DE2820794C2 - Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat - Google Patents
Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches PräparatInfo
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- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
O O
f (I)
worin A+ das Kation der Aminosäuren Ornithin,
Cystein, Methionin, Glyzin, Alanin oder des Cholins und des Betins darstellt, wobei das Kation der
Aminosäure in der L- oder der D-Form oder als Razemat vorliegt
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
im wesentlichen äquimolekulare Mengen von ( — )-(cis)-l,2-Epoxypropylphosphonsäure und der
Verbindung A in wäßriger oder hydroalkoholischer Lösung umsetzt.
3. Pharmazeutisches Präparat mit chemotherapeutischer, antibakterieller Wirkung, dadurch gekennzeichnet,
daß es ein oder mehrere Salze der (-HcisH^-Epoxypropylphosphinsäure der allgemeinen
Formel (II)
O OH
II
CH1-CH CHP
(II)
Gegenstand der Erfindung sind Derivate der
(- )-(cis)-12-Epoxypropylphosphonsäure (Phosphomycin), die chemotherapeutische, antibakterielle Eigenschaften besitzen, so daß sie in der Humantherapie
Verwendung finden können.
Die betreffenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
O OH
II/
CH, CH CH P
O O
Λ1 (I)
wobei A * eine Aminosäure darstellt, wie Lysin, Arginin,
Ornithin, Zystein, Methionin, Glycin, Cholin, Alanin, Betain usw. Die neuen Verbindungen stellen deshalb
Salze der (-)-(cis)-1,2- Epoxy propylphosphonsäure mit
Aminosäuren dar.
Nach der Erfindung erfolgt die Herstellung der Verbindungen (I) durch Reaktion zwischen im wesentlichen
äquimolekularen Mengen von(-)-(cis)-l,2-Epoxy-
wobei A'+ die für A+ im Anspruch I angegebenen
Bedeutungen besitzt oder das Kation von Lysin oder Arginin darstellt, gegebenenfalls im Gemisch mit
üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
propylphosphonsäure und von Aminosäure, vorzugsweise in wäßriger Lösung oder in einer Mischung von
Wasser und einem Alkohol, wie Methylalkohol und Äthylalkohol.
Es können selbstverständlich Aminosäuren der L-Form oder D-Form oder auch razemische Verbindungen
verwendet werden.
Die Salze von L-Lysin und von L-Arginin der ( — )-(cis)-1,2-Epoxypropylphosphonsäure waren bekannt;
deren vorteilhaften und unvorhersehbaren therapeutischen Eigenschaften waren jedoch nie beschrieben
worden.
Erläuternde Beispiele von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend aufgeführt, um die Herstellung
der Verbindungen gemäß der Erfindung zu veranschaulichen.
Beispiel 1
Salz des Phosphomycins mit L-Lysin
Salz des Phosphomycins mit L-Lysin
Es werden 13,8 g Phosphomycin in frisch aus dem Calciumsalz oder aus dem Natriumsalz bereiteter
Säureform in 50 ecm destilliertem Wasser gelöst. Dieser Lösung wird unter Rühren und unter Temperaturkontrolle
eine Lösung hinzugefügt, die 30 g L-Lysin in 30 g Wasser und 30 g Methanol enthält
Es wird 30 Minuten lang gerührt und es werden dann 50 ml Aceton und anschließend 50 ml Isopropanol
hinzugefügt, sowie danach 50—100 ml Äthyläther. Auf diese Weise wird ein weißer amorpher Niederschlag
erhalten, der abgesaugt und mehrmals mit Äthyiäther ausgewaschen wird.
Schmelzpunkt = 165-189° C (Zersetzung).
Analyse für CH2IN2O6P(MoLGeW. = 284):
Berechnet: C 38,03, H 7,39. N 9,S6;
gefunden: C 38,20, H 7,42, N 9,85.
gefunden: C 38,20, H 7,42, N 9,85.
Beispiel 2
Salz des Phosphomycins mit L-Arginin
Salz des Phosphomycins mit L-Arginin
Eine Lösung von 27,7 g ( + )Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis
zu O0C gekühlt und auf einem vorher bis 0—3°C
gekühlten lonenaustauscherharz (Amberlite IR-120) in
der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml kaltem destilliertem Wasser ausgewaschen. Die eluierter. Wasserlösungen
werden gesammelt und mit 17,4 g L-Arginin in 100 ml Wasser behandelt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, und
es wird dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst wird.
Es wird das L-Argininsalz erhalten, das bei
215—217°C mit Zersetzung schmilzt.
Analyse für C1H2IN4O6P(MoI.Gew. = 312):
Berechnet: C 34.61, H 6,71 N 17,95;
gefunden: C 34,48, H 6,91. N 18,26.
H e i s ρ i e I 3
Salz des Phosphomycins mit Glycin
Salz des Phosphomycins mit Glycin
Eine Lösung von 27,7 g ( + ) Phenäthylaminsalz des Phisphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis
zu 0°C gekühlt und auf einem vorher bis 0—3°C
gekühlten Ionenaustauscher-Kunstharz (Amberlite IR-120) in der H +-Form perkoliert
Das Harz wird mit 350 ml kaltem, destilliertem
Wasser ausgewaschen. Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit einer kalten Lösung von
73 g Glycin in 100 ml Wasser behandelt
Es wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum
bei niedriger Temperatur getrocknet
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in in
Methanol gelöst, auf Kohle filtriert und im Vakuum bei niedriger Temperatur eingeengt wird.
Das Glycinsalz fällt aus und schmilzt mit Zersetzung bei 219-222° C.
Berechnet: C 28,17, H 5,63, N 637
Gefunden: C 28.03. H 5.85. N 7.04
Beispiel 4
Salz des Phosphomycins mit Citrullin
Eine Lösung von 27,7 g (+) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis
zu 0°C gekühlt und auf einer vorher bis zu 0—3°C gekühlten Ionenaustauscher-Säule (Amberlite IR-120)
in der H +-Form perkoliert
Das Harz wird mit 350 ml destilliertem Wasser ausgewaschen. Die eluierten Wasserlösungen werden jo
gesammelt und m.. 173 g Citrullin in 100 ml Wasser
behandelt
Es wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum
bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in r>
Methanol gelöst, auf Kohle nitriert und im Vakuum eingeengt wird.
Es wird ein Niederschlag des gewünschten Produktes erhalten, der bei 175— 177° C (Zersetzung) schmilzt
Berechnet: C 3431, H 639, N 13,42;
gefunden: C 34m H 6,21, N 13,22.
Beispiel 5
Salz des Phosphomycins mit L-Carnitin
Eine Lösung von 27,7 g ( + ) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis >o
zu 0—3°C gekühlt und auf einer vorher bis zu 0—3°C
gekühlten Ionenaustauscher-Säule (Amberlite IR-120)
in der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml kaltem, destilliertem Wasser ausgewaschen.
Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit 16,1 g L-Carnitin in 100 ml Wasser behandelt.
Es wird 15 Minuten lang gerührt, und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in «i
Methanol gelöst, auf Kohle filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Isopropanol ausgefällt wird.
Das gewünschte Produkt wird erhalten, das bei 170— 185° C (Zersetzung) schmilzt.
Analyse für CuH22NO7P(Mol.Gew. = 299): ""'
Berechnet: C 40,13, H 4,68, N 7,36;
gefunden: C 40,01, H 4,39, N 7,65.
Beispiel 6
Salz des Phosphomycins mit L-Ornitin
Eine Lösung von 27,7 g ( + ) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird auf
00C gekühlt und auf einer vorher bis zu 0°C gekühlten lonenaustauschersäule (Amberlite IR-120) in der
H+-Fonn perkoliert Das Harz wird mit 350 ml kaltem,
destilliertem Wasser ausgewaschen.
Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit 13,2 g L-Ornitin in 100 ml Wasser behandelt Es wird
15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst, auf Kohle filtriert, im Vakuum
eingeengt und mit Isopropanol ausgefällt wird.
Es wird die gewünschte Verbindung erhalten, die bei 190— 192° C (Zersetzung) schmilzt
W. = 270):
Berechnet: C 35,56, H 7,04, N 10,37;
gefunden: C 35,27, H 7,16, N 10,53.
Beispiel 7
L-Alaninsalzdes Phosphomycins
Eine wäßrige Lösung von saurem Phosphomycin, das wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellt
wurde, wird mit einer Lösung von 83 g L-Alanin in
100 ml Wasser gemischt Es wird 15 Minuten lang gerührt, getrocknet, und der Rückstand wird mit
Äthanol wieder aufgenommen. Der erhaltene Rückstand, der das gewünschte Produkt darstellt, wird durch
Filtration gewonnen.
Berechnet: C 31,72, H 6,17, N 6,17,
gefunden: C 3138, H 632, N 6,25.
Die nachstehend aufgeführten toxikologischen und pharmakologischen Ergebnisse lassen für die Verbindungen der Formel (I) eine antibakterielle Wirkung
gegenüber den Keimen erkennen, die auf das Phosphomycin reagieren; diese Wirkung ist gleich oder höher als
die Wirkung, die von äquimolekularen Dosen von Phosphomycin erzielt wird; es erfolgen dabei eine
rasche Absorption und hohe Gewebekonzentrationen. Außerdem erweisen sich die auf parenteralem Wege
verabreichten Produkte der Formel (I) als frei von allen Veränderungen von Herz, Kreislauf und Nieren, die
dagegen bei der Verabreichung von anderen hoch dosierten, lösbaren Phosphomycinsalzen, wie z. B.
Natriumsalz auftreten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Präparat, das die oben dargelegte Wirkung
aufweist, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein Salz des Phosphomycin mit Aminosäuren, wie Lysin,
Arginin, Ornitin, Zystein, usw. als Wirkstoff enthält
Der Wirkstoff wird meistens mit einem Vehikel vermischt, das in der Therapie verabreicht werden kann.
Nachstehend werden die Ergebnisse von 'oxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen beschrieben, die mit Lysin- und Argininsalzen durchgeführt werden.
Toxikologische Untersuchung
Die Produkte der Beispiele 1 und 2 sind sehr wenig
toxisch.
Es könnte nämlich festgestellt werden, daß das Produkt des Beispiels 1 im Falle von intraperitoneaier
Verabreichung bei der Maus eine DLm aufweist, die
2 g/kg übersteigt; dasselbe gilt für das Produkt des
Beispiels 2.
Auf intravenösem Wege weisl das Produkt des in
Beispiels 1 bei der Maus eine DL» von 1,25 g auf, während das Produkt des Beispiels 2 eine DLs0 von
1,40 g/kg aufweist.
Beim Hund wurden auf intravenösem Wege Dosen verabreicht, die 2,5 g/kg überstiegen, ohne daß toxische
Erscheinungen auftraten.
Sowohl für das Produkt des Beispiels 1, das auch für das Produkt des Beispiels 2 ist auch beim Kaninchen auf
subkutanem Wege eine DL50 ermittelt worden, die höher ais i g/kg war. 2u
Bei der Ratte war es möglich, auf subkutanem Wege Dosen über 3 g/kg zu verabreichen, ohne daß toxische
Erscheinungen aufgetreten sind.
Bei der Ratte und auch bei der Maus, und zwar auf oralem Wege, rufen sowohl das Produkt des Beispiels 1
als auch das Produkt des Beispiels 2 keine Sterblichkeit oder toxische Anzeichen hervor, selbst dann nicht, wenn
die Dosen 5 g/kg übersteigen.
Um die chronische Toxizität zu beurteilen, wurden bei der Ratte auf subkutanem Wege 150 mg oder 300 mg je jo
kg verabreicht. Diese Verabreichung wurde ununterbrochen 65 Tage lang fortgesetzt.
Anläßlich dieser Untersuchungen wurde die Anzahl der roten Blutkörperchen, sowie der Wert der
Leukozytenformel, der Harnausscheidung, der Glykämie,
der Azotämie und der Transaminase, sowohl vor als auch nach der Behandlung ermittelt.
Im Vergleich zu den Kontrolltieren wiesen die behandelten Tiere keine nennenswerte Änderung der
verschiedenen berücksichtigten Parameter auf.
Ebenfalls gut verträglich erwies sich durch die Analyse derselben biologischen Parameter die Verabreichung
von 1 g/kg auf venösem Wege beim Hund, und zwar sowohl des Produktes des Beispieles 1, als auch des
Produktes des Beispiles 2; die Verabreichung erfolgte ununterbrochen für die Dauer von 12 Tagen.
Die beim Meerschein durchgeführten Untersuchungen, wobei die Tiere durch eine interkutane Einspritzung
von 0,1 ecm einer 10%igen Lösung der im Beispiel
1 und 2 erhaltenen Produkte sensibilisiert und ihnen 21 Tage viach der intrakutanen Einspritzung 4 ccm/kg
derselben Lösungen auf venösem Wege verabreicht wurden, ließen keine Sensibilisierungserscheinung erkennen.
Infolgedessen ist jede allergieauslösende Eigenschaft der in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten
Produkte auszuschließen.
Die in bezug auf Toxizität und Verträglichkeit gegenüber dem Dinatriumsalz des Phosphomycins
günstigeren Eigenschaften der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte treten deutlich durch verschiedene ω
Untersuchungen in Erscheinung. Bei diesen Untersuchungen handelt es sich um Untersuchungen, die an mit
verschiedenen Phosphomycinsalzen in akuter Form oder chronisch behandelten Tieren durchgeführt wurden.
Die Untersuchungen betrafen verschiedene Paia- b5
meter, ζ. B. EKG, BIj ,druck, Nierenausscheidung.
Bei der Ratle führt die langsame Perfusion auf venösem Wege mit 100 mg/kg/min von Natriumsalz des
Phosphomycins schon nach 15 Minuten beim EKG zu Regelwidrigkeiten der T-WeIIe und der S-T-Strecke, die
einer Verlängerung des QRS-Komplexes beigesellt sind.
Diese Veränderungen treten jedoch nicht auf, wenn die in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte nach
derselben Verfahrensweise verabreicht werden, wobei die Produkte dieselben Dosen an Grundstoff Phosphomycin
enthalten, die gleich wie die Dosen sind, die im Dintriumsalz vorhanden sind.
Noch deutlicher erscheinen die Unterschiede zwischen den beim Hund durch die langsame Perfusion von
200 mg/kg/min Phosphomycin herbeigeführten EKG-Veränderungen und den Veränderungen, die mit
äquimolekularen Dosen des in den Beispielen 1 und 2 enthaltenen Produktes herbeigeführt werden. Während
bei den mit Dinatrium-Phosphomycin behandelten Tieren schon nach 10 Minuten außer der Veränderungen
der T-Welle und der S-T-Strecke Rhythmusstörungen und Verlängerung der P-R-firecke zu beobachten
sind, treten bei den mit den Produkien der Beispiele ΐ
und 2 behandelten Tieren die mit der beträchtlichen Natrium-Belastung verbundenen Veränderungen nicht
auf. Ähnliche EKG-Veränderungen werden nämlich mit Nai/iumlösungen hervorgerufen, die dieselbe Menge
enthalten, welche im Dinatriumsalz des Phosphomycins vorhanden ist
Dies beweist, daß diese toxischen Veränderungen nicht auf das Phosphomycin als solches, sondern auf
dessen Natriumsalz zurückzuführen sind.
Während durch tägliche Einspritzungen von Dinatriumphosmycin-Lösungen,
und zwar 5 ccm/kg einer 1O°/oigen Lösung, nach 20 Tagen bei sämtlichen
monoephrektomisierten Ratten das Erscheinen von Hochdruck hervorgerufen wird, wird durch die Einspritzung
von äquimolekularen Mengen der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte diese Wirkung
nicht beobachtet Im letzten Fall ist nach derselben Behandlungsdauer kein Tier von Hochdruck befallen.
Die ersten Bluthochdruckanzeichen erscheinen erst nach 35 Tagen Behandlungsdauer. Dabei weist weniger
als die Hälfte der Tiere einen Bluthochdruck auf.
Unterschiede bei diesen Gruppen von Tieren sind auch auf der Ebene der Harnausscheidung festzustellen,
die — anders als nach verlängerter Verabreichung von Dinatriumphosphomycin — keine Veränderung bei den
mit Produkten der Beispiele 1 und 2 behandelten Tiere aufweist
Pharmakologische Untersuchungen
Die antibakterielle Wirksamkeit der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte ist ähnlich wie die vom
Pho>phomycin aufgewiesene Wirksamkeit, wobei die Konzentrationen auf die Menge des wirksamen
Phosphomycin=: bezogen werden.
Die bei den verschiedenen Bakterienstämmen, die auf das Phosphcmycin reagieren, gemessenen MIC und
MPC erscheinen ähnlich für die verschiedenen Phosphomycinsalze;
die Produkte der Beispiele 1 und 2 erwiesen sich als wirksam gegenüber den grampositiven
und gramnegativen Bakterienstämmen. Besonders deutlich reagieren folgende Bakterienttämme auf die
Wirksamkeit der in den Beispielen I und 2 enthaltenen Produkte: Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae.
Salmonella, Stapi.ilococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Pseudomones aeruginosa, Serrathia, Entcrebacter, Proteus.
Zur Bestimmung der Blutkonzentration wurde das Blut von der unteren Hohlvene der unter leichter
Ätheranästhesie behandelten Tiere entnommen; aus diesem Blut wurde dann das Serum entnommen.
Zur Bestimmung der Gewebekonzentrationen wurde die Organe (Lunge, Hirn, Niere, Leber. Her/) in
physiologischer Kochsalzlösung entnommen, gewogen und mit Turrax-Gerät homogenisiert.
Die Verdünnungen wurden in physiologischen Pufferlösungen mit pH 7,4 durchgeführt. Die Dosierung wurde
je Muster in Nutrient Agar Difco und in doppelter Ausführung mit der Schälchen-Methode vorgenommen,
wobei der Proteus vulgaris 66/24 als Keim verwendet wurde.
Die Werte wurden nach 24 Stunden Inkubation bei 37°C abgelesen.
Im Vergleich zum Dinatriumphosphomycin rufen
sowohl die orale Verabreichung als auch die Vera Dreirhiinir auf inlranprilnnpalpm Wpcrp Hpr in rlpn Rpicniplpn
tioncn hervor, die mehr als doppelt so groß sind und die für längere Zeit anhalten.
Besonders hoch erscheint auf der Ebene der Leber,
der Niere und der Lunge die Konzentration der in den τ Beispielen I und 2 genannten Produkte.
Die in der Erfindung ausgewiesenen Medikamente können wegen ihrer antibiotischen und antibaktcriellen
Wirkung verwendet werden. Sie können außerdem dank ihrer guten Löslichkeit sowohl auf oralem als auch
κι auf parenteralem Wege verabreicht werden. Ihre
Verabreichung wird sowohl auf oralem als auch auf intramuskulärem und intravenösem Wege vorgesehen
Es ist auch eine lokale, perkutane Behandlung oder eine Aerosolbehandlung vorgesehen. Das Medikament kann
ΙΊ in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Ampullen,
Salben, Cremelotions oder Zerreibung zu Pulver
I und 2 genannten Produkte eine raschere Absorption und höhere Blutkonzentrationen hervor.
2 Stunden nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg einiger äquimolckularen Dosen von Calciumphosphomycin
und der in den Beispielen I und 2 genannten Produkte rufen diese letzten Produkte
Blutkotuentrationen hervor, die 3—4mal höher sind.
Nach Verabreichung i. p. erweisen sich gleich/eilig die Konzentrationen der in den Beispielen I und 2
enthaltenen Produkte als doppelt so groß wie die Konzentration des Phosphomycin-Dinatriumsalzes.
Ebenfalls deutlich ist auch die verschiedene Diffusionsfähigkeit in den Geweben, die von den Produkten
der Beispiele 1 und 2 gegenüber den anderen Phosphomycinsalzen wie z. B. Dinatrium- und Calciumsalz
aufgewiesen wird, zu erkennen: nach der Verabreichung von gleichen Mengen des Grundstoffes Phosphomycin
(100 mg/kg) rufen nämlich die Produkte der Beispiele I und 2 durch orale Verabreichung Konzentra-Die
Medikamente können mit geeigneten Vehikeln oder Exzipientia vermischt werden.
j" Einige Beispiele für pharmakologische Formulierungen
der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Produkte sind Kapseln, Dragees oder Tabletten, die je
0,5 oder I g wirksames Produkt enthalten. Lösung für Ampullen mit 1 ecm wirksamen Produkt, Salbe,
j*i Cremelotion, enthaltend 10—20% aktives Produkt, in
pharma/' itisch verwendbarem Vehikel und Exzipiens.
Die Dosen des täglich zu verabreichenden Produktes variieren je nach den therapeutischen Erfordernissen
von 1 —2 Kapseln, Dragees oder Tabletten, 3 bis 4mal
in täglich, bis zu 1—2 Ampullen 7.<j je 2 —4 ecm auf
intramuskulärem Wege oder 1—2 Ampullen zu 5—10 ecm auf endovenösem Wege oder auch für
langsame Perfusionen, 2 oder mehrmals täglich.
Lokale Anwendung der Salbe, Creme oder Aerosol-
j'i Lösung 2 bis 3mla täglich oder auch öfters, nach
ärztlicher Vorschrift.
Claims (1)
1. Salze der (-HcisJ-l^-Epoxypropylphosphonsäure der allgemeinen Formel (1)
C) OH
II/
CH1-CH CH-P
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