FR2628419A1 - Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux sels antiviraux et immunostimulants ayant la formule générale 1 :R-COO-AH**+ dans laquelle : R est un groupe alkyle en C1 8 - 2 4 contenant au moins deux doubles liaisons; et A représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants et/ou un dérivé de celui-ci contenant un groupe carboxy substitué par un groupe alkyle en C1 - 4 ou un groupe amino ou par un cation métal alcalin. L'invention est de plus relative à un procédé pour la préparation de ces sels.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux sels antiviraux et
immunostimulants et à des compositions
pharmaceutiques contenant ces sels.
Un autre aspect de la présente invention concerne la fourniture d'un procédé pour la préparation des nouveaux sels. L'action antivirale avantageuse d'acides gras w-3 polyinsaturés [l'acide 6,8,1 1,14,17eicosapentaênoique (par la suite: I'EPA) et l'acide 4,7,10,13,16,19docosahexaènoYque (par la suite: le DHA})] a attiré fortement l'attention. Szads [Antimicrobial Agents and Chemoterapy 12, 523 (197711]] a montré par des expériences in vitro, que des acides gras polyinsaturés, par exemple à la fois l'EPA et le DHA, sont capables d'inhiber une réplication de virus. Ce fait a été indiqué par Peinhardt et coll [J. of Virology 25, 479 (19781] étudiant
l'inhibition de la réplication sur un bactériophage PP 4.
L'effet antiviral d'acides gras polyinsaturés et entre autres, celui de l'EPA et du DHA, est décrit en détail dans la
description du brevet US No. 4.513.008. L'effet de l'EPA et du DHA a
été comparé dans des expériences animales effectuées sur des
souris et des cobayes, à celui de l'Acyclovir 19-1[2-
hydroxyéthoxyméthyl)-guanine], qui est l'agent antiviral le plus souvent utilisé actuellement. Il a été établi que les compositions contenant en particulier du DHA, étaient plus actives contre le virus
de l'herpès que l'Acyclovir.
Un certain nombre d'articles a été consacré à l'effet
antiviral du DHA et de l'EPA, comme ceux de Whitaker et coll. [Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 76, 5919 [(1979)] ainsi que de Goodnight et coll.
[Arteriosclerosis, 2, 87, (1982)11 et de Yoshiaki [Biochimica et
Biophysica Acta 793, 80 (19841)].
Prichett et col. [lImmunology 46, 819 (198211] ont montré que la réponse immune humorale était stimulée par l'acide eicosapentaènoique utilisé en tant qu'analogue de l'acide arachidonique. Avec un régime riche en EPA, la production spécifique d'lgE et d'lgE en réponse à l'albumine de l'oeuf, était augmentée de 4 à 8 fois par rapport au témoin, chez des rats Sprague-Dawley consanguins. Selon cet article, une réponse accrue
2 6 2 8 4 1 9
en anticorps était induite par le régime riche en EPA De plus, il a été montré par les études que l'EPA agit en inhibant le système de prostaglandines suppresseur et peut ainsi inhiber ou corriger, respectivement, I'immunodéficience accompagnant le vieillissement ou d'autres processus pathologiques (processus autoimmuns, tumorogénèsel. Ces constatations ont été rapportées dans les articles de Kelley et coll. [J. of Immunol. 134, 1914 (1985)] ainsi que de
Homey et coll. [Clin. Exp. Immunol. 65, 473 (1986)].
On sait depuis longtemps grâce à des études in vivo de
Pearson et col. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79, 409 (195211 que la L-
lysine a un effet d'inhibition du virus de l'encéphalomyélite. Plus tard, Tankerslay [J. Bact. 87, 609 (1964)] a attiré l'attention sur le fait que la réplication du virus de l'herpès simplex (dénommé par la suite: HSV) est inhibée par la lysine dans des cellules humaines dans des conditions in vitro. A partir d'examens humains, Kagan a rapporté [The Lancet, 1, 137 (1974)] qu'à la fois les lésions orales et génitales induites par HSV disparaissaient très rapidement à la suite d'un
traitement avec la L-lysine.
Griffith et coll. [Dermatologica, 166, 267 (1978)1 ont étudié l'action thérapeutique de la L-lysine à diverses doses sur 45 malades infectés par HSV I et HSV Il, pendant des périodes de traitement variées. L'âge des malades (surtout des femmes) était compris entre 8 et 60 ans. Il a été établi que la L-lysine exerçait uniquement un effet suppresseur mais pas d'effet curatif sur le HSV. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux sels efficaces du point de vue thérapeutique et d'utiliser ces sels pour préparer des compositions pharmaceutiques combinant les effets thérapeutiques avantageux des acides gras w-3 insaturés à ceux des aminoacides, en particulier de la lysine, de l'ornithine et de l'histidine, et présentant une action plus forte que celle de tout agent antiviral connu jusqu'à maintenant L'invention repose sur la constatation selon laquelle les sels obtenus par la salification d'acides gras w-3 insaturés, en particulier l'EPA et le DHA, avec des aminoacides ou leurs dérivés, respectivement, en particulier avec la lysine, possèdent de
puissants effets antiviral et immunostimulant.
Ainsi, la présente invention est relative aux nouveaux sels antiviraux et immunostimulants représentés par la formule générale ll)
R-COO-AH+ (I]
dans laquelle P est un groupe alhyle en C18-24 contenant au moins deux doubles liaisons; et "A" représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants et/ou un dérivé de celui-ci contenant un groupe carboxy substitué par un groupe alkyle en C 1-4 ou un
groupe amino ou par un cation métal alcalin.
Selon la présente invention, on prépare ces nouveaux sels en faisant réagir, en tant que composant basique un aminoacide "A" tel que défini à propos de la formule générale (1), dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut, avec un acide de formule générale (Il),
P-COOH [111
dans laquelle R est tel que défini plus haut, dans un solvant polaire.
Les composés de formule générale (I) sont de préférence des sels formes à partir d'acides gras 9-3 insaturés contenant au moins deux doubles liaisons avec des aminoacides basiques ou leurs dérivés, respectivement La toxicité éventuelle vis-à-vis d'une culture cellulaire des sels selon l'invention, a été étudiée avec un sel formé à partir d'un mélange d'acides gras o-3 polyinsaturés Icontenant 27,6% d'EPA et 44,6% de D-HAI et de la L-lysine, par l'intermédiaire de I'effet que ce sel exerce sur la propagation et la morphologie des cellules Hel 2 (lignée cellulaire de tumeur épithéliale humaine). Ces expériences ont été effectuées sur une feuille de culture de tissus en matière plastique, contenant 6x4 espaces creux [trous ayant une
surface au sol de 1,9 cm2 chacun].
Une solution mère contenant le composé d'essai à une concentration de 10 mg/ml, a été préparée dans un milieu MEM d'Eagle (fabriqué'par Serva G(mbH Co., Heidelberg, IFA). Un aliquot de la solution mère a été dilué 10 fois, la solution obtenue a été diluée deux fois et ensuite, la dernière solution a été soumise à deux reprises à la dilution double, fournissant des concentrations successivement décroissantes du composé d'essai (solutions No. 1 à 6). Les cellules ont été traitées avec 1 ml de chacune des solutions contenant le composant actif aux concentrations suivantes: Solution No. Concentration Pg/ml
1 10000
2 1000
3 500
4 250
125
Le traitement a été effectué pendant 1 heure, puis les cultures ont été lavées deux fois avec une solution tamponnée de chlorure de sodium (solution saline tamponnée au phosphate, dénommée par la suite PBS)J puis un milieu nutritif a été ajouté aux cultures. 24 heures plus tard et après fixation par du méthanol, les cultures ont été teintées par une solution Giemsa éthanolique (fabriquée par leanal, Budapest, Hongrie) et la morphologie des cellules a été évaluée au microscope à éclairement. On a pu établir que le composé d'essai ne se révélait toxique qu'au delà d'une
concentration de 1000 Jig/ml.
-L'effet d'inhibition de la réplication virale a été examiné sur des cellules Hep 2 de la façon décrite plus haut. Le Type I de HSV a été utilisé pour l'infection. La concentration du virus s'élevait à environ 1000 PFU (unité formant une plaque). Des solutions contenant le composé d'essai à la concentration de 1000, 500 et 250 iJg/ml, respectivement, ont été utilisées et pour le traitement, 0,1 ml
2 62 8 4 19
de solution était ajouté à la suspension de virus non diluée. Le mélange a été incubé à 37?C pendant 1 heure. Ensuite, les cellules ont été traitées par le virus préincubé avec le composé d'essai et le développement d'altérations cytopathologiques (par la suite: CP) a été observé pendant 7 jours. On a pu établir que la réplication virale était directement inhibée par une dose de 500 Jig/ml ou de 250 piig/ml du composé d'essai et la valeur du titre infectieux de la dose cytopathologique (nég. log. CPD50] était de 1,75 calculée pour 0,1 ml, par rapport à la valeur de nég. Iog. CPDOSo de 4,5 présentée par la culture de virus témoin non traitée. La valeur de l'inhibition virale dépasse de deux ordres de grandeur celle du témoin. Dans les mêmes conditions, I'EPA et le OHA ne manifestaient aucune inhibition virale notable et la lysine Qllg-mêmQ n'inhibait la réplication virale que d'environ un ordre
de grandeur de plus par rapport au témoin.
Le virus vaccin a été aussi traité dans une expérience in
vitro effectuée de la façon décrite ci-dessus. La valeur de nég. Iog.
CPDOso du composé d'essai mesurée sur le virus vaccin était de 1,75
par rapport à la valeur de 5,5 du virus témoin non traité, c'est-à-
dire que le composé d'essai présentait un effet d'inhibition du virus
qui était de trois ordres de grandeur supérieur à celui du témoin.
L'action in vitro sur le système immun des composés selon l'invention a été étudiée sur l'activation des lymphocytes par des mitogènes polyclonauc On a étudié la transformation blastique des lymphocytes en déposant à la pipette une population cellulaire de lymphocytes obtenue sur un gradient Fico Uromiro [Scand. J. Clin. Lab. Invest 21, 97 [(19681 dans les trous creux de feuilles à fond plat, puis en ajoutant 25 pg/ml de Concanavaline A (dénommée Con AI (fabriquée par Pharmacia, Uppsala, Suède) et ensuite une solution contenant le nouveau composé selon l'invention à une concentration de 0,1, 1,0 ou 10 Jlg/ml respectivement, dans chacune des cultures parallèles. Une culture contenant 25 Jig/ml de Con A sans composé d'essai a été utilisée comme témoin. Les feuilles ont été maintenues dans une atmosphere d'air contenant 5. de dioxyde de carbone à 37C pendant 72 heures et 0,4 PICi de 3H-thymidine a été ajouté à chaque échantillon 64 heures plus tard, avant l'arrêt de la culture. 72 heures plus tard, les cultures ont été filtrées à travers un filtre en verre, les filtres ont été placés dans une cuvette de scintillation et la radioactivité a été mesurée à chaque fois dans 5 ml de solution toluènique avec un dispositif compteur de rayonnement béta. Les
résultats sont rassemblés dans le tableau suivant.
No. Composé Conc. du Coups/minute Evaluation de (nom) comp. actif (cpm) l'effet (Jg'g/gI 1 Témoin 25 8969 + 2984 (Con A] 2 L-tyrosine 0,1 12915 + 2045 croissance peu significative
1,0 12313 + 2003
3 L-lysine 0,1 11063 + 1528 pas significatif 1,0 11833 1823 croissance peu significative 4 Sel de Na d'un 0,1 12332 2235 pas significatif mélange d'acides gras w-3 (voir la 1,0 12039 + 1640 pas significatif comp. dans ex 1) 5 Témoin 25 8396 + 2233 (Con A) 6 Prod. de l'ex 16 0,1 14965 2143 fortement significatif 1,0 12517 + 2195 pas significatif
7 Prod. de l'eX 1 0,1 15985 + 2102 croissance forte-
significative 1,0 14068 + 1665 crois. significative Il est évidant d'après ces examens que les composés selon l'invention et en particulier le sel de lysine ou de tyrosine formé avec un mélange d'acides gras polyinsaturés fournit des résultats significatifs dans les essais, c'est- à-dire- un fort effet immunostimulant, tandis que les composants séparés formant le sel
n'avaient en eux-mimes qu'une action biologique faible ou nulle.
Il convient d'utiliser comme matièr de départ d'acides gras o-3 insaturés en GC 8-24 représentant un composant des sels, principalement des huiles pouvant être obtenues à partir de poissons des mers septentrionales comme le saumon, la morue,-la sardine ou de leur foie, mais des huiles provenant de poissons d'eau douce peuvent aussi être employées. Les acides gras w-3 polyinsaturés peuvent être obtenus à partir des huiles ci- dessus
par une méthode connue [J. Am. Chem. Soc. 59, 1 7 (1982)].
Les composés actifs de formule générale (Il peuvent être mis sous forme de gélules, comprimés, dragées ou autres compositions pharmaceutique formulées selon une méthode connue en elle-même avec les supports et/ou additifs comme le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et similaires, couramment utilisés
dans I'industrie pharmaceutique.
Pour inhiber l'oxjdation de la composition, il convient d'utiliser de l'c-tocophérol (vitamine EJ, du glutathion ou des antioxydants traditionnels comme par exemple le butylhydroxytoluène. Les principaux avantages des composés selon la presente invention et des compositions pharmaceutiques préparées - à partir de ceux-ci, peuvent être résumés de la façon suivante: 1) Ils peuvent être utilisés contre des infections virales aiguës; ils sont en particulier préférables dans l'infection par un virus de l'herpès pour supprimer l'infection au cours d'une étape initiale. 2) 6râce à leur effet immunostimulant, ils peuvent être de préférence utilisés contre des rétrovirus, en particulier contre les syndromes d'immunodéficienca (par exemple le SIDA) induits par
les virus de types HTLV III et IV.
2 6 2 8 4 1 9
3) lis contiennent exclusivement des composés actifs naturels qui sont essentiels du point de vuQ biologique; ainsi, ils sont utiles pour un traitement prophylactique, de longue durée, de type cure en cas de risqe d'infection virale ainsi que dans des maladies du système immun. 4) Ils agissent aussi de façon interne; on peut ainsi éviter le traitement externe incommode couramment utilisé dans le
traitement antiviral.
Les composés et les compositions suivant la présente invention, ainsi que leur procédé de préparation sont illustrés en
détail dans les exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLE I
164 g (1 mole) de L-lysine monohydratée dissous dans
B500 ml d'eau à la température ambiante, sont additionnés goutte-à-
goutte de 320 g (environ 1 mole) d'un mélange d'acides gras w-3 polgyinsaturés (contenant 27,6% d'EPA, 44,6% de OHA et.0,1% de vitamine E) . Le mélange est agité sous un léger chauffage (à 40'C) et sous azote pendant 3 heures et ensuite évaporé sous pression
réduite (4 à 5,3 kPa) pour obtenir 465 g d'un sel cristallin, p.f. 188-
1950C (avec décomposition), dont la composition en acides gras
insaturés est identique à celle du mélange de départ.
EXEMPLE 2
155 g Jl mole) de L-histidine sont dissous dans 450 ml d'eau à la température ambiante et additionnés goutte-à-goutte de 320 g (environ 1 mole) d'un mélange d'acides gras w-3 polyinsaturés (contenant 27,6% d'EPA et 44,6% de DHA) en 5 minutes. La procédure décrite dans l'exemple 1 est ensuite suivie et fournit 471 g d'une
substance cristalline, p.f.: 192-200'C (avec décomposition).
EXEMPLE 3
La procédure décrite dans l'exemple 2 est répétée, sauf que la Lhistidine est remplacée par 133 g de L(+)-ornithine et fournit 449 g d'un produit cristallin, p.f.: 189-1951C (avec
26.28419
g décomposition]).
EXEMPLE 4
Aprè's dissolution de 1,64 g (0,01 mole) de L-lysine monohydratée dans 5 ml d'eau à la température ambiante, 3,02 g
(0,01 mole] d'acide eicosapentaQnoTque [fabriqué par Sigma, St Louis,-
USA, sous le numéro de catalogue D-7006 (19871)] sont ajoutés à la solution par petites portions. Le mélange est maintenu à 400C sous azote pendant 3 heures, puis évaporé sous une pression de 4 à 5,3 kPa pour donner 4,9 g de sel cristallin brun-jaunâtb-, p.f.: 194-1960C
(avec décomposition).
EXEMPLE 5
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 3,28 g [0,01 mole) d'acide docosahexaènoïque l(DHAl [fabriqué par Sigma, St Louis, USA, sous le numéro de catalogue D-6508 (1 987)] sont utilisés à la place de l'acide eicosapentaènoique pour donner 4,85 g d'un sel
cristallin, p.f.: 195-1 98'C (avec décomposition].
EXEMPLE S
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 1,55 g (0,01 mole) de Lhistidine est utilisé à la place de la L-lysine monohydratée pour donner 4,8 g d'un sel cristallin, p.f., 196-200'C
(avec décomposition).
EXEMPLE 7
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que 1,BBg (0,01 mole) de Lhistidine est utilisé à la place de la L-lysine monohydratée et que 3,28 g [(0,01 mole) de DHA est utilisé à la place de l'EPA pour obtenir 3,78 g d'un sel cristallin, p.f., 196-199'C (avec décomposition].
-EXEMPLE 8
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que la L-lysine monohydratée est remplacée par 1,32 g (0,01 mole) de L(+)-ornithine pour obtenir 4,6 g d'un sel cristallin, p.f., 190-193'C
(avec décomposition).
EXEMPLE 9
La procédure de l'exemple 4 est suivie, sauf que la L-lysine monohydratée est remplacée par 1,32 g [0,01 mole) de' L(+)-ornithine et I'EPA par 3,28 g (0,01 mole) de DHA pour obtenir
4,5 g d'un sel cristallin, p.f., 191-195'C (avec décomposition).
EXEMPLE 10
2 g [22 mmoles) de L-alanine sont dissous dans la solution de 0,8g 1(22 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau sous agitation à la température ambiante, puis 7,5 g (22 mmoles) d'un mélange d'acides gras o3 polginsaturés (contenant 27,6% d'EPA, 44,S6 de DHA et 0,1% de vitamine E) sont ajoutés goutte-à-goutte à 40C à la solution ci-dessus. Le mélange est agité sous azote à 400C pendant 2 heures, puis le solvant est chassé par distillation sous une pression réduite de 4 à 5,3 kPa pour donner
,4 g d'un produit solide pâteux brun clair, p.f.: 210-220'C.
Dans les exemples 11 à 14 suivants, le procédé décrit dans l'exemple 10 est répété, sauf que la L-alanine est remplacée par l'aminoacide correspondant
EXEMPLE 11
L-Proline 1,5 g (13,0 mmoles) Eau 40,0 ml Hydroxyde de sodium 0,652 g ( 13,0 mmoles) Mélange d'acides gras w-3 (selon l'exemple 101) 4,35 g (13,0 mmoles) Un produit brun.huileux est obtenu avec un rendement
de 6,3 g.
2 6 2 8 4 1 9
EXEMPLE 12
ll L-Leucine 1,0 g (7,6 mmolesl Eau 5,0 ml Hydroxyde de sodium 0,3 g (7,6 mrioles] Mélange d'acides gras w-3 2,54 g (7,6 mmoles) Un produit brun cristallin est obtenu avec un rendemant
de 3,70 g. Il se liquéfie à I'air.
EXEMPLE 13
L-Thréonine 0,5 g (4,2 mmolesl Eau 10,0 mi Hydroxyde de sodium 0, 16 g (4, 2 mmoles) Mélange d'acides gras m-3 1,4 g (4,2 mmolesl Un produit cristallin jaune est. obtenu avec un
rendement de 1,95 g; p.f.: 204-213'C (avec décomposition).
EXEMPLE 14
Acide L-aspartique 1,0 g (7,5 mmoles) Eau 40,0 ml Hydroxyde de sodium 0,6 g (15,0 mmoles) Mélange d'acides gras mo-3 2,5 g [7,5 mmoles) Un sel cristallin jaune est obtenu avec un rendement de
3,97 g, p.f.: 200C (avec décomposition).
EXEMPLE 15
7,1 mmolis de sodium métallique sont dissous dans 20 ml d'éthanol anhydre, puis la solution est refroidie entre 0 et 10'C et 1,5 g (7,1 mmoles) de chlorhydrate de L-arginine est ajouté. Apres minutes d'agitation à la température ambiante, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans la solution de 0,28. g (7,1 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau, puis 2,37 g (7,1 mmoles) d'un mélange d'acides gras d-3 polylnsaturés (contenant 27,6% d'EPA, 44,6% de DHA et 0,1% de vitamine E) sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité à 40'C sous azote pendant 2 heures, puis le solvant est chassé par distillation sous une pression réduite de 4 à ,3 kPla pour donner 4,05 g d'un sel cristallin jaune, p.f.: 207-21 i'C
(avec décomposition).
EXEMPLE16
2,0 g (1 1,0 mmoles) de L-tyrosine sont dissous dans une solution contenant 0,44 g 11 1,0 mmoles)' d'hydroxyde de sodium dans ml d'eau et 20 ml de méthanol à la température ambiante, puis 3,68 g (11,0 mmoles) d'u mélange d'acides gras w-3 polyinsaturés (contenant 27,6. d'EPA, 44,6. de DHA et 0,1% de vitamine E) sont ajoutés goutte-à-goutte à la solution ci-dessus à 40'C. Apres agitation du mélange réactionnel o50Us azote à 40'0 pendant 2 heures, les solvants sont évaporés sous une pression réduite de 4 à ,3 kPa pour donner un résidu salin, cristallin, solide, pulvérulent jaunâtre avec un rendement de 6,18 g, p.f.: 1 50"C (avec
décomposition partiellel.
Dans les exemples 17 et 18 suivants, on répète le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant l'aminoacide
correspondant à la place de la L-tyrosine.
EXEMPLE 17
L-Sérine 1,0 g (9,5 mmoles) Méthanol 10,0 ml Eau 15,0 mi Hydroxyde de sodium 0,38 g (9,5 mmoles) Mélange d'acides gras w-3 (selon l'exemple 1) 3,17 g (9,5 mmoles) Après évaporation, on obtient un produit cristallin brun clair avec un rendement de 4,5 g, qui se décompose au-delà de
175'C.
?628419
EXEMPLEJ8
Glutamine 2,0 g (13,77 mmoles$ Méthanol 20,0 ml Eau 105,0 ml Hydroxyde de sodium 0,55 g [13,77 mmoles) Mélange d'acides gras ow-3 4.60 g [ 13,77 mmoles] Un sel cristallin pulvérulent brunâtre est obtenu avec
un rendement de 7,1 1 g, p.f.: 181 - 190"C.
EXEMPLE 19
Préparation d'une composition pharmaceutique sous forme de gélules Un mélange salin préparé de la façon décrite dans l'exemple 1 est introduit par un procédé d'encapsulation connu dans de gélules de gélatine dure capables de recevoir 600 mg de
composant actif.
EXEMPLE 20
Préparation de comprimés Des comprimés sont prépares à partir du mélange salin obtenu selon la procédure de l'exemple 1; ils contiennent chacun les composants suivants: Mélange salin de l'exemple 1 500 Lactose 120 Amidon 63 Polyvinylpyrrolidone 3,5 Stéarate de magnésium 3,5
Les comprimés peuvent éventuellement être revêtus.
d'un enduit de sucre avec une machine adéquate.

Claims (9)

PEVENDICATIONS
1. Nouveaux sols antiviraux et immunostimulants, caractérisés par la formule générale I1)
P-COO-AH+ -11
dans laquQelle : est un groupe alkyle en C.1-824 contenant au moins deux doubles liaisons; et "A" représente un aminoacide apparaissant dans des organismes vivants et/ou un dérivé de celui-ci contenant un groupe carboxy substitué par un groupe alkyle en C1 -4 ou un
groupe amino ou par un cation métal alcalin.
2. Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'acide eicosapantaènoq'ue (EPA) comme composant acide
et la L-lysine comme composant basique.
3. Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'acide docosahexaènoTque (DHA) comme composant acide,
et la L-lysine comme composant basique.
4. Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange d'acide docosahexaènoîque et d'acide eicosapentaènoique comme composant acide et la L-lysine comme
composant basique.
B. Composition pharmaceutique antivirale et immunostimulante, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel de formule générale (1), dans laquelle les substituants sont tels que définis dans la revendication 1, Qn mélange avec des supports et/ou des additifs et éventuellement des antioxydants utilisés couramment
dans l'industrie pharmaceutique.
6. Procédé pour la préparation des nouveaux sels de formule générale (Il
P-COO-AH+ ().
dans laquelle R et A sont tels que définis dclans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir en tant que composant basique un aminoacide, dans lequel les substituants sont tels que définis
6 2 8 4 19
dans la revendication 1, avec un acide de formule générale (!!),
R-COOH (11)
dans laquelle P est tel que défini dans la revendication 1, dans un
solvant polaire.
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce
qu'on fait réagir l'acide eicosapentaènoique avec la L-lysine.
8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce
qu'on fait réagir l'acide docosahexaànolque avec la L-lysine.
9. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange d'acide docosahexaènoique et d'acide
eicosapentaènoîque avec la L-lysine.
10. Procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques antivirales et immunostimulantes, caractérisé en ce qu'on mélange un sel de formule générale (I1 préparé par le procédé suivant la revendication 6, avec des supports et/ou des agents auxiliaires et éventuellement des antioxydants utilisés couramment dans l'industrie pharmaceutique et qu'on transforme le mélange ainsi obtenu en préparations pharmaceutiques sous la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, etc. I 1. Utilisation des sels de formlule générale (il suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle concerne la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des activités antivirales et
immunostimulantes.
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