DE3907649C2 - Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung - Google Patents

Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung

Info

Publication number
DE3907649C2
DE3907649C2 DE3907649A DE3907649A DE3907649C2 DE 3907649 C2 DE3907649 C2 DE 3907649C2 DE 3907649 A DE3907649 A DE 3907649A DE 3907649 A DE3907649 A DE 3907649A DE 3907649 C2 DE3907649 C2 DE 3907649C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
lysine
component
medicament according
unsaturated fatty
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3907649A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3907649A1 (de
Inventor
Nagy Peter Dr Literati
Maria Dr Boros
Jenoe Dr Szilbereky
Istvan Dr Racz
Gyoengyver Dr Soos
Miklos Dr Koller
Alan Dr Pinter
Gabor Nemeth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BIOREX KFT
Original Assignee
BIOREX KFT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIOREX KFT filed Critical BIOREX KFT
Publication of DE3907649A1 publication Critical patent/DE3907649A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3907649C2 publication Critical patent/DE3907649C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523) gezeigt, daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäure, darunter auch die der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines {Acyclovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfahren mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919) sowie Goodnight und Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87) und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982], 819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) als Homologes der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches an. Gemäß dem genannten Artikel induziert die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol. 134 [1985], 1914) und Homey und Mitarbeitern (Clin. Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Ferner sind aus der US-PS 4 513 008 die antivirale Wirkung von mehrfach ungesättigten linearen C20-24-Carbonsäuren, -aldehyden und -akoholen mit 5 bis 7 Doppelbindungen, wie 5,8,11,14,17- Eicosapentaensäure und/oder 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, und diese enthaltende Arzneimittel bekannt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt, daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert. Von Kagan wurde 1974 aufgrund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137), daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1 [1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156 [1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung des l-Lysines in verschiedenen Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
Ferner ist in der DE-PS 35 14 328 die Verwendung von L-Ornithin bei der selektiven Hemmung der Aktivierung von cytotoxischen T-Lymphozyten-Effektorzellen beschrieben. Andererseits ist in dieser Druckschrift (Seite 2, Zeilen 17 bis 18) angegeben, daß unter anderen L-Lysin keine solche immunrelevante Wirkung hat.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel, welche die günstigen pharmakologischen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäure, wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel, zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die von ungesättigten Fettsäuren für sich und von Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten für sich bekannten günstigen antiviralen Wirkungen in Gemischen dieser Bestandteile synergistisch verstärkt sind und diese Gemische auch eine immunstimulierende Wirkung zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung, mit einem Gehalt an
  • a) 1 oder mehr 4 bis 6 Doppelbindungen aufweisenden ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
    R für einen mindestens 4 bis 6 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht,
    nämlich [einer] ω-3-Fettsäure(n), und/oder deren Salz(en) als Wirkstoff(en) und gegebenenfalls
  • c) 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe(n),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
zusammen mit a) auch
  • b) 1 oder mehr im lebenden Organismus vorkommende Aminosäuren Tyrosin oder Lysin und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituierte[s] Derivat(e) und/oder deren beziehungsweise dessen Hydrat(e) und/oder Salz(e)
enthalten, wobei das Molverhältnis von a) : b) 1 : 4 bis 4 : 1 beträgt.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure(n) {Bestandteil a)} [eine] solche, welche aus Fischöl hergestellt ist beziehungsweise sind.
Zweckmäßig sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln als Aminosäuren Tyrosin beziehungsweise Lysin 1-Aminosäuren oder wie oben festgelegt Derivate, Hydrate oder Salze derselben enthalten.
Es ist bevorzugt, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxygruppe des Tyrosin- und/oder Lysinderivates {Bestandteil b)} substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist. Als Erdalkaliion sind das Calcium- und Magnesiumion bevorzugt.
Ein Beispiel für ein Hydrat ist Lysin-monohydrat. Beispiele für Salze sind Hydrochloride.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und als Aminosäure {Bestandteil B)} l-Lysin. Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin. Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäuren {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben nämlich wie bereits ewähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale und immunstimulierende, Wirkungen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate vorliegen. Diese können nach üblichen Verfahrensweisen in der Weise hergestellt werden, daß die ungesättigte(n) Fettsäure(n) {Bestandteil a)} und die Aminosäure(n) mit [einem] pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) {Bestandteil c)} vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit erhöhende Mittel Antioxydantien, zum Beispiel α-Tocopherol [Vitamin E], Glutathion und/oder herkömmliche Antioxydantien, wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen Arzneimittel wurden anhand der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges) ausgeübten Wirkung untersucht. Die am intensivsten untersuchten Arzneimittel bestanden aus Gemischen mehrfach ungesättigter ω-3-Fettsäuren, enthaltend 44,6 Gew.-% 4,7,10,13,16,19-Docosahecaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und l-Lysin in Molverhältnissen von 1 : 1, 1 : 4 beziehungsweise 4 : 1. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm² Grundfläche aufwies.
Aus den zu untersuchenden Gemischen wurden mit Eagle® MEM-Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) Stammlösungen mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Die klare überstehende Flüssigkeit der jeweiligen Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten Lösungen abnehmender Konzentration erhalten wurden (Lösung 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
Tabelle 1
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die Kulturen mit einer gepufferten Kochsalzlösung (phosphate buffer saline [PBS]) 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit einer 4gew.-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung (Hersteller: Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß alle untersuchten Gemische erst in einer Konzentration von mehr als 1000 µg/ml toxisch sind.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus den zu untersuchenden Gemischen wurden Lösungen mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden 1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit den zu untersuchenden Gemischen vorbebrüteten Virus behandelt und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Gemische in Konzentrationen von 500 und 250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmen, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug 1,75 bis 2,04, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa 1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75 bis 2,15 der des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus war 5,5, das heißt die untersuchten erfindungsgemäßen Gemische hemmten die Virusvermehrung um 3 Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Gemische wurde in vitro anhand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml Concanavalin A [Merck Index, 10th Edition, 1983 Nr. 2460] beziehungsweise Concavalin A (Con. A, Hersteller: Pharmacia, Uppsala, Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 µg/ml Wirkstoffgemisch enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden Gemische zugegeben. Als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml Concanavalin A [Merck Index, 10th Edition, 1983 Nr. 2460] beziehungsweise Concavalin A zugegeben wurden. Die Platten wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Gemische der Aminosäuren l-Lysin beziehungsweise l-Tyrosin, mit dem Gemisch von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben, während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Zur Gewinnung der als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gemische verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄ kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch, und ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59 [1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
  • A) Sie enthalten als Wirkstoffe ein Gemisch, dessen Bestandteile schon an sich eine antivirale Wirkung haben, jedoch in Kombination miteinander ihre Wirkungen synergistisch verstärken.
  • B) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
  • C) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
  • D) Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ausschließlich physiologisch essentielle Wirkstoffe natürlichen Ursprunges, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
  • E) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
164 g (1 mol) l-Lysin-monohydrat und 320 g (etwa 1 mol) eines Gemisches aus ungesättigten ω-3-Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA und 44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) werden bei Raumtemperatur miteinander vermischt. Das homogene Gemisch wird in bekannter Weise in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 2
41,0 g (0,25 mol) l-Lysin-monohydrat und 320 g (etwa 1 mol) eines Gemisches aus ω-3-Fettsäuren (das Gemisch enthält etwa 90,0 Gew.-% EPA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) werden miteinander vermischt und dann gemäß Beispiel 1 verkapselt.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des Fettsäuregemisches 328 g (etwa 1 mol) Docosahexaensäure und vermischt diese mit 164 g (1 mol) l-Lysin-monohydrat.
Beispiel 4
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch l-Lysin 181 g (1,0 mol) l-Tyrosin.
Beispiel 5
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, geht jedoch von 164 g (1 mol) l-Lysin-monohydrat und 80 g (etwa 0,25 mol) des gemäß Beispiel 3 verwendeten Gemisches ungesättigter Fettsäuren aus.
Beispiel 6
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, geht jedoch von 164 g (1 mol) l-Lysin-monohydrat und 302 g (1 mol) Eicosapentaensäure aus.
Beispiel 7 Herstellung von Tabletten
Aus dem Gemisch gemäß Beispiel 1 werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung bereitet:
Gemisch gemäß Beispiel 1|500 mg
Lactose 120 mg
Stärke 63 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Gewünschtenfalls können die Tabletten in einer Dragiermaschine mit Zucker überzogen werden.

Claims (9)

1. Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung, mit einem Gehalt an
  • a) 1 oder mehr 4 bis 6 Doppelbindungen aufweisenden ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
    R für einen mindestens 4 bis 6 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht,
    nämlich [einer]ω-3-Fettsäure(n), und/oder deren Salz(en) als Wirkstoff(en) und gegebenenfalls
  • c) 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe(n),
dadurch gekennzeichnet, daß sie
zusammen mit a) auch
  • b) 1 oder mehr der im lebenden Organismus vorkommende Aminosäuren Tyrosin oder Lysin und/oder deren in der Carboxylgruppe durch ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituierte[s] Derivat(e) und/oder deren beziehungsweise dessen Hydrat(e) und/oder Salz(e) enthalten, wobei das Molverhältnis von a) : b) 1 : 4 bis 4 : 1 beträgt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 5 oder 6 Doppelbindungen ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) {Bestandteil a)}, [eine] solche, welche aus Fischöl hergestellt ist beziehungsweise sind, enthalten.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe des Tyrosin- und/oder Lysinderivates {Bestandteil b)} substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäuren {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
DE3907649A 1988-03-09 1989-03-09 Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung Expired - Fee Related DE3907649C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881132A HU209973B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3907649A1 DE3907649A1 (de) 1989-09-28
DE3907649C2 true DE3907649C2 (de) 1996-07-11

Family

ID=10952974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3907649A Expired - Fee Related DE3907649C2 (de) 1988-03-09 1989-03-09 Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPH01316316A (de)
KR (1) KR890014103A (de)
BE (1) BE1002890A3 (de)
CA (1) CA1334576C (de)
CH (1) CH678918A5 (de)
DE (1) DE3907649C2 (de)
FI (1) FI94591C (de)
FR (1) FR2628324B1 (de)
GB (1) GB2216418B (de)
HU (1) HU209973B (de)
IT (1) IT1229562B (de)
LU (1) LU87471A1 (de)
NL (1) NL8900574A (de)
SE (1) SE8900828L (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3248467A1 (de) 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
EP3463310B1 (de) * 2016-05-25 2023-07-05 Evonik Operations GmbH Tabletten mit hohem wirkstoffgehalt von omega-3-fettsäure-aminosäuresalzen

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU210122B (en) * 1988-03-23 1995-02-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for production of composition against thromboembolytic conditions of circulating system and heart
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
GB9304746D0 (en) * 1993-03-09 1993-04-28 Scotia Holdings Plc Treatment of viral infections
CA2159116A1 (en) * 1993-03-26 1994-10-13 Constantin Romulus Dinu Pharmaceutical composition for the treatment of certain viruses and autoimmune diseases and the procedure of its preparation
GB9318611D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5767156A (en) * 1993-10-06 1998-06-16 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
IT1264987B1 (it) * 1993-12-14 1996-10-17 Prospa Bv Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
DE19503993A1 (de) * 1995-02-08 1996-08-14 Johann Friedrich Dr Med Desaga Verwendung eines Produktes zur enteralen Versorgung mit Lebensmittelinhaltsstoffen oder Arzneimittelinhaltsstoffen
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
AU5002196A (en) * 1995-03-28 1996-10-16 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
WO2009079544A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for treatment of pathological ocular vascular proliferation
FR3031451B1 (fr) * 2015-01-13 2018-03-23 Greentech Sel d'un triglyceride, preparation et utilisations
WO2019008101A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Evonik Technochemie Gmbh ENTERICALLY COATED SOLID DOSAGE FORM COMPRISING AMINO ACIDS SALTS OF OMEGA-3 FATTY ACIDS
CN111032032B (zh) 2017-08-15 2024-01-02 赢创运营有限公司 具有高活性成分含量的ω-3脂肪酸氨基酸盐的片剂
CN114206135B (zh) 2019-08-08 2024-08-23 赢创运营有限公司 用于生产多不饱和脂肪酸盐的下游工艺
EP4009961A1 (de) 2019-08-08 2022-06-15 Evonik Operations GmbH Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen wirkstoffen
DE102022003441A1 (de) 2022-09-17 2024-03-28 Jutta Ibrahim Nahrungsergänzungsmittel Omega3 und essentielle Aminosäure(n)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256162A (en) * 1968-08-16 1971-12-08 Braun Fa B Improvements in and relating to liquid products for intravenous administration
FR2215212B1 (de) * 1973-01-18 1976-03-05 Seperic Ch
FR2508797B1 (fr) * 1981-07-03 1986-03-14 Charles Chany Medicament comprenant le produit de la reaction d'un acide carboxylique en c1 a c6 sur un amino-acide basique
GB2118437B (en) * 1982-03-01 1984-12-12 Efamol Ltd Composition for treating alcoholism
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
DE3229956A1 (de) * 1982-08-12 1984-02-16 Erichsen, Friedrich Karl, Dr., 2351 Schillsdorf Arzneimittel mit cytostatischer wirkung
DE3514328C1 (de) * 1985-04-19 1986-09-11 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts, 6900 Heidelberg Verwendung von L-Ornithin bei der selektiven Hemmung von cytotoxischen T-Lymphozyten-Effektorzellen
WO1988001861A1 (en) * 1986-09-17 1988-03-24 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic, vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
DE3878812T2 (de) * 1987-02-20 1993-07-22 Shriners Hospitals For Cripple Omega-3-fettsaeuren zur behandlung von traumatischen verwundungen.
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3248467A1 (de) 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
WO2017202935A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Evonik Technochemie Gmbh Method for preparing a composition comprising omega-3 fatty acid salts and amines
EP3463310B1 (de) * 2016-05-25 2023-07-05 Evonik Operations GmbH Tabletten mit hohem wirkstoffgehalt von omega-3-fettsäure-aminosäuresalzen

Also Published As

Publication number Publication date
GB2216418A (en) 1989-10-11
BE1002890A3 (fr) 1991-07-16
GB2216418B (en) 1991-12-11
HUT60432A (en) 1992-09-28
KR890014103A (ko) 1989-10-21
CA1334576C (en) 1995-02-28
IT8919704A0 (it) 1989-03-09
FR2628324B1 (fr) 1994-05-27
FI94591B (fi) 1995-06-30
GB8905385D0 (en) 1989-04-19
JPH01316316A (ja) 1989-12-21
NL8900574A (nl) 1989-10-02
FI891145L (fi) 1989-09-10
LU87471A1 (fr) 1990-10-02
FI94591C (fi) 1995-10-10
IT1229562B (it) 1991-09-04
DE3907649A1 (de) 1989-09-28
FR2628324A1 (fr) 1989-09-15
SE8900828L (sv) 1989-09-10
HU209973B (en) 1995-01-30
SE8900828D0 (sv) 1989-03-09
FI891145A0 (fi) 1989-03-09
CH678918A5 (de) 1991-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3907649C2 (de) Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung
DE69100724T2 (de) Zusammensetzungen essentieller Fettsäuren und Therapie.
AT401470B (de) Pharmazeutische verwendung von 17-ketosteroiden
DE69634666T2 (de) Lipid-extrakte mit entzündungshemmender aktivität
DE69022678T2 (de) S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential.
DE69512929T2 (de) Salze von aminoalkoholen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3334323A1 (de) Prophylaktische substanz oder zusammensetzung
DE3907688C2 (de) Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen
DE3390114T1 (de) Verbesserte analgetische und antiinflammatorische, Ibuprofen enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2241742B2 (de) Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserk rankungen
DE2820794C2 (de) Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE2951671C2 (de) Arzneimittelzubereitung mit Antithrombosewirkung und Hemmwirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
DE69120396T2 (de) Neue verwendung von linomide (r)
EP0256385B1 (de) Verwendung von 15-Deoxyspergualin als Arzneimittel
DE2236876C3 (de) N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4014672A1 (de) Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen
DE69610045T2 (de) Verwendung eines Rohpflanzenextraktes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von HIV-Infektionen
DE1667903C3 (de) Verwendung von Cysteinderivaten zur Herstellung von per oral verabreichbaren Mitteln zur Bekämpfung der Seborrhoe
AT392002B (de) Verwendung von peroxydiphosphaten zur herstellung von pharmazeutischen tabletten bzw. pharmazeutischen waesserigen loesungen
DE2401450A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
EP0205077A2 (de) Suramin-Natrium zur Verwendung als Immunstimulans
DE3141970A1 (de) Arzneimittel zur behandlung der durch den virus der herpes-gruppe erzeugten erkrankungen
DE3780702T2 (de) Verwendung von etodolac zur senkung des blutgehalts an harnsaeure.
DE1963223A1 (de) Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen
DE19636252C2 (de) Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee