DE3907688A1 - Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersteren - Google Patents
Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersterenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Salze, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,
insbesondere mit antiviraler und das Immunsystem
stimulierender Wirkung, sowie die Verwendung der
ersteren.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon
mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In
seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads
(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523 gezeigt,
daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern
vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und
Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen
die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht
wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der
mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), ausführlich beschrieben.
In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen
wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure
und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit
der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen
Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines
{Acylovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß
insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA)
enthaltende Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter
waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfasser
mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure
(EPA) 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure
(DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919 sowie Goodnight und
Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87 und Yoshiaki
(Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982],
819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure
(EPA) als ein Homologes der Arachidonsäure die humorale
Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende
spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-
Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf
den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches
an. Gemäß dem genannten Artikel induziert
die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät
eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten
weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure
(EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden
Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche
und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune
Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise
zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch
durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol.
134 [1985], 1914 und Homey und Mitarbeitern (Clin.
Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen
von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das
Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde
von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt,
daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen
die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert.
Von Kagan wurde 1974 auf Grund seiner an Menschen
vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137),
daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes
simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung
mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1
[1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156
[1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten
die therapeutische Wirkung des l-Lysines in verschiedenen
Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit
HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter
der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und
60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das
l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht
heilt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Salze,
welche die günstigen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren,
wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäuren,
wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen
und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen
Mittel, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende
Arzeimittel sowie ihre Verwendung zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung,
daß die Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren
beziehungsweise deren Derivaten, eine starke antivirale
und immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Salze von ungesättigten
Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein
solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R
steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22,
Kohlenstoffatomen ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß in der allgemeinen Formel I
der Rest einer ω-3-Fettsäure ist.
Vorteilhaft ist A eine basische Aminosäure. Demgemäß
sind Salze von ω-3-ungesättigten Fettsäuren mit basischen
Aminosäuren oder mit deren wie oben festgelegten Derivaten
bevorzugt.
Auch ist A zweckmäßig eine l-Aminosäure oder ein wie
oben festgelegtes Derivat einer solchen.
Von den Aminosäuren und ihren Derivaten sind auch deren
Hydrate, wie Lysin-monohydrat, und Salze, wie Hydrochloride,
umfaßt.
Vorzugsweise ist A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls
durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe,
einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest, einen Guanidylrest,
eine zweite Aminogruppe, eine zweite Carboxylgruppe
oder einen, gegebenenfalls durch eine p-Hydroxygruppe
und gegebenenfalls zusätzlich 2 m-Jodatome substituierten,
Phenylrest substituierten, geradkettigen oder
verzweigten Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5,
Kohlenstoffatom(en) am Carboxylkohlenstoffatom, die gegebenenfalls
durch das Aminostickstoffatom unterbrochen sein
kann, oder ein wie oben festgelegtes Derivat derselben.
Dabei ist der gegebenenfalls vorliegende Substituent vorzugsweise
endständig in der ω-Stellung zur Carboxylgruppe
und im Falle der Hydroxygruppe als Substituent ist für sie
auch die der ω-Stellung zur Carboxylgruppe benachbarte
Stellung bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin,
Cystein, Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin,
Dÿodtyrosin, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin,
Isoleucin, Norleucin, Ornithin, Arginin, Lysin, Hydroxylysin,
Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Threonin oder ein
wie oben festgelegtes Derivat eines derselben. Besonders
bevorzugt ist A auch Prolin oder Hydroxyprolin
oder ein wie oben festgelegtes Derivat desselben. Ganz
besonders bevorzugt ist A Lysin, Tyrosin oder Threonin oder
ferner auch Ornithin oder Histidin, vor allem Lysin.
Vorzugsweise ist die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe
des Aminosäurederivates, für welches A stehen
kann, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2,
insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß das Alkaliion, durch welches
die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A
stehen kann, substituiert sein kann, ein Natrium- oder
Kaliumion ist. Als Erdalkaliion sind das Calcium- und Magnesiumion
bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurederivate, für welche A
stehen kann, sind Glutamin und Asparagin, vor allem das
erstere.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung ist das erfindungsgemäße Salz ein solches von
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin. Nach
einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist das erfindungsgemäße Salz ein solches von
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin. Nach
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung ist das erfindungsgemäße Salz ein solches eines
Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Salze, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß eine Aminosäure A oder ein wie oben
festgelegtes Derivat derselben mit 1 oder mehr ungesättigten
Fettsäure(n) der allgemeinen Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche
durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen
Salz(en) als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1
oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck-
und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung
der erfindungsgemäßen Salze bei der Bekämpfung von Viren
und der Immunstimulierung.
Die erfindungsgemäßen Salze haben nämlich wie bereits
erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale
und immunstimulierende Wirkungen.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte
Toxizität der erfindungsgemäßen Salze wurden an Hand
der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen
(epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges)
ausgeübten Wirkung untersucht. Das am intensivsten untersuchte
Salz war das von l-Lysin mit einem Gemisch mehrfach
ungesättigter l-3-Fettsäuren, welches 44,6 Gew.-%
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-%
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) enthielt. Zur Durchführung
der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff,
von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm²
Grundfläche aufwies.
Aus der zu untersuchenden Substanz wurde mit Eagle®
MEM-Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) eine
Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt.
Die klare überstehende Flüssigkeit der Stammlösung
wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen
Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt,
wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusmmengestellten
Lösungen abnehmender Konzentration erhalten
wurden (Lösungen 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je
1 ml Lösung behandelt.
Lösung Nr. | |
Wirkstoffgehalt in µg/ml | |
1 | |
10 000 | |
2 | 1000 |
3 | 500 |
4 | 250 |
5 | 125 |
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die
Kulturen mit einer gepufferten Kochsalzlösung (phosphate
buffer saline [PBS]) 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit
zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden
wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit
einer 4gew-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung (Hersteller:
Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt, und die Morphologie
der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht.
Es erwies sich, daß die untersuchte Substanz erst in einer
Konzentration von mehr als 500 µg/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die
oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur
Infektion wurde der Virus Herpes simplex I in einer Konzentration
von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet.
Aus der zu untersuchenden Substanz wurden Lösungen
mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet,
und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der
unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden
1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen
mit dem zusammen mit der zu untersuchenden Substanz
vorbebrüteten Virus behandelt, und die cytopathologischen
Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die genannte untersuchte
erfindungsgemäße Substanz in Konzentrationen von 500 und
250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmt,
der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen
Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug
1,75, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten
Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei
4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch
bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen.
Unter den gleichen Bedingungen zeigten
5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und
4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare
Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des
Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa
1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro-Versuchen
wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf
die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt
neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75, der
des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus
war 5,5, das heißt die genannte untersuchte erfindungsgemäße
Substanz hemmte die Virusvermehrung um 3
Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen
Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung
von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der
Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine
mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab.
Invest. 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation
wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert,
und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml
Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460)
beziehungsweise Concavalin (Con. A, Hersteller: Pharmacia,
Uppsala, Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise
10 µg/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden
Substanzen zugegeben. Als Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml
Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460)
beziehungsweise Concavalin zugegeben wurden. Die Platten
wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72
Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde
wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach
Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern
filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten
eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel
enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler
untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2
zusammengestellt.
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Salze von Aminosäuren, insbesondere die von l-Lysin
und l-Tyrosin, mit dem Gemisch aus mehrfach ungesättigten
Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben,
während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet
entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung
zeigten.
Zur Gewinnung der im erfindungsgemäßen Verfahren als
Ausgangssubstanzen verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren
mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄
kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum
Beispiel dem Lachs und dem Dorsch und ferner aus Sardinen
beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren
Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen
verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten
ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59
[1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate
vorliegen. Diese können nach üblichen Verfahrensweisen
in der Weise hergestellt werden, daß das beziehungsweise
die erfindungsgemäße(n) Salz(e) mit 1 oder mehr
pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en)
vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen
können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen
zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe
kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat
in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation der erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit
erhöhende Mittel Antioxidantien, zum Beispiel α-Tocopherol,
[Vitamin E], Glutathion und/oder herkömmliche Antioxidantien,
wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Salze und die aus ihnen bereiteten
Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
- a) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
- b) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
- c) die Erfindungsgemäßen Salze sind ausschließlich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprunges aufgebaut, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
- d) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat werden in 500 ml
Wasser bei Raumtemperatur gelöst und zu der Lösung innerhalb
5 Minuten 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches ω-3-
ungesättigter Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA,
44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40°C) in einer
N₂-Atmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum
(4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 465 g eines kristallinen
Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der
Ausgangssubstanz übereinstimmt. Schmp.: 188-195°C (Zers.)
155 g (1 Mol) l-Histidin werden bei Raumtemperatur
in 450 ml Wasser gelöst und zu der Lösung innerhalb 5
Minuten tropfenweise 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches
gemäß Beispiel 1 gegeben. Man arbeitet auf die im Beispiel 1
beschriebene Weise auf und erhält 471 g einer kristallinen
Substanz, die bei 192-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene
Weise, verwendet jedoch statt l-Histidin 133 g l-(+)-Cr-
nithin. Man erhält 449 g einer kristallinen Substanz, die
bei 189-195°C unter Zersetzung schmilzt.
1,64 g (0,01 Mol) l-Lysin-monohydrat werden bei
Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zu der Lösung in
kleinen Portionen 3,02 g (0,01 Mol) Eicosapentaensäure
(Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: E-7006
[1987]) gegeben. Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre
3 Stunden lang auf 40°C gehalten und dann unter vermindertem
Druck (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 4,9 g
eines gelblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194-
196°C unter Zersetzung schmilzt.
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene
Weise, verwendet jedoch statt Eicosapentaensäure 3,28 g
(0,01 Mol) Docosahexaensäure (Hersteller: Sigma, Katalognummer:
D-6508 [1987]). Man erhält 4,85 g eines kristallinen
Salzes, das bei 195-198°C unter Zersetzung schmilzt.
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 angegebene Weise,
verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol)
l-Histidin. Man erhält 4,8 g eines kristallinen Salzes,
das bei 196-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene
Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g
(0,01 Mol) l-Histidin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol)
DHA. Man erhält 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei
196-199°C unter Zersetzung schmilzt.
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene
Weise mit dem Unterschied, daß man statt l-Lysin-monohydrat
1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin einsetzt. Das erhaltene
kristalline Salz (4,6 g) schmilzt unter Zersetzung
bei 190-193°C.
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene
Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g
(0,01 Mol) l-(+)-Ornithin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol)
DHA. Man erhält 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei
191-195°C unter Zersetzung schmilzt.
2 g (22 mMol) l-Alanin werden bei Raumtemperatur
in der Lösung von 0,88 g (22 mMol) NaOH in 20 ml Wasser
gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden bei 40°C 7,5 g
(22 mMol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 gegeben.
Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden
lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000-
5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 10,4 g eines hellbraunen,
pastenartigen festen Produktes, das bei 210-
220°C schmilzt.
In den Beispielen 11-14 wird auf die im Beispiel
10 angegebene Weise gearbeitet, jedoch wird statt l-Alanin
die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
1,5 g l-Prolin (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
0,52 g NaOH (13,0 mMol)
4,35 g Fettsäuregemisch wie in Beispiel 1 (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
0,52 g NaOH (13,0 mMol)
4,35 g Fettsäuregemisch wie in Beispiel 1 (13,0 mMol)
Man erhält 6,3 g eines braunen öligen Produktes.
1,0 g l-Leucin (7,6 mMol)
5,0 ml Wasser
0,3 g NaOH (7,6 mMol)
2,54 g Fettsäuregemisch (7,6 mMol) gemäß Beispiel 1
5,0 ml Wasser
0,3 g NaOH (7,6 mMol)
2,54 g Fettsäuregemisch (7,6 mMol) gemäß Beispiel 1
Man erhält 3,70 g eines braunen kristallinen Produktes,
das an der Luft zerfließt.
0,5 g l-Threonin (4,2 mMol)
10,0 ml Wasser
0,16 g NaOH (4,2 mMol)
1,4 g Fettsäuregemisch (4,2 mMol) gemäß Beispiel 1
1,95 g gelbes, kristallines Produkt, Schmp.: 204-213°C (Zers.).
10,0 ml Wasser
0,16 g NaOH (4,2 mMol)
1,4 g Fettsäuregemisch (4,2 mMol) gemäß Beispiel 1
1,95 g gelbes, kristallines Produkt, Schmp.: 204-213°C (Zers.).
1,0 g l-Asparaginsäure (7,5 mMol)
40,0 ml Wasser
0,6 g NaOH (15,0 mMol)
2,5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) gemäß Beispiel 1
3,97 g gelbes kristallines Salz, Schmp.: 200°C (Zers.).
40,0 ml Wasser
0,6 g NaOH (15,0 mMol)
2,5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) gemäß Beispiel 1
3,97 g gelbes kristallines Salz, Schmp.: 200°C (Zers.).
1,5 g (7,1 mMol) l-Arginin · HCl werden in 20 ml auf
0-10°C gekühltem wasserfreiem Alkohol gelöst, in dem vorher
7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt,
danach filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in der Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) NaOH in
15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g
(7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen
Zusammensetzung gegeben. Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre
bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel
im Vakuum (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält
4,05 g eines gelben kristallinen Salzes, das bei 207-211°C
schmilzt (Zers.).
2,0 g (11,0 mMol) l-Tyrosin werden bei Raumtemperatur
in der mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung
von 0,44 g (11,0 mMol) NaOH gelöst. Zu der Lösung
werden bei 40°C tropfenweise 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsäuregemisches
der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N₂-Atmosphäre
bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck (4000-5300 Pa) abdestilliert.
Man erhält 6,18 g eines gelben kristallinen pulverförmigen
Salzes, das bei 150°C unter partieller Zersetzung schmilzt.
In den Beispielen 17 und 18 wird auf die im Beispiel
16 angegebene Weise gearbeitet, statt l-Tyrosin werden jedoch
die angegebenen Aminosäuren eingesetzt.
1,0 g l-Serin (9,5 mMol)
10,0 ml Methanol
15,0 ml Wasser
0,38 g NaOH (9,5 mMol)
3,17 g (9,5 Mol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
10,0 ml Methanol
15,0 ml Wasser
0,38 g NaOH (9,5 mMol)
3,17 g (9,5 Mol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
Nach dem Eindampfen erhält man 4,5 g eines hellbraunen
kristallinen Produktes, das bei 175°C unter Zersetzung
schmilzt.
2,0 g Glutamin (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
0,55 g NaOH (13,77 mMol)
4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
7,11 g pulverförmige braune Kristalle, Schmp.: 181-190°C.
20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
0,55 g NaOH (13,77 mMol)
4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
7,11 g pulverförmige braune Kristalle, Schmp.: 181-190°C.
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird
mittels einer bekannten Verfahrensweise in zur Aufnahme von
500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salzgemisch
werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Salz gemäß Beispiel 1|500 mg | |
Lactose | 120 mg |
Stärke | 63 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,5 mg |
Magnesiumstearat | 3,5 mg |
Die Tabletten können gewünschtenfalls in einer Dragiermaschine
mit einem Zuckerüberzug versehen werden.
Claims (15)
1. Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren
der allgemeinen Formel
worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4
bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen ist.
3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher
mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen
ist.
4. Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel I
der Rest einer ω-3-Fettsäure ist.
5. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls
durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe,
einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest,
einen Guanidylrest, eine zweite Aminogruppe, eine
zweite Carboxylgruppe oder einen, gegebenenfalls
durch eine p-Hydroxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich
2m-Jodatome substituierten, Phenylrest
substituierten, geradkettigen oder verzweigten
Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en)
am Carboxylkohlenstoffatom, die
gegebenenfalls durch das Aminostickstoffatom unterbrochen
sein kann, oder ein wie im Anspruch 1
festgelegtes Derivat derselben ist.
6. Salze nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin, Cystein,
Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin, Dÿodtyrosin,
Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin,
Isoleucin, Norleucin, Ornithin, Arginin, Lysin,
Hydroxylysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder
Threonin oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes
Derivat eines derselben ist.
7. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß A Prolin oder Hydroxyprolin oder ein wie im Anspruch
1 festgelegtes Derivat desselben ist.
8. Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe
des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann,
substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2,
insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
9. Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe
des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann,
substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion
ist.
10. Salz von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA)
mit l-Lysin.
11. Salz von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit
l-Lysin.
12. Salz eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure
(EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure
(DHA) mit l-Lysin.
13. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch
1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure
A oder ein wie im Anspruch 1, 8 oder 9 festgelegtes
Derivat derselben mit 1 oder mehr ungesättigten
Fettsäure(n) der allgemeinen Formel
worin R die im Anspruch 1 bis 4 angegebene
Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 oder mehr Salz(en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff(en),
gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr
üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder
Hilfsstoffen(en).
15. Verwendung der Salze nach Anspruch 1 bis 12 bei der
Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
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SE (1) | SE508603C2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006059169A3 (en) * | 2004-12-03 | 2007-02-22 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es | Antiviral and immunostimulating marine fish oil composition |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04279523A (ja) * | 1991-01-11 | 1992-10-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 免疫賦活油脂加工品 |
EP0591303B1 (de) * | 1991-06-24 | 2000-12-06 | Women's And Children's Hospital | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen |
US5767156A (en) * | 1993-10-06 | 1998-06-16 | Peptide Technology Limited | Polyunsaturated fatty acids and uses thereof |
NL9401743A (nl) * | 1994-10-20 | 1996-06-03 | Prospa Bv | Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten. |
AUPM906594A0 (en) * | 1994-10-26 | 1994-11-17 | Peptide Technology Limited | Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues |
US5639858A (en) * | 1995-03-22 | 1997-06-17 | Tularik, Inc. | Human signal transducer and binding assays |
CN101431989B (zh) * | 2005-12-30 | 2011-11-23 | 雷文斯治疗公司 | 局部给药的精氨酸杂聚体 |
ES2781863T3 (es) * | 2014-12-23 | 2020-09-08 | Evonik Operations Gmbh | Proceso para aumentar la estabilidad de una composición que comprende ácidos grasos omega-3 poliinsaturados |
EP3248467A1 (de) * | 2016-05-25 | 2017-11-29 | Evonik Technochemie GmbH | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze |
CA3072658C (en) | 2017-08-15 | 2023-01-24 | Evonik Operations Gmbh | Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts |
JP2023514506A (ja) * | 2020-01-30 | 2023-04-06 | シリサイクル インコーポレイティド | 多価不飽和脂肪酸の固体中性アミノ酸塩の製造プロセス |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3633453A1 (de) * | 1985-10-01 | 1987-04-02 | Morelle Jean V | Zusammensetzungen auf der basis von lysin- und argininsalzen |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5183673A (en) * | 1972-02-04 | 1974-08-08 | The Regents Ofthe Universityof Minnesota | Method of regulating virus growth |
US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
GB8327911D0 (en) * | 1983-10-19 | 1983-11-23 | Ciba Geigy Ag | Salts as corrosion inhibitors |
US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
JPS63230632A (ja) * | 1987-03-20 | 1988-09-27 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤 |
DE3726299A1 (de) * | 1987-06-26 | 1989-02-23 | Dietl Hans | Fettemulsion zur intravenoesen anwendung |
-
1988
- 1988-03-09 HU HU881131A patent/HU199775B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-06 CH CH820/89A patent/CH678851A5/de not_active IP Right Cessation
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3633453A1 (de) * | 1985-10-01 | 1987-04-02 | Morelle Jean V | Zusammensetzungen auf der basis von lysin- und argininsalzen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstraße., 1976, Bd. 11, S. 529-530 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006059169A3 (en) * | 2004-12-03 | 2007-02-22 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es | Antiviral and immunostimulating marine fish oil composition |
CN101068540B (zh) * | 2004-12-03 | 2013-01-09 | 辛尼克斯发展咨询有限公司 | 抗病毒性和免疫刺激性海鱼油组合物 |
US9381213B2 (en) | 2004-12-03 | 2016-07-05 | Sinnex Muszaki Fejleszto Es Tanacsado Kft | Antiviral and immune stimulant pharmaceutical composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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