CH660305A5 - Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren. - Google Patents
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Description
660305
Claims (5)
1. Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Salz der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäuren enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine hydrophile organische Base enthalten.
2. Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, das Salz der (—)cis-l,2-Epoxypropyl-phosphonsäure mit Arginin enthaltend.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, deren hydrophile organische Base aus der Gruppe der Aminoalko-hole ausgewählt ist.
4. Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, deren organische Base unter l,l-Dimethyl-2-aminoethanol, 2-Aminobutanol, 2-Amino-2-hydroxyme-thyl-l,3-propandiol ausgewählt ist.
5. Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile organische Base in einem Anteil zwischen 0,4 und 0,8-molar, vorzugsweise etwa 0,6-molar, vorliegt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibiotischer Aktivität, die auf parenteralem Wege oder noch in Lösungsform verabreichbar sind.
In den Italienischen Patentanmeldungen Nr. 41 002 A/78 und 26 304 A/78 sind Salze der Formel I
CH CH-
J/"
. A
beschrieben, worin A eine Aminosäure, wie z.B. Lysin, Arginin, Ornithin, Cystein, Methionin, Glycin, Cholin, Alanin, Betain usw., ist, während der anionische Teil von der (—)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure beigesteuert wird, eine Verbindung, die auch unter der Bezeichnung Phosphomycin bekannt ist und in der Human- und Veterinärtherapie aufgrund ihrer antibiotischen Eigenschaften verwendet wird.
Insbesondere hat sich das Salz von Phosphomycin als mit unerwarteten und günstigen therapeutischen Eigenschaften ausgestattet erwiesen.
Die Verbindungen I werden nach den in den genannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von praktisch äquimolaren Mengen der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure und der Aminosäure, vorzugsweise in wässriger Lösung oder in wässrig-alkoholischer Lösung mit Methyl- oder Ethylalkohol, hergestellt.
Die so erhaltenen Verbindungen haben sich jedoch als sehr wenig löslich erwiesen, so dass ihre parenterale Verabreichung (endovenös) und in Form Lösungen problematisch wird. Anderseits sind solche Verabreichungswege in der klinischen Praxis für Antibiotika-Therapie sehr häufig.
Nun wurde gefunden, dass die Verbindungen I und insbesondere die Verbindung I, in der A Arginin bedeutet, in angemessener Weise zu wasserlöslichen Zusammensetzungen mit einer Löslichkeit in Wasser zwischen 10 und 20 Gew./ Vol.-% formuliert werden können, indem man eine angemessene Menge hydrophiler organischer Basen zugibt, sei es während der Herstellung der Salze oder direkt vor dem endgültigen Konditionieren in pharmazeutische Formen.
Vorzugsweise wird die Base in einem molaren Anteil zwischen etwa 0,4 und etwa 0,8 und noch bevorzugter zu etwa 0,6 zugesetzt.
Die bevorzugten hydrophilen organischen Basen sind l,l-Dimethyl-2-aminoethanol, 2-Aminobutanol, 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol und grundsätzlich andere Verbindungen, die zur Klasse der Aminoalkohole gehören, s Die pH-Werte der erfindungsgemäss erhaltenen Lösungen liegen in physiologisch annehmbaren Werten, d.h. zwischen etwa 6,9 und 7,4.
Wie bereits erwähnt, zeichnen sich die Formulierungen des Phosphomycins, die den Gegenstand der vorliegenden io Erfindung bilden, erhalten durch Salzbildung mit Aminosäuren und mit den obigen organischen Basen, die zur Klasse der Aminoalkohole gehören, durch eine erhöhte Wasserlöslichkeit, die der analoger Salze überlegen ist, und durch die Möglichkeit aus, durch auch orale Verabreichung stärker 15 erhöhte und stärker verlängerte Blutwerte des Antibiotikums in seiner aktiven Form zu erhalten. Zudem entwickeln die erfindungsgemässen Zusammensetzungen — in Bezug auf andere Salze des Phosphomycins — einen gesteigerten Tropismus für einige Organe, wie die Lunge und die Niere. 20 Anderseits werden die günstigen toxikologischen Eigenschaften des Phosphomycins in keiner Weise beeinträchtigt, auch nicht sein breites antibakterielles Spektrum.
Die erfindungsgemässen injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen können natürlich andere geeignete Ex-25 cipientien enthalten, deren Verwendung herkömmlich und dem Fachmann dieser Technik gut bekannt ist, ebenso, wie auch die Bedingungen der Sterilität, Apyrogenizität und Iso-tonizität, die solche Zusammensetzungen für die vorgesehene Verwendung erfüllen müssen.
3o Es ist auch möglich, flüssige orale pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, wie Sirupe, trinkbare Lösungen, Brausepulver usw.
Im Falle parenteraler Verabreichung enthalten die erfindungsgemässen Zusammensetzungen 0,1 bis 0,5 g des akti-35 ven Prinzips, während sie im Falle oraler Verabreichung 0,5 bis 1 g des aktiven Prinzips enthalten.
Die tägliche Dosierung hängt natürlich von der Art der Diagnosen, der Schwere, dem Zustand und dem Gewicht des Patienten ab.
40 In der folgenden Tabelle sind beispielhaft, nicht beschränkend, wasserlösliche organische Basen angegeben, die in der jeweiligen Menge verwendet wurden, und die Löslich-keitsergebnisse und die erzielten pH-Werte.
45 Tabelle
Zusammensetzungen auf der Basis des Phosphomycinsalzes von Arginin (1:1) mit hydrophilen organischen Basen
Organische Base
50
Molanteil Löslichkeit pH g%
fH
«H N-HC-C-OH 55 2 2 |
CH _
60
CH ,CH CHCH _,OH 3 2 I 2
0,5
0,56
18
15
6,9
6,82
NH.
?■
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