DE1543150A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-DerivatenInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Description
Dipl. Ing. C. Wallach Dipl. Ing. G. Koch
Or. T. Haibach 8 MiLchen 2
Dr.Expi
-7907-
Laboratorios Ferrer, S.L., Barcelona/Spanien
11 Verfahren zur Herstellung von Tetracyolin-
Derivaten"
t I I ( I t 1 I I I I I I t I I I I I I I I I 1 r 1 I t I I I I I I t I I I I I I I I I I t
Priorität Spanien vom 8,August 1964· Nr. 302
Das Breitband-Antibiotikum Tetracyclin wirkt gegen Kokken, graapositive Bazillen, zahlreiche gramnegative
Bakterien, Hidfetteia und verwandte Viren. Wegen der
-2-
909843/1723
Unlöslichkeit der Tetracyclin-Base wird das Tetracyclin
in Form des besser löslichen und stabileren Hydrochlorides verwendet. Dieses Derivat bedingt jedoch einen
sehr niedrigen pH-Wert, so daß physiologische Flüssigkeiten
von neutralem pH-Wert beim Kontakt mit dem parenteral verabreichten Präparat eine Unlöslichmachunp;
der Base hervorrufen, was eine Reizung oder Nekrose ^ des Muskelgewebes an der Stelle zur Folfse hat, an der
das Präparat injiziert worden ist. Es ist also we -βη
seiner histolytischeri Wirkung für eine parenterale Verabreichung
ungeeignet.
Bei der oralen Verabreichung ruft die Ausfällung von
Tetracyclin im .Duodenum eine lokale Irritatio hervor,
inhibiert gewisse Pankreas-Enzyme, Lipase und Amyläse
und verändert die Darmflora. Dadurch werden Nebenerscheinungen des Verdauungssystems wie Vomitus, Nausea,
\ Gastritis, Diarrhöe usw. hervorgerufen. Tetracyclin kann ferner zu ernstlichen Komplikationen im Verdauungskanal führen, die auf Infektionen durch tetracyclinresistente
Kokken oder durch Pilze usw, zurückgehen und spgar zu choleraförmigem Syndrom führen können.
Ea ist deshalb von äußerster Wichtigkeit, das Auftreten
—3—
909843/1723
BAD OBIGlNAt
dieser Nebeneffekte auszuschalten, und zu diesem Zweck
hat man zahlreiche Versuche unter Verabreichung von Tetracyclin mit verschiedenen Substanzen durchgeführt,
um die Absorption des Tetracyclins in den oberen Teilen des Verdauungskanals zu fördern und dadurch die Diffusionswirkun-j;
zu erhöhen.
Von den Versuchen, die mit gleichzeitiger Verabreichung ^
von Substanzen durchgeführt wurden, welche die Absorption von Tetracyclin erhöhen, möijen die von Kaplan und Mitarbeitern
(I957) erwähnt werden, der Tetracyclin mit
Phosphaten und Glucosamin verband, sowie die von Einer und Mitarbeitern ("1953 )>
der das Tetracyclin mit Zitronensäure,
Apfelsäure, Malonsäure, Weinsäure usw. assoziierte.
In neuerer Zeit sind Salze oder Derivate, die in der Carboxamid-Gruppe substituiert sind, hergestellt worden
mit dem Ziel, eine bessere Absorption und höhere Blut- i
spiegel bei Verringerung der Nebeneffekte zu erreichen, z.B. Tetraeyelin-pyrrolidin, Tetracyclin-lysin usw.
Alle diese Versuche richteten sich jedoch nur auf eine
Modifikation der physikochemischen Eigenschaften ohne
Veränderung des therapeutischen Effektes.
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9098U/1723 bad original
Bei der chronischen Bronchitis lie 5t ein Entzündungszustand
in der Bronchialschleimhaut vor verbunden mit einer Hyperaktivität der Schleimdrüsen, die für klinische
Erscheinungen wie Husten, Auswurf usw. verantwortlich sind und eine bakterielle Superinfektion und Wiederverschlimmerung
der Erkrankung fördern. Diese Angriffe beeinträchtigen die Unversehrtheit des Lungengewebes,
indem sie irreversible anatomische krankhafte Veränderungen hervorrufen, und führen progressiv zu einer
Verschlechterung des kardiorespiratorischen Bildes und
zu einer Rechtsinsuffizienz des Herzens.
Bei derartigen Formen chronischer Bronchitis führte die
Verabreichung von Tetracyclin über eine längere Zeit von drei bis sechs Monaten - da Tetracyclin das am besten
tolerierte Breitband-Antibioticum ist und eine höhere Wirksamkeit _?egen zahlreiche Keime zeigt - zu einer
Verbesserung der klinischen Symptomatologie und einer wesentlichen Reduktion der Exacerbationen und überlagerten Infektionen, die für die progressive Beeinträchtigung der kardioresperatorischen Kondition verantwortlich sind.
Verbesserung der klinischen Symptomatologie und einer wesentlichen Reduktion der Exacerbationen und überlagerten Infektionen, die für die progressive Beeinträchtigung der kardioresperatorischen Kondition verantwortlich sind.
Andere Breitband-Antibiotica werden für diese ausge-
en.
dehntei Behandlung nicht empfohlen wegen ihrer
dehntei Behandlung nicht empfohlen wegen ihrer
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BAD ORIGINAL
schlechteren Verträglichkeit und der Bedeutsamkeit ihrer
oft ernstlichen Nebenwirkungen.
Tetracyclin wirkt bei derartigen Brouchopulrnonal-Erkrankun^en
zwar ■je-jen die tujkrobischen Stoffe, die
die Rückfälle und Verschlimtnerun ;eti verursachen, aber
hat keinen Einfluß bei Eritzüridun ;s2uständeri der Mucosa,
die für die all ,emeinen Symptome Husten, Auswurf, Atembeschwerden
usvi. verantwortlich sind.
Es wurden nun Forschungen zur Entwicklung eines Tetracyclin-Derivats
durchgeführt, das ein spezifisches Medikament für die Behandlung dieser akuten wie chronischen
Erkrankungen des Atmun^straktes ergibt und eine bessere
Löslichkeit, Absorption und Verträglichkeit als Tetracyclin hat. Aus diesem Grund wurden Studien mit balsamischen,
lindernden Derivaten eingeleitet, wobei die Aufmerksamkeit auf Guajacol und Thymol konzentriert
wurde.
Die Einführung einer Sulfonsäure-Gruppe in das Guajacol
ermöglicht nun eine Reaktion mit dem Tetracyclin und gleichzeitig die Erhaltung der lindernden bzw. bakterizid
ischeη Wirkung und auch eine Erhöhung der Verträglichkeit
von Guajacol.
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9 0 9 8 4 3/1723 BAD oRiGINAL
■"■t I *·
Es ergibt sich somit ein Produkt, das in syner ,etischer
Weise eine lindernde und eine antl.biotir.ehe Wirkung
verbindet und deshalb außerordentlich wlrknarr, bei Erkrankungen
des Atmun ^ssyster^s ist.
Diese Verbindungen sind dett.zui'ol-.e be^ouuers an ;ezei ;t
bei ErkranKunjen des Atrnun ;S3yütems, yei. es der Lun ;e
ψ oder der Bronchien oder des oberen Atrr.un ;awe ;;es, Oti^is,
Pharyn ;itls usw., sowie auch bei Erkrankungen der Nieren
und des Harnleiters.
Das Herstellungsverfahren beruht in der Hauptsache auf
der Umsetzung der -SOVH-Gruppe der Guajacol-sulfonsäure
mit der (CH, )gN-Gruppe des Tetracyclins. unter Bildun ;
einer Aminoniumverbindunc. Nach dem gleichen Verfahren
läßt sich auch das Tetracyclin-thymol-sulfonat herstellen. I4an kann die Verbindung entweder erzeugen, indem man
Guajacol-sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel
unmittelbar auf Tetracyclin einwirken läßt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt oder - da diese
Produkte nicht in freier Form sondern nur in Form von Salzen im Handel verfügbar sind - indem man von diesen
Salzen ausgeht.
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Dje Reaktion oeruht also auf der Unlöslichmachung des
gebildeten anorganischen Salzes, was durch Auswahl
eines geei ,-neten Lösungsmittels wie Wasser, Methylalkohol,
Äthylalkohol usw. erreicht werden kann.
Die hier und im folgenden verwendete Bezeichnung Gua^acolsulfonsäure
soll alle möglichen Isomeren der Guajacolsulfonsäure
und auch die Mischungen davon einschließen.
Die Erfindung; ist im nachstehenden an Hand einiger Ausführungsbeispiele
erläutert, die die möglichen Herste llungswe ;e zeigen.
1 Mol Tetracyclin-Base wird mit der äquivalenten Menge
(49 g) 2 %-'x -er wässriger Schwefelsäure behandelt. Zu
der Lösun : wird die äquivalente Menge Calciumguajacolsulf
onat in "2 ,£-iger wässriger Lösung zugesetzt. Die
Zugabe erfol ;t langsam und unter Umrühren, um zu verhindern, daß die gebildeten CaSO2,-Kristalle Teilchen
der übrigen Komponenten okkludieren. Man rührt noch eine 1/2 Stunde und konzentriert dann sofort im Vakuum bei
einer Temperatur nicht über 40° C auf ein Volumen von
1 Liter.
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90984 3/172 3 BAD ORIGINAL
Sodann werden 2 Liter reiner Äthylalkohol zugesetzt, und die Mischung wird zur vollständigen Ausfällung des
Calciumsulfates auf 15° C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum bei
einer Temperatur nicht über 4o° C eingedampft. Man erhält
schließlich 6j5O g Tetracyclin-guajacolsulfonat.
fc Beispiel 2
0,5 Mol CaIciumguajacolsulfonat (224 g) werden in 1 Liter
reinem Äthylalkohol gelöst und mit 0,5 Mol reiner Schwefelsäure behandelt; das Oanze wird dann im Vakuum
bei 4o° C konzentriert. Das gebildete Calciumsulfat wird abfiltriert, und ein aliquoter Teil der gebildeten
Guajaeol-sulfonsäure wird bestimmt.
1 Mol Tetracyclin (Achromyein) oder Oxytetracyclin
(Terramycin) oder Chlortetracyelin (Aureomycin) in Basenform wird in 1,5 Liter Alkohol suspendiert. Dann wird die
äquivalente Menge der obigen Lösung hinzugegeben, und die Mischung wird mäßig erwärmt, um die Auflösung zu
vervollständigen.
Dann wird die Mischung im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingedampft und anschließend mit 2 Liter wasserfreiem
Äther behandelt, wodurch das Produkt nlederge-
-9-909843/1723
BAD ORIGINAL
schlagen wird. Man kühlt auf 0° C ab und filtriert,
wobei man drei- oder viermal mit Äther bis zu einem Volumen von 500 ml wäscht.
Nach Vakuumtrocknung bei niedriger Temperatur erhält
man 6^2 g Tetracyclin-guajacolsulfonat (bzw. Qxytetracyelin-
oder Chlortetracyclin-guajacolsulfonat je nach dem eingesetzten Ausgangsprodukt).
5 r, Kalium-thymolsulfonat werden in 15 ml Methylalkohol
u:.;i
gelöst» die Lösung wird mit der stoechiometrischen Menge konzentrierterSchwefelsäure versetzt. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten auf 55° C, läßt abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag von Kaliumsulfat ab und wäscht ihn mit Methylalkohol. Ein aliquoter Teil des Filtrats wird mit 1-normaler Natronlauge unter Verwendung von Methylorange als Indikator titriert. Zu dem Rest der Lösung wird die entsprechende Menge Tetracyclin im Verhältnis von O,44*4j; Tetracyclin-Base pro Milliliter benötigte Natronlauge zugesetzt. Das Ganze wird 15 Minuten gelinde erwärmt, ohne daß die Temperatur 50° C überschreitet, und sodann wird der Alkohol sofort im Vakuum abgedampft.
gelöst» die Lösung wird mit der stoechiometrischen Menge konzentrierterSchwefelsäure versetzt. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten auf 55° C, läßt abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag von Kaliumsulfat ab und wäscht ihn mit Methylalkohol. Ein aliquoter Teil des Filtrats wird mit 1-normaler Natronlauge unter Verwendung von Methylorange als Indikator titriert. Zu dem Rest der Lösung wird die entsprechende Menge Tetracyclin im Verhältnis von O,44*4j; Tetracyclin-Base pro Milliliter benötigte Natronlauge zugesetzt. Das Ganze wird 15 Minuten gelinde erwärmt, ohne daß die Temperatur 50° C überschreitet, und sodann wird der Alkohol sofort im Vakuum abgedampft.
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90 98A3/1723 bad original
-ιο-
Das erhaltene Produkt wird mit Äther gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
Die erhaltenen Verbindungen haben die folgenden Mgenschaften:
Tetracyclin-guajacolsulfonat
Gelbes kristallines Pulver, löslicn in V/asser und
Äthanol, unlöslich in Äther, empirische Formel Ο,,ςΗ,ρΟ·] -χ0 ^p und Strukturformel
H.
CH, ÜH
CHx-N-CfL,
COWH c
OCH.
o,
Molekulargewicht 648,62; Schmelzpunkt 190 C.
Das UV-Absorptionsspektrum in wässriger Lösung ergibt zwei gut definierte Maxima bei 276 mu und 360 mu und
zwei Minima feei 255 mu und 3^3 mu.
Tetracyclin-Thymolsulfonat
Fest, kristallin, löslich in Äthanol, wenig löslich in Benzol und unlöslich in Äther. Empirische Formel
909843/1723
-11-BAD ORIGINAL
Strukturformel | Ml | 0 | I + CH3-N-CH5 |
lit O |
γ OH | + |
CHx OH | OH | TiONH2 | ||||
TO] OH |
||||||
Schmelzpunkt 195 C.
Oxytetracyclin-guajacolsulfonat
Empirische Formel C29H32°14S N2
Strukturformel
CH
.oh o:
H
CH, -Nt CH,
CH, -Nt CH,
CONH2
OH 0
OCH
Chlortetracyclin-guajacolsulfonat
Empirische Formel GpQH31^13S N^Cl und Strukturformel
CONH2
OH 0
OCH
909843/1723 -12-
Die so erhaltenen Produkte sind hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung nicht mit bekannten Produkten
vergleichbar.
Beispieleweise ergibt Tetracyclin-guajaoolsulfonat einen Synergismus zwischen einer antibiotiechen und
einer antiphlogistischen Wirkung auf die Schleimhaut des Atmungβsysterne, wodurch die Bronchialabecheidungen
verringert werden. Es zeigt nach den klinischen Erfahrungen eine bessere Wirkung als alle andereii^Medikamente.
Tetracyclin-guajacolsulfonat ist deshalb als
das Antibioticum für akute und chronische Erkrankungen des Atmungssystems zu bezeichnen.
Um den therapeutischen Wert des Mittels zu zeigen, wurde eine Reihe pharmakologischer Untersuchungen an Tieren,
und zwar an Katzen, Ratten usw., sowie eine Reihe mikrobiologiecher
Untersuchungen durchgeführt.
Tetracyclin-guajacolsulfonat hat bei oraler Verabreichung
mit der Sonde für Ratten eine lokale Dosis LD™ von
4,4 + 0,3552 g/kg, während dieser Wert für Tetracyclin"
nach Cunningham und Mitarbeitern (Antibiotice Annual
1953-54, 63) bei 3 g/kg liegt. Die chronische Toxizität
bei Ratten wurde ebenfalls bestimmt. Einer Gruppe von Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 103 g wurden
zwei Monate täglich 400 mg/kg Tetracyelin-guajacolsulfonat
909843/1723 "13~
gegeben. Zum Vergleich wurde ein Kontrollversuch durchgeführt, und alle Tiere wurden der gleichen Diät unterworfen.
Vor und nach dem Versuch wurde eine hämatologische
Prüfung vorgenommen, und nach dem Versuch eine pathologisch-anatomische Untersuchung sowie eine histologische
Untersuchung der Leber, der Nieren, des über den Nieren liegenden Bereiches, des Herzes, der Lungen und ™
der Därae. Alle Untersuchungen ergaben keine merklichen
Unterschiede zwischen der Gruppe der behandelten !Eiere und der Kontrolltiere«
Die Gewichtskurve wurde ebenfalls bestimmt, und wenn auch ein gewisser Unterschied zwischen der Gruppe der behandelten
Tiere und der Gruppe der Kontrolltiere bestand, so ist dieser doch von geringer Bedeutung und kann dem
Zufall zuzuschreiben sein. j
Ss wurde mit dem Wood»sehen Liohtverfahren untersucht,
wie sich Tetracyolin-guajacolsulfonat im Organismus
von Hatten unter Verabreichung auf oralem Wege in einer Dosis von 200 mg Tetracyclin-Base verteilt. Der Versuch
ergab, daß daa Produkt schnell über den ganzen Organismus verteilt wird und auch lange in diesem verweilt.
Es wurde an der Katze nachgewiesen, daß die Verbindung 909843/1723 -14-
BAD ORIGINAL
bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis-von
30 mg/kg keine erwähnenswerte Veränderung hervorruft.
Atmung und Arteriendruck werden nicht verändert. Der
Herzrhythmus und das Kardiogramm bleiben normal. Die
Verbindung hat keine Einwirkung auf die Aktivität und den Tonus der weichen Muskulatur.
Um den möglichen Aktivitätsverlust von Tetracyclin bei Kombination mit Guajacolsulfonsäure zu bestimmen, wurde
die Aktivität des Produktes mit Tetracyclinhydrochlorid
als Standard verglichen. Die mikrobiologischen Versuche wurden mit Bacillus cere us var. mycoids (A.T.C.C. 9634)
nach der Zylinder-Platten-Diffusionsmethode durchgeführt?
sie zeigten eine Aktivität von 690 Mikrogramm pro Milligramm.
Da Tetracyclin-guajaeolsulfonat 68,4 i» Tetracyclin
enthält, ist also kein Aktivitätsverlust festzustellen.
Im Lichte der erhaltenen pharmakologischen Resultat^ die
noch in Human-Kliniken bestätigt wurden, ist es offensichtlich,
daß Tetracyclin-guajacolsulfonat ein Produkt
von außerordentlichem therapeutischen Wert ist, das durch große Diffusionsfähigkeit, lange Verweilzeit im Organismus,
hohe Verträglichkeit und Abwesenheit merkbarer störender Nebeneffekte ausgezeichnet ist.
Die Verbindung kann in den üblichen pharmazeutischen
Formen verabreicht werden, z.B. in Dragees, Syrups, 909843/1723
-15-
BAD ORIGINAL
Zäpfchen usw., allein oder in Verbindung mit anderen
Medikamenten. Versuche zeigten in den erwähnten pharmazeutischen
Formen keinen merklichen Aktivitätsverlust.
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BAD ORIGINAL
Claims (12)
- Patentansprüche1· Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten mit gesteigerter therapeutischer Wirksamkeit durch Umsetzung von Tetracyclinen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine balsamische Substanz, die eine freie Säuregruppe enthält oder in die eine solche Gruppe eingefügt worden ist, mit der Dimethylaminogruppe dee Tetracycline zu einer Ammoniuaverbindung umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung eine gegebenenfalls substituierte Phenolsulionsäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß «an Tetracyclin, Oxytetracyclin oder/und OhIor-.tetracyclin mit einer oder mehreren Phenoleulfonsäuren der Formel
in der R5 E3- ^R1 TJ —IT
R4 = H,umsetzt, 3f Ε,- = SO5H, R1 - OCH 3' RA^
R3
bedeuten:SO3H, R1 = OCH R2 = H,
oderH, R+ R2 = H, oder 909843/T723-17-R1 » H, H2 - CH3, R3 = SO3H, R4 = H, R5 = CH-(CH3)2 zu einer Verbindung der allgemeinen FormelH+X CH, OH Y CH,-N-CH3 "*" OHCONH,worin bedeuten:X » H oder Cl für Y = H oder X a H für Y = OHundA ■ OCH3, B=H, C= SO3-, D = H, E = Hoder
A a OCH3, B * H, OaH, D= SO3", E»Hoder
AaH, Β» CH3, C = SO3", D β H, E a CH-(€H3)2 - 4. Verfahren naoh Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Tetracyclin und Phenolsulfonsäure im Molverhält nie 111 umgesetzt werden.
- 5· Verfahren naoh Anspruch 4» daduroh gekennzeichnet, daß man öuajaoolaulfonaäure und Tetracyclin in einem geeignetem Medium, in dem beide Verbindungen ebenso wie das gebildete Produkt löslich sind,909843/1723ORIGiNAL INSPECTEDvorzugsweise Äthylalkohol, umsetzt, und das Lösungsmittel unter milder Erwärmung im Vakuum verdampft und das Produkt umkristallisiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Tetracyclin-guajacolsulfonat mit einem Lösungsmittel versetzt, in welchem es nicht löslich ist, vorzugsweise mit gewöhnlichem Äther, und das ausgefällte Produkt abfiltriert und umkristallisiert .
- 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Guajacolsäure, vorzugsweise das Bariumsalz mit einem Tetracyolinsalz wie Tetracyclinsulfat in einem Medium, z.B. V/asser, umsetzt, in welchem das gebildete anorganische Salz unlöslich ist, das Salz abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdampft und das gewonnene Tetracyolin-guajacolsulfonat umkristallisiert.
- 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Tetracyolin-guajacolsulfonat ein Salz der Guajacolsulfonsäure, z.B. das Natriumsalat, das Kaliumsalz usw., vorzugsweise das Caloiumsalz, mit einem Tetraoyolinsalz, z.B. Tetracyclinsulfat, in einem für beide Verbindungen gemeinsamen lösungsmittel umsetzt, in909843/1723 _19_BAD ORIGINALwelchem auch das gebildete anorganische Salz teilweise löslich ist, zur vollständigen Ausfällung
dieses Salzes Alkohol zugibt, das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdampft. - 9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Phenolsulfonsäure ein Isomeres von Guajacol-4-sulfonsäure oder eine Mischung davon verwendet wird.
- 10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Tetracyclin-thyaoleulfonat Thymolsulfoneäure mit
Tetracyclin in einem geeignetem Lösungsmittel,
vorzugsweise Methylalkohol, umsetzt und im Vakuum unter mäüigem Erwärmen eindampft. - 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxytetracyclin als Ausgangsstoff verwendet.
- 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlortetracyelin
als Ausgangsstoff verwendet.3/1723 BAD ORIGINAL
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