(n-buty1)-1-(2-fluorbensy1)-3- O 2 (2,4-dimetylfenyl)karbamid 76-77 C 89 1-(n-buty1)-1-(4-f1uorbensy1)-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 78-79 C 90 l-(n-buty1)-1-(2-klorbensy1)-3- 0 (2,4-dimetylfenyl)karbamid 101-102 C 33 462 65 TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 91 1-(n-buty1)-1-(2,6-diklorbensyl)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 145-146 C 92 l-(4-brombensy1)-l-(n-buty1)-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 61-63 C 93 l-(n-butyl)-1-(4-n-butylbensy1)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 60-62 C 94 1-(n-butyl)-1-(4-metylbensy1)-3- (2,4-dimetylfeny1)karbamid olja 95 1-(n-buty1)-l-(4-tert-butylbensyl)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 28-31 C 96 1-(n-butyl)-l-(4-k1orbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 97 l-(n-butyl)-1-(4-metoxibensy1)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 98 1-(n-butyl)-1-(3,4-mety1endioxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1feny1)- karbamid olja 99 l-(n-buty1)-1-(4-trif1uormety1- bensyl)-3-(2,4-dimetylfeny1)- karbamid olja 100 1-(n-buty1)-1-(4-feny1bensyl-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 82-83 C 101 1-(n-buty1)-1-(2-feny1etyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 1o2 1- (n-butyl) -l-/fá- (4-f1uorfeny1) - etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 103 1- (n-butyn -1-[2- (4-k1orfeny1) - ety17-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 104 1- (n-butyn -1-[2- (æmetoxifenyl) - ety17-3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 105 1-(n-butyl)-1-(3-feny1propyl)-3- _ (2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 106 1-(n-butyn-l-fl-(n-pentynbensylj- O 9 3-(2,4-dimety1feny1)karbamid 65-67 C 3 462 653 34 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 107 l-(n-butyl)-l-¿É-(n-hexyl)bensyl7- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 108 l-(n-butyl-l-(3-klorbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 109 1-(n-buty1)-1-¿ï-(n-butox1)-bensy17- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 110 1-(n-buty1)-1-¿Z-(n-penty10xi)- bensyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid olja lll l-(n-butyl)-l-¿Ã-(n-hexyloxi)bensyl7¥ 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 112 l-(n-bEtyl)-l-/Å-(n-heptyloxi)- bensyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid olja ll3 l-(n-butyl)-l-(4-nitrobensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 114 1-(n;buty1)-1-¿ä-(2-mety1feny1)- O etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 102-103 C 115 1-(n-buty1)-1-¿â-(3-mety1feny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 116 1-(n¿buty1)-1-¿§-(4-mety1feny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 117 1-(nzbutyl)-1-¿5-(4-metox1feny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 118 1-(n-bu:y1)-1-¿â-(3-f1uorfeny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 119 1-(n-buty1>-1-¿ä-(2-k1orfeny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja _12o 1-(n;buty1)-1-¿â-(3-k1orfeny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 2121 1-(n-buty1)-1-¿2-(3-bromfeny1)- ' etyl/F3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 122 1-(n-bfity1)-1-¿2-(3,4-mety1endioxi- fenyl)etyl7~3-(2.4-dimetylfenyl)- karbamid olja 35 TABELL V 462 653 EX. 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 2136 FÖRENING l-(n-butyl)-2-(2-adamantyletyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-butyl)-l-(M-cyklohexy1bensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-(di-(4-klorfeny1)- metyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-buty1)-l-(3,4-diklorbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(3-trifluormetyl- bensyl)-l-(4-fluorbensy1)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid l-(4-metoxibensyl)-l-(2,4-diklor- bensyl)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(3-klorbensyl)-l-(4-metoxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(4-fenylbensyl)-l-(3,4-diklor- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(4-fluorbensyl)-l-(4-metyl- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(3,4-dimetoxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(4-fluorbensyl)-l-(3,4-mety1en- dioxibensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metyltiobensyl)- 3-(2,4-dimetylfeny1)karbamid 1-(2,4-diklorbensyl)-1-(4-metyl- tiobensy1)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid SMÄLTPUNKT 134-135°c 112-113°c 145-147°c 120-121°c 114-115°c 134-13e°c 124-126°c los-1o9°c 103-1o5°c 128-13o°c 94-96°c 122-124°c olja 124-125°c 462 653 36 TABELL VV EX. FÖRENING 137 1-¿š4(3,4-d1metøx1feny1)ety17- 1-(3,4-metylendioxibensyl)-3- (2,4-dimety1fenyl)karbamid 138 1-¿§-(2-metylfenyl)ety17-1- (2,4-diklorbensy1)-3-(É,4- dimetylfeny1)karbamid 139 1-¿§-(4-metylfeny1)ety17-1- (4-k1orbensyl)-3-(2,4-dimety1- feny1)karbamid 140 l-¿§-(4-etoxifenyl)ety17-1- (2-klorbensy1)-3-(2,4-dimety1- fenyl)karbamid 141 1-¿š-(3-f1uorfeny1)ety17-1- (3-metoxibensyl)-3-(2,4-dimety1- feny1)karbamid 142 1-12-(3-metoxifeny1)ety17-l- (2-klorbensyl)-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 143 l-(3,3-difenylpropyl)-l-(4-fluor- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid 144 1-(n-butyl)-1-(3,3-difenylpropyl)- 3-(2,4-dimety1feny1)karbamid 145 l-(n-buty1)-1-(4-cyklohexy1butyl)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid 146 1-ŧ-(3,4-dimetoxifenyl)ety17- 1-(3-klor-4-metylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 147 1-¿ï-(2-mety1feny1)ety17>1- (4-brombensy1)-3-(2,4-äimety1- feny1)karbamid 148 l-¿§-(3-trifluormetylfenyl)ety17- 1-(2-klorbensy1)-3-(2,4-dimetyl- feny1)karbamid 149 1-(2-f1uorbeåsy1)-1-(2-metox1- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid SMÄLTPUNKT olja 120-122°c olja olja 94-95°c 73-74°c 109-11o°c 94-95°c olja gummi 126-127°c 115-117°c 96-9s°c 37 TABELL V EX. 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 FÖRENING 1-[E-(3,4-dimetoxifenyl)ety17- 1-(4-f1uorbensy1)-3-(2,4-difiëty1- fenyl)karbamid l-¿§-(4-etoxifenyl)etyl7-l- (2,4-dimetylbensy1)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-[É-(3-metylfenyl)etyl7-l- (3-nitrobensyl)-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 1-15-(2,5-dimetoxifenyl)etylf- 1-(3-k1orbensyl)-3-(2,4-dimety1- fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(2-metyl-2,2-di- fenyl)etyl-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(n-butyl)-l-(4-hexyloxibensyl)- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-heptyloxibensyl)- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-bensyl-3-(4-tri- fluoracetylamino-3,5-diklor- fenyl)karbamid l-bensy1-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (4-n-butylfeny1)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (4-fenoxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(2,4,5-trimetylfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT gummi gummi 99-1o1°c se-ss°c 159-16o°c 90-91°c se-s7°c 173-175°c olja olja gul olja 79-ao°c gul olja gul olja 'v k ß.) 462 65- 462 653 5' 38 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 164 1-bensy1-l-[§:feny1-l-(4-bensy1- oxifeny1)ety1/-3-(2,4,5-tri- O metylfeny1)karbamid 157-158 C 165 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxibensy1)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 166 l-(n-heptyl)-1-(4-butyloxibensyl)- 3-(2,4,5-trimety1feny1)karbamid gul olja 167 1-bensy1-1-(4-butylOxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid fast 168 1-bensy1-1-(4-buty1oxibensy1)- 3-(2,4,5-trimetylfenyl)karbamid fast 169 l-(9-oktadecenyl)-1-(4-n-butyl- bensyl)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid gul olja 170 1-bensy1-1-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid gul olja 171 l-(9-oktadecenyl)-1-(4-n-buty1- bensy1)-3-(2,4,5-trimety1feny1)- karbamid gul olja 172 1-bensy1-1-¿í-feny1-1-(4-bensy1- oxifeny1)ety17-3-(2,4,6-tri- O mety1fenyl)karbamid 140-141 C 173 1-(n-hepty1)-1-(4-n-butoxibensy1)- O 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid 63-64 C 174 1-(n-heptyl)-(4-n-but0xibensy1)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 175 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxibensyl)- 3-(2-trif1uormetyl-4-klorfenyl)- karbamid ' gummi 176 1-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)- O 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid 91-93 C 177 l-bensy1-1-(4-n-butoxibensyl)- 3-(2,4-dik1orfeny1)karbamid gummi 178 1-bensyl-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2-trifluormety1-4-klorfenyl)- karbamid gummi 39 4 6 2 6 5 3 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 179 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 180 1-(n-bensy1)-1-(4-n-butoxibensy1)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 181 1-(n-heptyl)-l-(4-n-buty1bensy1)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 182 l-(n-hepty1)-1-(4-n~butylbensyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gummi 183 1-(n-hepty1)-1-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid gummi 184 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensy1)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 185 1-(n-hepty1)-l-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2,4,5-triklorfeny1)karbamid gummi 186 l-bensyl-1-(4-n-buty1bensy1-3- O (2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 107-108 C 187 l-(n-hepty1)-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2,4-difluørfeny1)karbamid gummi 188 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid gummi 189 1-(n-hepty1)-1-(2-fury1)-3-(2,4,5- 0 trimety1feny1)karbamid 65-67 C 190 l-(n-heptyl)-1-(2-fury1)-3-(2,4,6- triklorfenyl)karbamid gul olja 191 1-(n-heptyl)-l-(4-n-buty1bensy1)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid olja _ 192 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- å 3-(2,4-difluorfeny1)karbamid olja ¿ 193 1- (n-heptyl) -1- (4-n-bu-nylbensyl) - O § 3-(4-karboetoxifenyl)karbamid 65-66 C g 194 1-(n-heptyl)-1-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2-metylfenyl)karbamid olja 46 - 49 2 6 5 5 TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT l95 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(3-metylfenyl)karbamid olja l96 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 0 3-(4-karboxifenyl)karbamid l47-149 C 197 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid gummi 198 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid gummi 199 1-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gummi 200 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid gummi 201 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 202 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-difluorfenyl)karbamid gummi 203 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 204 l-bensyl-l-[2-fenyl-l-(4-bensyl- oxifenyl)etyl7-3-(2,4,6-triklor- O fenyl)karbamid 131-133 C 205 1-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4,6-triklorfenyl)- karbamid olja 206 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4-diklorfenyl)- karbamid olja 207 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4,5-triklorfenyl)- karbamid olja 208 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2-trifluormetyl-4- klorfenyl)karbamid olja 41 TABELL V 462 653 EX. 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 FÖRENING l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(3-trifluormetyl- fenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2-metyl-4-klor- fenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4-difluorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid 1-bensy1-l:¿2-feny1-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4,5-triklorfenyl)- karbamid 1-bensy1-l-(4-n-buty1oxibensyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid l-bensyl-l-¿2-feny1-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl7-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid l-bensyl-l:jÉ-fenyl-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid 1-bensy1-1-¿E-feny1-1-(4-bensy1oxi- fenyl)ety1?-3-(2-trif1uormety1-4- klorfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT olja olja olja 157-159°c 168-169°c 122-124°c 127-129°c 110-113°c 142-145°c olja 84-85°c olja 126-12s°c 99-1o1°c LN 42 TABELL V EX. 223 224 225 226 226a 226b 226c FÖRENING SMÄLTPUNKT l-bensyl-l-¿2;fenyl-l-(4-bensyloxi- feny1)eny;7-3-(3-trif1uormety1- O fenyl)karbamid 102-104 C 1-bensy1-1¿¿ï-feny1-1-(4-bensy10xi- fenyl)etyl/-3-(2-metyl-4-klorfenyl)- O karbamid 125-126 C l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- O 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid 96-98 C l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gult glas l-(n-heptyl)-l-¿4-(2,2-dimetylpropyl)- feny1mety;7-3-(2,4-dif1uorfeny1)- O karbamid; färglös olja, kp. 140-155 C/ l50 pM Hg (kugelrohrdestillation) C26H36N2F20 430,56 Beräknat: C 72,53 H 8,43 N 6,51 F 8,82 Funnet: 72,49 8,08 6,36 8,61 l-(n-heptyl)-l-¿4-(2,2-dimetylpropyl)- fenylmetyl7-3-(4-klor-2,6-dimetylfenyl)- kargamid; vit fast substans, smp. lll- ll3 C C28H4lN2ClO Beräknat: Funnet: 457,08 C 73,57 H 9,04 N 6,13 Cl 7,76 73,56 9,09 6,06 7,63 1-(n-hepty1)-1-¿E-(2,2-dimety1pr0py1)- fenylmetyl7-3-(2,4,6-trifluorfenyl)- karbamid; färglös olja, kp. l40-l50°C/ 160 pM Hg (kugelrohrdestillation) C26H35N2F3O 448,56 i Beräknat: C 69,62 H 7,86 N 6,25 F l2,7l å Funnet: 69,91 7,91 6,06 12,47 í 43 Exemgel 227 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)karbamid En lösning av 1,56 g fenylklorformiat i 50 ml eter sättes droppvis till en omrörd lösning av 2,55 g 3-kloranilin i 35 ml eter. Blandningen omröres i en timme vid rumstemperatur och filtreras sedan. Filtratet indunstas och återstoden kris- talliseras ur hexan för att ge fenyl-N-(3-k1orfenyl)karbamat.
En lösning av 1,46 g fenyl-N-(3-klorfenyl)karbamat i 15 ml tetrahydrofuran sättes till en lösning av 1,92 g N-bensyl-n- butylamin i 20 ml tetrahydrofuran och blandningen omröres under återflöde i 24 timmar. Blandningen utspädes med hexan och fällningen uppsamlas genom filtrering. Omkristallisation ur pentan ger 1-bensy1-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)karbamid, smp. 69-70oC.
Exemgel 228 1-Bensy1-l-(n-buty1)-3-(4-karboxifenyl)karbamid En lösning av 5,30 g 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(4-karboetoxi- fenyl)karbamid i 100 ml etanol behandlas med 25 ml 1N vatten- baserad natriumhydroxid, omröres under återflöde i 16 timmar, tillåtes att svalna, surgöres med lN saltsyra samt filtreras.
Den fasta substansen omkristalliseras ur etanol för att ge l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(4-karboxifenyl)karbamid som en vit fast substans.
Exemgel 229 1-Bensy1-l-(n-butyl)-3-(2-hydroxi-3-klorfenyl)karbamid En lösning av 1,73 g 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(2-metoxi-3-klor- , fenyl)karbamid och 1,00 ml bortribromid i 40 ml metylen- klorid omröres vid rumstemperatur i 3 dagar samt utspädes med _ i __...__.___...._..___..__.... ___ I 462 653 44 vatten. Det organiska skiktet frånskiljes, torkas samt induns- tas. Återstoden kristalliseras ur hexan för att ge l-bensyl-l- (n-buty1)-3-(2-hydroxi-3-klorfenyl)karbamid, smp. 59-62°c.
Exemgel 230 N-(2-klorbensyl)-3-metoxifenylacetamid En blandning av l2,5 g 3-metoxifenylättiksyra, 21,2 g 2-klor- bensylamin, l5,l g trietylamin, 19,3 ml bortrifluorideterat samt 500 ml toluen omröres under återflöde i 18 timmar med användning av en fuktavskiljare Dean-Stark samt tillåtes att svalna. Blandningen extraheras med vattenbaserad natrium- hydroxid, utspädd saltsyra och vatten. Den kvarvarande orga- niska lösningen indunstas sedan och återstoden kristalliseras ur hexan för att ge N-(2-klorbensyl)-3-metoxifenylacetamid som en gul fast substans, smp. 89-9100.
Exemgel 231 N-(n-butyl)-2-klorbensylamin En lösning av 21,2 g N-(n-butyl)-2-klorbensamid i l0O ml tetrahydrofuran sättes under kylning till 200 ml lM boran i tetrahydrofuran och blandningen omröres under återflöde i l8 timmar, tillåtes att svalna samt behandlas med 6N saltsyra.
Det organiska lösningsmedlet avdunstas och återstoden fördelas mellan eter och vattenbaserad natriumhydroxidlösning. Eter- skiktet avskiljes, torkas samt indunstas. Återstoden destille- ras för att ge N-(n-butyl)-2-klorbensylamin som en färglös vätska, kp. 65-75°c vid eo . m- 45 ...Du G\ P ON (TI f.. J Exempel 232 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(fenyl)karbamid En lösning av 4,89 g fenylisocyanat i 100 ml hexan sättes till en lösning av 4,41 g N-bensyl-n-butylamin i 150 ml hexan och lösningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar samt in- dunstas sedan. Den återstående fasta substansen omkristallise- ras ur pentan för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(fenyl)karba- mid.
Claims (6)
1. l. Förening med formeln: R3 R o 1 wë/ -_\ XÛ Rz vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-Clz-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar minst en halogensubstituent.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4-alkyl, halogen och bensyl.
4. Förfarande för framställning av föreningar med formeln: ål 462 ess vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 -C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland C -C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, C -C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, C -C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- l l l väljes bland de för X angivna betydelserna, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln: O A-å-B vari A och B oberoende av varandra utväljes bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4- nitrofenoxi får reagera med en arylamin med formeln: R3 \ NH /' X vari X och R3 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln: R O °\ u N-C-B X-ef varefter mellanprodukten får reagera med en sekundär amin med formeln: R /, I HN \R2 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse; eller 1/9 462 653 att en förening med formeln: O A-C-B vari A och B oberoende av varandra utväljes bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-ni- trofenoxi får reagera med en sekundär amin med formeln: Rl HN \\ Rz vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln: Rl O å /f \\R A- -N 2 varefter mellanprodukten får reagera med en arylamin med for- meln: vari X och R3 har ovan angiven betydelse; eller att ett arylisocyanat med fOrmeln: X___íšêïTfl=C=O får reagera med en sekundär amin med formeln: -En ON» NJ Ch (TI LN 49 vari X, Rl och R2 har ovan angiven betydelse.
5. Kemisk förening för behandling av ateroskleros, reduce- ring av kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibering av utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandling av hyperlipidemi i däggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln: vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.
6. Farmaceutisk komposition för behandling av ateroskleros, för reducering av kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibering av utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandling av hyperlipidemi i däggdjur i behov av sådan be- handling, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en effektiv mängd av förening med formeln: 50 462 653 vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; R ~och R l 2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C -Cl2-al- kyl, C4-Clz-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkylí vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna; samt en icke- toxisk farmaceutisk godtagbar bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/342,693 US4473579A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
| US06/342,698 US4387105A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300370D0 SE8300370D0 (sv) | 1983-01-25 |
| SE8300370L SE8300370L (sv) | 1983-07-27 |
| SE462653B true SE462653B (sv) | 1990-08-06 |
Family
ID=26993144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300370A SE462653B (sv) | 1982-01-26 | 1983-01-25 | Substituerade karbamider, foerfarande foer framstaellning daerav, naemnda karbamider foer farmaceutisk anvaendning samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda karbamider |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890001808B1 (sv) |
| AT (1) | AT391313B (sv) |
| AU (1) | AU562699B2 (sv) |
| CH (1) | CH654571A5 (sv) |
| DE (1) | DE3247581A1 (sv) |
| DK (1) | DK160869C (sv) |
| ES (2) | ES519246A0 (sv) |
| FI (1) | FI85013C (sv) |
| FR (1) | FR2521134B1 (sv) |
| GB (1) | GB2113684B (sv) |
| GR (1) | GR77186B (sv) |
| HU (1) | HU200746B (sv) |
| IE (1) | IE54683B1 (sv) |
| IL (1) | IL67417A (sv) |
| IT (1) | IT1203647B (sv) |
| NL (1) | NL8300269A (sv) |
| NO (1) | NO158417C (sv) |
| PL (1) | PL143836B1 (sv) |
| PT (1) | PT76138A (sv) |
| SE (1) | SE462653B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2138804A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal N-phenylcarbamates |
| GB2149394B (en) * | 1983-07-19 | 1986-09-24 | American Cyanamid Co | Ureas |
| US4818899A (en) * | 1986-12-03 | 1989-04-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Second harmonic generation by carbamic acid derivatives |
| ES2060682T3 (es) * | 1988-03-30 | 1994-12-01 | Warner Lambert Co | N-((fenil(2,6-disubstituido))-n'-aril)ureas como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos. |
| US5116848A (en) * | 1988-03-30 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
| CA2076012A1 (en) * | 1990-02-14 | 1991-08-15 | Yasuyuki Kato | Agent for inhibiting the formation of denatured ldl |
| US5668136A (en) * | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| HUT62558A (en) * | 1991-07-01 | 1993-05-28 | Sandoz Ag | Process for producing n-phenylthiourea derivaties and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA2115915A1 (en) * | 1992-07-20 | 1994-02-03 | Kenji Hayashi | Benzene derivatives |
| WO1999007672A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use |
| TW415942B (en) * | 1997-09-03 | 2000-12-21 | American Home Prod | Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| EP0975589A2 (en) * | 1998-01-21 | 2000-02-02 | ZymoGenetics, Inc. | Dialkyl ureas as calcitonin mimetics |
| EP2176247A2 (en) * | 2007-07-10 | 2010-04-21 | Amgen Inc. | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL212631A (sv) * | 1949-12-06 | |||
| US2688039A (en) * | 1952-02-08 | 1954-08-31 | Ciba Pharm Prod Inc | Halogen-containing di-(substituted phenyl)-thioureas |
| US3326663A (en) * | 1964-09-25 | 1967-06-20 | Shell Oil Co | Herbicidal phenylureas |
| US3335142A (en) * | 1965-07-07 | 1967-08-08 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of n, n'-disubstituted ureas |
| US3659012A (en) * | 1969-05-26 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Methods of treating helminth infections with thiourea derivatives |
| US3728386A (en) * | 1970-07-27 | 1973-04-17 | Exxon Research Engineering Co | N-cycloalkylalkyl and n-cycloalkyl substituted phenyl ureas and halo acetamides |
| US3928437A (en) * | 1970-09-02 | 1975-12-23 | Ciba Geigy Corp | Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas |
| US3856952A (en) * | 1973-03-01 | 1974-12-24 | Pennwalt Corp | Synergistic antimicrobial compositions employing certain n-(phenyl-carbamyl)amino-benzene sulfonyl flourides |
| US3903130A (en) * | 1974-05-03 | 1975-09-02 | Stauffer Chemical Co | 1-Trifluormethylphenyl-3-dicyanophenyl urea |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
-
1982
- 1982-12-05 IL IL67417A patent/IL67417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247581 patent/DE3247581A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-28 KR KR8205843A patent/KR890001808B1/ko active
-
1983
- 1983-01-14 GR GR70261A patent/GR77186B/el unknown
- 1983-01-21 AU AU10681/83A patent/AU562699B2/en not_active Ceased
- 1983-01-24 GB GB08301863A patent/GB2113684B/en not_active Expired
- 1983-01-25 PL PL1983240284A patent/PL143836B1/pl unknown
- 1983-01-25 NO NO830238A patent/NO158417C/no unknown
- 1983-01-25 NL NL8300269A patent/NL8300269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-25 HU HU83227A patent/HU200746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FR FR8301082A patent/FR2521134B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 CH CH404/83A patent/CH654571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IT IT47605/83A patent/IT1203647B/it active
- 1983-01-25 AT AT0023983A patent/AT391313B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 ES ES519246A patent/ES519246A0/es active Granted
- 1983-01-25 SE SE8300370A patent/SE462653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IE IE146/83A patent/IE54683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 DK DK028683A patent/DK160869C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 PT PT76138A patent/PT76138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FI FI830247A patent/FI85013C/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-11 ES ES531508A patent/ES8505943A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4473579A (en) | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas | |
| US4387106A (en) | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas | |
| US4623662A (en) | Antiatherosclerotic ureas and thioureas | |
| US4387105A (en) | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas | |
| SE462653B (sv) | Substituerade karbamider, foerfarande foer framstaellning daerav, naemnda karbamider foer farmaceutisk anvaendning samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda karbamider | |
| EP0416609B1 (en) | Benzo[b]thiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds | |
| DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
| US5612377A (en) | Method of inhibiting leukotriene biosynthesis | |
| US6215001B1 (en) | Imidazole derivatives as therapeutic agents | |
| US4001416A (en) | Certain fungicidal pyridines | |
| US4397868A (en) | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas | |
| CS655889A3 (en) | Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing suchcompounds and process for preparing thereof | |
| US5003106A (en) | Antiatherosclerotic ureas and thioureas | |
| CA1239150A (en) | Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas | |
| US4079144A (en) | Phenylimino-thiazolines and their use as acaricides | |
| US5084457A (en) | Benzoylaminoquinazolinones | |
| US3887472A (en) | Cyclic oxime derivatives | |
| US4547509A (en) | 5,6,7-Quinoline carbanilates and method of treating ischemic heart disease therewith | |
| EP0557787B1 (de) | Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
| CA1291132C (en) | Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas and thioureas | |
| US3994713A (en) | Herbicidal alanine derivatives | |
| RU2090555C1 (ru) | Производные мочевины, способ получения производных мочевины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении coa : холестерин-ацилтрансферазы (асат) | |
| US4051183A (en) | 1-benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-urea, a novel and useful intermediate for the preparation of animal growth promoting agents | |
| EP0777471B1 (en) | Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives | |
| MXPA97000860A (en) | Inhibition of the biosynthesis of leukotrians with u derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8300370-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300370-7 Format of ref document f/p: F |