HU200746B - Process for producing new, substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions, particularly with antiatherosclerotic action, comprising same - Google Patents
Process for producing new, substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions, particularly with antiatherosclerotic action, comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU200746B HU200746B HU83227A HU22783A HU200746B HU 200746 B HU200746 B HU 200746B HU 83227 A HU83227 A HU 83227A HU 22783 A HU22783 A HU 22783A HU 200746 B HU200746 B HU 200746B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- group
- alkyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
(54) ELJÁRÁS ÚJ, HELYETTESÍTETT KARBAMID-SZÁRMAZÉKOK ÉS AZ EZEKET TARTALMAZÓ, ELSŐSORBAN ANTIATEROSZKLEROTIKUS HATÁSÚ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az új, elsősorban antiateroszklerotikus hatású (I) általános képletű karbamid-származékok előállítására a szerves kémiából ismert módszerekkel.
Az (I) általános képletben X jelentése 1-3 halogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
-Rl jelentése 6-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R2 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport.
I)
A leírás terjedelme: 8 oldal, J ábra
-1HU 200746 Β
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített karbamid-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel többek között az ateroszklerózis, azaz az érelmeszesedés gyógyítható azáltal, hogy ezek a készítmények emlősöknél képesek az érfal zsíros elfajulásai kialakulásának vagy kifejlődésének megelőzésére.
A szakirodalomból igen nagy számú karbamid- és tiokarbamid-származék ismeretes, így csupán példaképpen utalunk a J. Org. Chem., 39(16). 2448-9 (1974), J. Am. Chem. Soc., 79, 1236-45 (1975), a J. Med. Chem., 18, 1024 (1975), Chemical Abstracts, 95, 6758 m (1981), ibid, 55. 5385h és ibid, 91, 7463lg (1979) szakirodalmi helyeken vagy a 2 688 039, 3 335 142, 3 856 952 és 3 903 l30 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, 77-113944 számú japán kőzrebocsátási iratban, 2 169 732 számú francia szabadalmi leírásban, 7804462 számú brazil kőzrebocsátási iratban vagy a 29 28 485 vagy 25 43 888 számú német szövetségi köztársasági kőzrebocsátási iratban ismertetett vegyületekre. A szakirodalomban leírt vegyületek felhasználhatók baktericidekként, herbicidekként, növényi növekedést szabályozó ágensekként, peszticidekként, fungicidekként, algicidekként, fényképészeti érzékenyítő anyagokként, féregirtókként, adrenerg végkészülék-bénító szerekként és víruselleni ágensekként. A 29 28 485 sz. német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeket a leírás szerint lipidabszorpciós gátlásra használják. Nem találtunk azonban olyan szakirodalmi publikációt, amely a jelen találmány szerinti triszubsztituált karbamidszármazékokat, illetve ezeknek a vegyületeknek ateroszklerózis és hiperlipidémia elleni hasznosíthatóságát ismertetné.
Az ateroszklerózis az arterioszklerózis egyik formája és az jellemző rá, hogy mind a közepes, mind a nagyméretű artériákban a lipidek akkumulálódnak és az érfalak megvastagodnak. Ezáltal az érfalak meggyengülnek és az artéria rugalmassága és a hasznos belső átmérője csökken. Az ateroszklerózis az sémiás szívmegbetegedések leggyakoribb okozója és nagy gyógyászati jelentőségű olyan szempontból, hogy a közepes és nagyméretű artériák beszűkülése vagy akár elzáródása rontja olyan létfontosságú szervek vérellátását, mint a szív vagy az agy. Az ateroszklerózis következménye lehet az olyan megbetegedés, mint például az isémiás szívpanasz, a szívműködési elégtelenség, életveszélyes arritmia, szenilitás és az agyvérzés.
Több, mint 100 éve ismeretes az a tény, hogy a koleszterin az egyik fő komponense az ateroszklerotikus elváltozásoknak vagy lemezkéknek. Számos kutató vizsgálta a koleszterin szerepét az elváltozások kialakulásában és kifejlődésében és - talán még jelentősebb kérdésként - azt, hogy ezeknek az elváltozásoknak a kialakulását meg lehet-e előzni vagy kifejlődésüket meg lehet-e állítani vagy vissza lehet-e fordítani. Adams és munkatársai által az Atherosclerosis, 13, 429 (1974) szakirodalmi helyen publikáltak szerint az érfal zsíros elfajulásai nagyobb mennyiségben észterezett koleszterint tartalmaznak, ellentétben a környező meg nem betegedett érfallal, amely nem észterezett koleszterint tartalmaz. A koleszterin intracelluláris észtereződését zsírsavakkal a „zsír acil CoA: koleszterin acil transzferáz” vagy - rövidítve: ACAT-enzim katalizálja és az érfalban a koleszterin-észterek felhalmozódása együtt jár ennek az enzimnek a megnövekedett aktivitásával [lásd: Hashimoto és Dayton: Atherosclerosis, 28, 447 (1977)]. Ismeretes továbbá a Bondjers és Bjorkerud által az Atherosclerosis, 75, 273 (1972) és ibid., 22, 379 (1975) szakirodalmi helyeken közöltekből, hogy a koleszterin-észterek a sejtekből a nem észterezett koleszterinnél lassabban távoznak. így az ACAT-enzim hatásának gátlása csökkentené a koleszterin észtereződésének sebességét, a sejtfalban a koleszterin-észterek felhalmozódását és tárolódását és így megelőzné vagy meggátolná az érfal zsíros elfajulásainak kialakulását, illetve kifejlődését.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekkel az ACAT-enzim hatását igen hatásosan gátolni lehet és így ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél az érfal koleszterin-észter tartalmának a szabályozására, illetve csökkentésére, továbbá az érfalban a koleszterinészter felhalmozódásának és tárolódásának a csökkentésére, így a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók az érfal zsíros elfajulásai kialakulásának vagy kifejlődésének a meggátlására.
Rendkívül fontos ugyanakkor az a tény, hogy a hiperlipidémia egyike a szívkoszorúér-megbetegedések kiváltó tényezőinek. Gordon és Verter által 1969-ben publikált adatok szerint az Amerikai Egyesült Államok Massachusetts államának Framingham nevű helységében több mint 12 éven át több, mint 5000 személyen végzett, rendkívüli jelentőségű kísérletsorozat tanúsága szerint összefüggés tapasztalható a vér megnövekedett koleszterinszintje és a szívinfarktus fokozott veszélye között. Bár a szívkoszorúér-megbetegedések kialakulásának számos oka van, az állandó tényezők egyike volt a vérplazmában a lipidek megnövekedett szintje. Carlson és Bottiger 1972-ben publikált adatai szerint a koleszterin és a trigliceridek szintjének egyidejű növekedése jelenti a legnagyobb veszélytényezőt a koszorúér-megbetegedések kialakulása szempontjából. Lewis és munkatársai által 1974-ben publikált adatok szerint az isémiás szívmegbetegedésben vagy perifériás keringési megbetegedésekben szenvedő betegek legnagyobb részénél hiperlipoproteinémia - igen kis sűrűségű és/vagy kis sűrűségű lipoproteinek jelentkezésével együtt - volt észlelhető.
Felismertük továbbá, hogy a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények biztonságosan és hatásosan alkalmasak melegvérűeknél a vérszérum lipidszintjének csökkentésére is. A vérszérum lipidszintjére kifejtett ilyen hatást rendkívül előnyösnek tekintik az ateroszklerózis kezelése szempontjából. Volt olyan idő, amikor az ateroszklerózis elleni megelőző eszköznek tekintették emlősöknél a vérszérum lipidszintjének a csökkentését és a lipoproteinek egyensúlyi állapottól eltérő állapotának a korrigálását. A találmányunk értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek nem úgy hatnak, hogy a koleszterin bioszintézisének késői fázisait gátolják, így használatukkor nem hal-2HU 200746 Β mozódnak fel olyan köztitermékek, mint például a dezmoszterin, amely legalább annyira nem kívánatos anyag, mint maga a koleszterin. így a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények biztonságosan adhatók be melegvérűeknek hiperlipidémiás és ateroszklerotikus állapotok kezelése céljából szívinfarktust szenvedett vagy arra hajlamos betegeknél, továbbá perifériás vagy celebrális keringési zavarokban vagy agyvérzésben szenvedő betegeknél.
A találmányunk szerinti vegyületek tehát antiateroszklerotikus hatásúak anélkül, hogy hatásuk bármilyen hatásmechanizmushoz lenne köthető.
A találmány szerinti új vegyületek tehát az (I) általános képlettel - a képletben
X jelentése 1-3 halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Rl jelentése 6-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
Rí jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport jellemezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű fenil-izocianát-származékot - a képletben X jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A és B jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy fenoxicsoport - valamely (V) általános képletű fenil-aminnal - a képletben X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű köztiterméket
- a képletben X és B jelentése a korábban megadott
- valamely (ΠΙ) általános képletű szekunder aminnal
- a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott
- tóvábbreagáltatunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására. Erre az eljárásra az jellemző, hogy valamely (I) általános képletű vegyület
- a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények - miként említettük — elsősorban ateroszklerózis kezelésére, ezen belül az artériák falában a koleszterin-észter szint csökkentésére, az ateroszklerotikus elváltozások gátlására és/vagy hiperlipidémia kezelésére hasznosíthatók emlősöknél.
Visszatérve az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ezek tehát úgy állíthatók elő, hogy a szénsav valamelyik reakcióképes származékát, például foszgént vagy klór-hangysav-fenilésztert egy szekunder aminnal reagáltatunk, egy megfelelő köztiterméket, például egy diszubsztituált karbamoil-klorid-származékot kapva. Ezt azután egy fenil-aminnal reagáltatjuk az előállítani kívánt karbamid-származék nyerése céljából. A köztitermék előállítását valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy xilolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közé eső hőmérsékleten végezzük. A köztiterméket kívánt esetben bepárlással elkülöníthetjük, majd desztillálással tisztíthatjuk. A köztiterméket azután egy fenil-aminnal valamilyen aprotikus oldószerben, ‘ például dimetil-acetamidban bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Más (I) általános képletű karbamid-származékok előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő fenil-amint a szénsav valamelyik reakcióképes származékával, például foszgénnel reagáltatunk, köztitermékként például egy aril-karbamoil-kloridot kapva. Az utóbbit azután egy szekunder aminnal reagáltatjuk a kívánt végtermék előállítása céljából. A köztitermék előállítását valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy xilolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy bázis, például Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük. A köztiterméket azután egy szekunder aminnal valamelyik aprotikus oldószerben, például toluolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti új triszubsztituált karbamid-származékok előállításához használt egyes szubsztituált N-benzil-anilin-származékok a szakirodalomból nem ismertek. Ezeket az N-benzil- származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő benzaldehidet egy megfelelő anilinnel reagáltatunk, majd egy így kapott benzilidén-anilin-származékot redukálunk. így például 2,4-dimetil-benzaldehidet 2,4-diklór-anilinnel reagáltatva N-(2,4-dimetil-benzilidén)-2,3-diklór-anilint kapunk, amely azután nátrium-bór-hidriddel N-(2,4-dimetil-benzil)-2,4-diklór-anilinné redukálható.
Számos (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy fenil-izocianátot egy szekunder aminnal reagáltatunk. Ezeket a reagáltatásokat aprotikus oldószerben, például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket azután úgy különítjük el, hogy szűrést végzünk vagy az oldószert elpárologtatjuk és az így kapott nyers terméket kívánt esetben például átkristályositás, adszorpciós kromatográfía vagy csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt szekunder aminok közül számos előállítható a megfelelő amid diborános redukálása útján. így például N-(n-butil)-2-klór-benzil-amint előállíthatunk N-(n-butil)-2-klór-benzamid diborános redukálásával. Az ezekhez a redukálásokhoz szükséges amidok közül egyesek előállíthatok egy megfelelő primer amin karbonsavakkal önmagában ismert módon végzett acilezése útján, például úgy, hogy a karbonsavat tionil-kloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd a savkloridot a primer aminnal reagáltatjuk bázis jelenlétében. Az utóbbi reagáltatáshoz különösen előnyös katalizátorként a bór-trifluorid és a dietil-éter alkotta komplex vegyület használata. Az ezzel a komplexszel katalizált acilezésre példaképpen említjük a 2-klór-benzil-amin acilezését 2-(3-metoxi-fenil)-ecetsavval, amikor N-(2-klór-benzil)-3-metoxi-fenil-acetamidot kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket kristályos csapadékok vagy desztillálható folyékony anyagok formájában kapjuk. Ezek a vegyületek meghatározott olvadás- vagy forráspontokkal, illetve spektrumokkal
HU 200746 Β jellemezhetők. Általában szerves oldószerekben jól, vízben kevésbé oldhatók. Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sókká alakíthatók szerves vagy ásványi anyagokkal. Mindkét típusú só megnövekedett vízoldékonyságú.
Az (I) általános képletű vegyületek tulajdonságait és hasznosságát a következőkben táblázatokban fogjuk bemutatni.
Az (I) általános képletű vegyületeket antiateroszklerotikus ágensként való potenciális alkalmazhatóságukra tekintettel kétféle biológiai hatásra vizsgáltuk. Egyrészt in vitro vizsgálatnak vetettük alá őket az ACAT enzimmel szembeni gátlási képességük megállapítására, másrészt ugyancsak in vitro vizsgálatban a vérszérumban kifejtett hipolipidémiás aktivitásukat mértük, mint patkányoknál a lipid-abszorpció gátlásában kifejtett képességet.
Az ACAT enzim gátlásában kifejtett hatást a következőképpen vizsgáljuk:
Patkány-mellékveséket 0,2 mólos monobázikus kálium-foszfát-pufferben (pH-ja 7,4) homogenizálunk, majd a homogenizátumot 1000-szeres gravitációval 15 percen át 5 °C-on centrifugáljuk. A mikroszomális frakciót tartalmazó felülúszó szolgál a koleszterint észteresítő enzim, azaz az ACAT forrásaként. Ebből a felülúszóból 50 rész, albumin (BSA) 50 mg/ml koncentrációjú oldatából 10 rész. 3 rész kísérleti vegyület (végső koncentrációja: 5,2 g/ml) és 500 rész említett puffer elegyét 37 °C-on 10 perces előinkubálásnak vetjük alá, majd 20 rész oleoil-CoA(l4C 0,4 Ci) hozzáadását követően 37 ’C-on további 10 perces inkubálást végzünk. A kísérleti vegyület elhagyásával kontrollelegyet is készítünk és ugyanilyen módon kezeljük.
Az inkubálást követően a rendszerekből a lipideket egy szerves oldószerrel extraháljuk, majd vékonyréteg-kromatográfiásan elkülönítjük. A koleszterin-észter frakciót szcintillációs számlálóval észleljük. Ez a módszer a Hashimoto és munkatársai által a Life Science, 72, (Part II) 1-12 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módszer módosított változata.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhány reprezentatív vegyülettel elvégzett vizsgálat eredményeit az I. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Kísérleti vegyület Százalékos gátlás
3-(2,4-difluor-fenil)-l-[4-(2.2-dimetil-propil)-benzil]-l-heptil-karbamid 95,0
3-(4-k lór-2,6-di metil-fenil)-1 -[4-(2.2-dimetil-propil)-benzil]-l-heptil-karbamid 95,0
3-(2,4,6-trifluor-fenil)-1 -[4-(2,2-dimetil-propil)-benzil]-l-heptil-karbamid 95,0
A koleszterin-abszorpció gátlását úgy állapíthatjuk meg, hogy 150-170 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányokat olyan táplálékkal etetünk 2 héten át, amely 1 t% koleszterint, 0,5 t% kolsavat és 0,1 t% mennyiségben a kísérleti vegyületet tartalmazza. Kontrollcsoportként kísérleti vegyületet nem tartalmazó táppal etetünk patkányokat. A kísérlet végén a patkányokat dekapitáljuk, a vérüket összegyűjtjük. 4 °C-on 10 percen át 1,5 kg nehézségi erővel centrifugáljuk, majd a vérszérum koleszterin- és triglicerid-szintjét enzimatikusan Trinder, P. által az Analyst, 77, 321 (1952) irodalmi helyen ismertetett módszerrel. Centrifíchem 400 analizátort használva megállapítjuk. A májakat eltávolítjuk, a nagy lebeny közepéből 0,4 g tömegű mintát veszünk és ezt a mintát 25 %-os telített etanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk. A képződött semleges szterineket petroléterrel extraháljuk, majd az extraktum koleszterin-tartalmát meghatározzuk. Egy kísérleti vegyületnek a koleszterin abszorpciójára kifejtett inhibitáló hatása azáltal jelentkezik, ha a kontrolihoz képest kisebb a vérszérumban vagy a májban a koleszterin.
A koleszterin-abszorpció statisztikailag szignifikáns inhibitálást okozó vegyületeket tekintjük aktívnak. A máj-szterin (LS) és vérszérum-szterin (SS) értékeket a kontrollértékek százalékában adjuk meg. Néhány tipikus vegyülettel kapott értéket adunk meg a II. táblázatban.
II. táblázat
| Kísérleti vegyület | LS | SS |
| 3-(2,4-difluor-fenil)-l-[4-(2.2-dimetil-propilj-benzil]-1 -heptil-karbamid | 24 | 24 |
| 3-(4-klór-2,6-dimetil-fenil)-l-[4-(2.2-d i met il-propi l)-benzil] -1 -heptilkarbamid | 17 | 31 |
| 3 - (2,4,6-1 rifl uo r-fe ni 1)-1 -hept il-1 - [4-(2,2-dimetil-propil)-benzil]-karbamid | 14 | 21 |
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt, azaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, így például oldószereket vagy hígítószereket használhatunk. Orálisan beadható készítmények, például tabletták, kapszulák, diszpergálható porok, szemcsés készítmények és szuszpenziók a hatóanyagon és hordozóanyagon kívül mintegy 0,5-5 % szuszpendálószert, a szirupok pedig mintegy 10-50 % cukrot és az elixírek mintegy 20-50 % etanolt tartalmazhatnak. A parenteriálisan, steril injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában elkészített készítmények mintegy 0,5-5 % szuszpendálószert tartalmazhatnak valamilyen izotöniás közegben. Az említett gyógyászati készítmények mintegy 0,5-90 %, gyakrabban 5-60 % hatóanyagot tartalmazhatnak, a hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban.
A gyógyászati kezelés során a hatóanyagnak antiateroszklerotikusan hatásos mennyisége sokféle tényezőtől. így például a konkrét esetben használt vegyület jellegétől, a beadás módjától és a kezelendő tünet súlyosságától függ. Általában azonban a találmány szerinti vegyületekkel kielégítő eredmények érhetők el, ha napi mintegy 2-500 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk őket, előnyösen napi 2-A-szeri beadással vagy késleltetett hatóanyagleadású formában. A legtöbb nagyobb méretű emlős esetén a napi összdózis mintegy 100-5000 mg, előnyösen 100-2000 mg. Az internális felhasználásra alkalmas dózisegységek a hatóanyagból mintegy 25-500 mg-ot tartalmaznak, szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszer-4HU 200746 Β gyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Természetesen ezeken a dózistartományokon belül a konkrét esetben alkalmazott dózist az optimálisan elérhető kezelési eredmények függvényében választjuk meg. így például naponta többször osztott dózist alkalmazhatunk, vagy a dózist csökkentethetjük a terápiái helyzet függvényében. Kifejezett gyakorlati előny az, hogy a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan és intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton, amennyiben ilyen beadási módokra is szükség van.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben szilárd hordozóanyagként például keményítőt, laktózt, dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, szacharózt vagy kaolint, míg folyékony hordozóanyagként steril vizet, polietilén-glikolokat, nem-ionos felületaktív anyagokat és emészthető olajokat, például kukoricacsíra-, földimogyoró- és szézámolajat használhatunk. Az alkalmazható segédanyagok közül előnyös az ízesítőszerek, színezékek, konzerválószerek és antioxidánsok (például vitamin E, aszkorbinsav, BHT és BHA) használata.
Az előállítás és a beadás egyszerűsége szempontjából az előnyös gyógyászati készítmények a szilárd készítmények, különösen a tabletták és a szilárd vagy folyékony anyaggal töltött kapszulák. A találmány szerinti vegyületek orális beadása előnyös.
Ezek a találmány szerinti hatóanyagok beadhatók továbbá parenteriálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatai vagy szuszpenziói előállíthatók a hatóanyagok szabad bázisos formáiból vagy gyógyászatilag elfogadható sóiból, célszerűen felületaktív anyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal elegyített vízzel. Diszperziók előállíthatók glicerinben, folyékony polietilén-glikolokban vagy ezek elegyeiben. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények konzerválószert tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének gátlásában.
Az injektálásra alkalmas gyógyászati készítmények steril vizes oldatok vagy diszperziók, illetve olyan steril porok, amelyek a felhasználás időpontjában alakíthatók steril injektálható oldatokká vagy diszperziókká. Minden esetben azonban a készítménynek sterilnek kell lennie, illetve olyan mértékben folyékonynak, hogy könnyen fecskendó'zhető legyen. Ugyanakkor a gyártás és tárolás körülményei között stabilnak, továbbá a mikroorganizmusok, így a baktériumok és a gombák szennyező hatásával szemben ellenállónak kell lennie. A hordozóanyag oldószer vagy diszpergálószer, amely például víz, etanol, poliol (például glicerin, propilén-glikol vagy folyékony halmazállapotú polietilén-glikol), ezek alkalmas elegyei vagy növényi olaj lehet.
A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
3-(2,4-difluor-fenil)-l-( [4-(2,2-dimetil-propilj-fen il ]-meti 1) -1 -heptil-karbamid
6,73 g neopentil-benzoesav és 13,0 ml tionil-klorid 40 ml diklór- metánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot ismét bepároljuk. Ezt a műveletsort másodszor is megismételjük. Ekkor barna olaj formájában neopentil-benzoil-kloridot kapunk.
Az előző bekezdés szerinti terméket feloldjuk 40 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 4,04 g heptil-amin és 9,8 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készült, hideg oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és két fázisra szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 30-30 ml 3n sósavoldattal, majd 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 13,0 mennyiségben kapott szürke csapadékot preparatív nagynyomású folyadék-kromatografálásnak vetjük alá, szilikagélen eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. A 2., 3., 4. és 5. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, így 8,0 g mennyiségben 58-60 ’C olvadáspontú, beige színű csapadék formájában 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzamidot kapunk.
Az előző bekezdés szerinti aminból 7,5 g (0,026 mól) és 20 ml (0,052 mól) Vitride T [nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát toluollal készült 70 %-os oldata) 80 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten lehűtjük. Az ekkor kialakult komplexet 40 ml 2,5n nátrium-hidroxid-oldat keverés közben 30 percen át cseppenként történő adagolás t útján elbontjuk. A reakcióelegyet ezután két fázisra szétválasztjuk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban a szűrietet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott sárga olajat ún. Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 125 >
’C-on és 20 Pa nyomáson. 6,45 g (90 %) mennyiséBen színtelen olajként 4-(2,2-dimetil-propiU-N-heptil-benzil-amint kapunk.
Az előző bekezdés szerinti aminból 1,10 g (0,004 mól) 15 ml hexánnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,62 g (0,004 mól) 2,4-difluor-fenil-izocianát 15 ml hexánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
Az ekkor kapott színtelen olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 140-155 ’C-on és 20 Pa nyomáson. Ekkor 1,44 g (84 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
2. Példa
3-(4-kIór-2,6-dimetil-fenil)-l-{[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil}-l-heptil-karbamid
300 g (2,48 mól) 2,6-dimetil-anilin, 2,4 1 diklórmetán és 24 ml etanol jeges fürdővel 5 °C-re lehűtött elegyén át 1 órán keresztül vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk át, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 4 ’C és 11 °C között tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyen közel 2 órán át klórgázt vezetünk át, miközben hőmérsékletét 5 °C és 10 ’C között tartjuk. Ezalatt az idő alatt közel 217 g klór jut a reakcióelegybe. A reakcióelegyet közben többször vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. futtatószerként etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyét használva abból a célból, hogy a reakció befejeződését megállapítsuk. A reakció teljessé válása 5
-5HU 200746 Β ?
után a reakcióelegyet argongázzal átöblítjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk.
Ezt követően a reakcióelegyet 2 ’C-ra lehűtjük, majd szűrjük, A kiszűrt csapadékot 250 ml diklór-metánnal, majd 1,5 1 dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 371 g mennyiségben 4-klór-2,6-dimetil-fenil-amin-monohidrokloridot kapunk.
Az előző bekezdés szerinti monohidrokloridból 371 g (1,93 mól) 1,5 1 dietil-éterrel készült szuszpenziójához - a szuszpenziót jeges fürdővel 12 ’C és 17 ’C közötti hőmérsékleten tartva - 2-3 perc leforgása alatt intenzív keverés közben 1 1 2 mólos nátrium-acetát-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután állni hagyjuk. Állás közben a reakcióelegy két fázisra válik szét. A szerves fázist egymás után 1 1 vízzel, 1 1 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét 11 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott 288,5 g csapadékot 800 ml petroléterből átkristályositjuk. így
229.8 g mennyiségben 47-50 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában 4-klór-2,6-dimetil-fenil-amint kapunk.
Az előző bekezdés szerinti aminból 2,47 g (0,0163 mól) és 2,4 ml (0,0189 mól) Ν,Ν-dimetil-anilin 80 ml toluollal készült, hideg oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,56 g (0,063 mól) klór-hangyasav-fenil-észter 20 ml toluollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A fázisokat ezután elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 40-40 ml 3n sósavoldattal, majd 40-40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Ekkor
3.8 g mennyiségben 158-160 °C olvadásponté fehér csapadék alakjában (4-klór-2,6-dimetiI-fenil)-karbaminsav-fenil-észtert kapunk.
Az előző bekezdés szerinti fenil-észterből 1,11 g (0,004 mól), 1,10 g (0,004 mól) az 1. példában ismertetett módon előállított 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzil-amin és 30 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 30-30 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, majd 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 145-155 ’C hőmérsékleten és 20 Pa nyomáson. Ekkor 1,47 g mennyiségben színtelen olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul és a példa címadó vegy ül étét adja 111-113 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.
3. Példa
- {[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil)-1 -heptil-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid
5,3 g (0,0359 mól) 2,4',6-trifluor-anilin és 5,6 ml (5,4 g, 0,044 mól) Ν,Ν-dimetil-anilin 76 ml toluollal készült, hideg oldatához cseppenként hozzáadjuk 5,63 g (0,0359 mól) klór-hangyasav-fenil-észter 20 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután me6 til-acetáttal és vízzel hígítjuk, majd két fázisra választjuk szét. A szerves fázist 50-50 ml 3n sósavoidattal kétszer, majd 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot hexánnal eldörzsöljük, majd szűrést végzünk, a kiszűrt csapadékot hexánnal mossuk és szárítjuk. így 8,38 g (96 %) mennyiségben 127-128 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában (2,4,6-trifluor-fenil)-karbaminsav-fenil-észtert kapunk.
Az előző bekezdés szerinti karbamát-származékból 0,97 g (0,004 mól), 1,10 g (0,004 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzil-amin és 40 ml toluol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük, 30-30 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott halványsárga olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 140-150 ’C hőmérsékleten és 10,6 Pa nyomáson. Az ekkor kapott 1,5 g színtelen olajból 900 mg-ot újradesztillálunk 140-150 ’C hőmérsékleten és 21,3 Pa nyomáson. Ekkor 500 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
4. Példa
3-(2,4-difluor-fenil)-1 -heptil-1 - {[4-(3-met il-butil)-fenil]-metil) -karbamid
1,38 g N-heptil-4-(3-metil-butil)-benzil-amin 5 ml hexánnal készült oldatához hozzáadjuk 0,78 g 2,4-difluor-fenil-izocianát 10 ml hexánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. Az ekkor kapott olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá, fő frakcióként 2,0 g mennyiségben 150-160 ’C fonáspontú színtelen olajat kapva. Ezt az olajat ezt követően flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 jérfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők:
molekulatömeg a tömegspektrum alapján: 430,56.
NMR-spektrum: 6,75 ppm (8, a difluor-fenilgyűrű benzolrészének 3 protonja) és 7,25 ppm (8, a másik fenilgyűrű 4 protonja).
Elemzési eredmények a C26H36N2F2O képlet alapján:
számított:
C %=72,53, Η %=8,43, N %=6,51, F %=8,82; talált:
C %=72,69, Η %=8,88, N %=6,48, F %=9,01.
5. Példa
-heptil-1 - {[4-(3-metil-butil)-fenil]-metil )-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid
1,10 g N-heptil-4-(3-metil-butil)-benzil-amin, 1,07 g N-(2,4,6-trifluor-fenil)-fenil-karbamát és 30 ml toluol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk, majd lehűtjük. A keveréket ezután l,0n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott halványsárga olajat tisztításnak vetjük alá flash-kroma-6Hb 200746 Β tografálás útján, eluálószerként etil-acetát és hexán 0,5:9,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 1,5 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amelynek jellemzői a következők:
molekulatömeg a tömegspektrum alapján: 448,56.
NMR-spektrum: 6,68 ppm (8, a trifluor-fenilrész benzolgyűrűjének 2 protonja) és 7,23 ppm (8, a másik fenilgyűrű 4 protonja).
Elemzési eredmények a C26H35N2F3O képlet alapján:
számított: C %=69,62, Η %=7,86, N %=6,25,
F %=12,71;
talált: C %=70,03, Η %=7,85, N %=6,23,
F %=12,93.
6. Példa
3-(4-klór-2,6-dimetil-fenil)-l -heptil-1 - {[4-(3-metil-butil)-fenil] -metil} -karbamid
1,38 g N-heptil-4-(3-metil-butil)-benzil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 0,91 g
4-klór-2,6-dimetil-fenil-izocianát 20 ml diklór-metánnal készült, szűrt oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk, halványsárga olajat kapva. Ezt az olajat azután flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 0,5:9,5 térfogatarányú elegyét használva. A 6-22. frakciókat összeöntjük, majd halványsárga olajjá bepároljuk. Az utóbbit azután ismételten flash-kromatografálásnak vetjük alá az említett oldószer-rendszerrel. A 12-20. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 66 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek jellemzői a következők:
molekulatömeg a tömegspektrum alapján: 457,08.
NMR-spektrum: 2,00 ppm (8, a benzolgyűrűhöz kapcsolódó két metilcsoport 6 protonja), 7,00 ppm (8, a két metilcsoportot és klóratoino; hordoz h<*nzolgyűrű 2 protonja) és 7,25 ppm (8, a másik benzolgyűrű 4 protonja).
Elemzési eredmények a C28H41N2CIO képlet alapján:
számított: C %=73,57, Η %=9,04, N %=6,13,
Cl %=7,76;
talált: C %=73,75, Η %=9,15, N %=6,01,
Cl %=7,58.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az új (I) általános képletű helyettesített karbamid-származékok - a képletbenX jelentése 1-3 halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,Rí jelentése 6-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ésR2 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A és B egymástól függetlenül halogénatomot vagy fenoxicsoportot jelentenek - valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott -, majd egy így kapott (VI) általános képletű köztiterméket egy (ΙΠ) általános képletű aminnal - a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagyb) valamely (Π) általános képletű fenil-izocianátot- a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott- valamely (ΠΙ) általános képletű szekunder aminnal- a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk.
- 2. Eljárás ' ^eg antiateroszklerotikus hatású gyógyászati késziunények ..hítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.-7HU 200746 Β1/1Η 0 ρ \ 11N-C-NRn (I)CrN = C=O (II)ΗΝ xRiRn (III)ΟIIA — C—Β (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/342,698 US4387105A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
| US06/342,693 US4473579A (en) | 1982-01-26 | 1982-01-26 | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU200746B true HU200746B (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=26993144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83227A HU200746B (en) | 1982-01-26 | 1983-01-25 | Process for producing new, substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions, particularly with antiatherosclerotic action, comprising same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890001808B1 (hu) |
| AT (1) | AT391313B (hu) |
| AU (1) | AU562699B2 (hu) |
| CH (1) | CH654571A5 (hu) |
| DE (1) | DE3247581A1 (hu) |
| DK (1) | DK160869C (hu) |
| ES (2) | ES519246A0 (hu) |
| FI (1) | FI85013C (hu) |
| FR (1) | FR2521134B1 (hu) |
| GB (1) | GB2113684B (hu) |
| GR (1) | GR77186B (hu) |
| HU (1) | HU200746B (hu) |
| IE (1) | IE54683B1 (hu) |
| IL (1) | IL67417A (hu) |
| IT (1) | IT1203647B (hu) |
| NL (1) | NL8300269A (hu) |
| NO (1) | NO158417C (hu) |
| PL (1) | PL143836B1 (hu) |
| PT (1) | PT76138A (hu) |
| SE (1) | SE462653B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2138804A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal N-phenylcarbamates |
| GB2149394B (en) * | 1983-07-19 | 1986-09-24 | American Cyanamid Co | Ureas |
| US4818899A (en) * | 1986-12-03 | 1989-04-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Second harmonic generation by carbamic acid derivatives |
| DE68911203T2 (de) * | 1988-03-30 | 1994-04-14 | Warner Lambert Co | N-[[(2,6-disubstituierte)phenyl]N'- arylalkyl] Harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische Mittel. |
| US5116848A (en) * | 1988-03-30 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
| AU7317391A (en) * | 1990-02-14 | 1991-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibitor of denatured ldl formation |
| US5668136A (en) * | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| HUT62558A (en) * | 1991-07-01 | 1993-05-28 | Sandoz Ag | Process for producing n-phenylthiourea derivaties and pharmaceutical compositions comprising same |
| HUT67475A (en) * | 1992-07-20 | 1995-04-28 | Eisai Co Ltd | Benzene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JP2003524574A (ja) * | 1997-08-05 | 2003-08-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用 |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| TW415942B (en) * | 1997-09-03 | 2000-12-21 | American Home Prod | Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| EP0975589A2 (en) * | 1998-01-21 | 2000-02-02 | ZymoGenetics, Inc. | Dialkyl ureas as calcitonin mimetics |
| WO2009009122A2 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Amgen Inc. | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL212631A (hu) * | 1949-12-06 | |||
| US2688039A (en) * | 1952-02-08 | 1954-08-31 | Ciba Pharm Prod Inc | Halogen-containing di-(substituted phenyl)-thioureas |
| US3326663A (en) * | 1964-09-25 | 1967-06-20 | Shell Oil Co | Herbicidal phenylureas |
| US3335142A (en) * | 1965-07-07 | 1967-08-08 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of n, n'-disubstituted ureas |
| US3659012A (en) * | 1969-05-26 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Methods of treating helminth infections with thiourea derivatives |
| US3728386A (en) * | 1970-07-27 | 1973-04-17 | Exxon Research Engineering Co | N-cycloalkylalkyl and n-cycloalkyl substituted phenyl ureas and halo acetamides |
| US3928437A (en) * | 1970-09-02 | 1975-12-23 | Ciba Geigy Corp | Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas |
| US3856952A (en) * | 1973-03-01 | 1974-12-24 | Pennwalt Corp | Synergistic antimicrobial compositions employing certain n-(phenyl-carbamyl)amino-benzene sulfonyl flourides |
| US3903130A (en) * | 1974-05-03 | 1975-09-02 | Stauffer Chemical Co | 1-Trifluormethylphenyl-3-dicyanophenyl urea |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
-
1982
- 1982-12-05 IL IL67417A patent/IL67417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247581 patent/DE3247581A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-28 KR KR8205843A patent/KR890001808B1/ko active
-
1983
- 1983-01-14 GR GR70261A patent/GR77186B/el unknown
- 1983-01-21 AU AU10681/83A patent/AU562699B2/en not_active Ceased
- 1983-01-24 GB GB08301863A patent/GB2113684B/en not_active Expired
- 1983-01-25 IT IT47605/83A patent/IT1203647B/it active
- 1983-01-25 PL PL1983240284A patent/PL143836B1/pl unknown
- 1983-01-25 FI FI830247A patent/FI85013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 AT AT0023983A patent/AT391313B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 SE SE8300370A patent/SE462653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FR FR8301082A patent/FR2521134B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 PT PT76138A patent/PT76138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 NL NL8300269A patent/NL8300269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-25 CH CH404/83A patent/CH654571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 DK DK028683A patent/DK160869C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IE IE146/83A patent/IE54683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 NO NO830238A patent/NO158417C/no unknown
- 1983-01-25 ES ES519246A patent/ES519246A0/es active Granted
- 1983-01-25 HU HU83227A patent/HU200746B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-11 ES ES531508A patent/ES531508A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4387106A (en) | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas | |
| US4473579A (en) | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas | |
| US4439606A (en) | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds | |
| DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
| US4387105A (en) | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas | |
| HU200746B (en) | Process for producing new, substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions, particularly with antiatherosclerotic action, comprising same | |
| US5612377A (en) | Method of inhibiting leukotriene biosynthesis | |
| NZ204054A (en) | 1-piperazines and pharmaceutical compositions | |
| DK164450B (da) | Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| US4397868A (en) | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas | |
| US4604396A (en) | [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts | |
| US4731472A (en) | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides | |
| DE2455353C3 (de) | Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US4603145A (en) | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides | |
| CA1239150A (en) | Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas | |
| US4719310A (en) | Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts | |
| FR2628419A1 (fr) | Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer | |
| US3663564A (en) | Urazoles and their production | |
| US4450272A (en) | Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides | |
| US4575514A (en) | Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates | |
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 | |
| DE69402021T2 (de) | Verzweigte aminooxy-amino-alkan-derivate als ornithin-decarboxylase inhibitoren | |
| DE68914392T2 (de) | Verwendung von oxydierten Polyamiden, speziell NN'-Bis-(3-propionaldehyd)-1-4-diaminobutan als Immunsuppressiva. | |
| DE69528984T2 (de) | Hemmung der leukotrienbiosynthese mittels harnstoffderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |