DE3535355A1 - Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren - Google Patents
Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeurenInfo
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Description
- Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen auf der
- Basis von Salzen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäuren Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibiotischer Aktivität, die auf parenteralem Wege oder noch in Lösungsform verabreichbar sind.
- In den Italienischen Patentanmeldungen Nr. 41002 A/78 und 26304 A/78 sind Salze der Formel I beschrieben, worin A eine Aminosäure, wie z.B. Lysin, Arginin, Ornithin, Cystein, Methionin, Glycin, Cholin, Alanin, Betain usw., ist, während der anionische Teil von der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure beigesteuert wird, eine Verbindung, die auch unter der Bezeichnung Phosphomycin bekannt ist und in der Human- und Veterinärtherapie aufgrund ihrer antibiotischen Eigenschaften verwendet wird.
- Insbesondere hat sich das Salz von Phosphomyci(ls mit unerwarteten und günstigen therapeutischen Eigenschaften ausgestattet erwiesen.
- Die Verbindungen I werden nach den in den genannten Patentanmeldungenbeschriebenen Verfahren durch Umsetzen von praktisch äquimolaren Mengen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure und der Aminosäure, vorzugsweise in wässriger Lösung oder in wässrig-alkoholischer Lösung mit Methyl- oder Ethylalkohol, hergestellt.
- Die so erhaltenen Verbindungen haben sich jedoch als sehr wenig löslich erwiesen, so daß ihre parenterale Verabreichung (endovenös) und in Form von Lösungen problematisch wird. Andererseits sind solche Verabreichungswege in der klinischen Praxis für Antibiotika-Therapie sehr häufig.
- Nun wurde gefunden, daß die Verbindungen I und insbesondere die Verbindung I, in der A Arginin bedeutet, in angemessener Weise zu wasserlöslichen Zusammensetzungen mit einer Löslichkeit in Wasser zwischen 10 und 20 Gew./Vol.-% formuliert werden können, indem man eine angemessene Menge hydrophiler organischer Basen zugibt, sei es während der Herstellung der Salze oder direkt vor dem endgültigen Konditionieren in pharmazeutische Formen.
- Vorzugsweise wird die Base in einem molaren Anteil zwischen etwa 0,4 und etwa 0,8 und noch bevorzugter zu etwa 0,6 zugesetzt.
- Die bevorzugten hydrophilen organischen Basen sind 1,1-Dimethyl-2-aminoethanol, 2-Aminobutanol, 2-Amino-2-hydroxy methyl-1,3-propandiol und grundsätzlich andere Verbindungen, die zur Klasse der Aminoalkohole gehören.
- Die pH-Werte der erfindungsgemäß erhaltenen Lösungen liegen in physiologisch annehmbaren Werten, d.h. zwischen etwa 6,9 und 7,4.
- Wie bereits erwähnt, zeichnen sich die Formulierungen des Phosphomycins, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, erhalten durch Salzbildung mit Aminosäuren und mit den obigen organischen Basen, die zur Klasse der Aminoalkohole gehören, durch eine erhöhte Wasserlöslichkeit, die der analoger Salze überlegen ist, und durch die Möglichkeit aus, durch auch orale Verabreichung stärker erhöhte und stärker verlängerte Blutwerte des Antibiotikums in seiner aktiven Form zu erhalten.
- Zudem entwickeln die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen - in Bezug auf andere Salze des Phosphomycins - einen gesteigerten Tropismus für einige Organe, wie die Lunge und die Niere. Andererseits werden die günstigen toxikologischen Eigenschaften des Phosphomycins in keiner Weise beeinträchtigt, auch nicht sein breites antibakterielles Spektrum.
- Die erfindungsgemäßen injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen können natürlich andere geeignete Excipientien enthalten, deren Verwendung herkömmlich und dem Fachmann dieser Technik gut bekannt ist, ebenso, wie auch die Bedingungen der Sterilität, Apyrogenizität und Isotonizität, die solche Zusammensetzungen für die vorgesehene Verwendung erfüllen müssen.
- Erfindungsgemäß ist es auch möglich, flüssige orale pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, wie Sirupe, trinkbare Lösungen, Brausepulver usw.
- Im Falle parenteraler Verabreichung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 0,1 bis 0,5 g des aktiven Prinzips, während sie im Falle oraler Verabreichung 0,5 bis 1 g des aktiven Prinzips enthalten.
- Die tägliche Dosierung hängt natürlich von der Art der Diagnosen, der Schwere, dem Zustand und dem Gewicht des Patienten ab.
- In der folgenden Tabelle sind beispielhaft, nicht beschränkend, wasserlösliche organische Basen angegeben, die in der jeweiligen Menge verwendet wurden,und die Löslichkeitsergebnisse und die erzielten pH-Werte.
- Tabelle Zusammensetzungen auf der Basis des Phosphomycinsalzes von Arginin (1:1) mit hydrophilen organischen Basen
Organische Base Molanteil Löslichkeit pH {H3 H2N H2C C OH 0,5 18 6,9 21 CH3 CH3CH CHCH OH 0,56 15 6,82 21 2 NH2 H2OH H N C CH OH 0,55 14 6,93 2; 2 2
Claims (5)
- Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Salzen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäuren Patentansprüche 1. Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Salz der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäuren enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine hydrophile organische Base enthalten.
- 2. Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, das Salz der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Arginin enthaltend.
- 3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, deren hydrophile organische Base aus der Gruppe der Aminoalkohole ausgewählt ist.
- 4. Zusammensetzungen nach irgend einem der vorhergehenden Ansprüche, deren organische Base unter l,l-Dimethyl-2-aminoethanol, 2-Aminobutanol, 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol ausgewählt ist.
- 5. Zusammensetzungen nach irgend einem der vorhergehenden ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile organische Base in einem Anteil zwischen 0,4 und 0,8-molar, vorzugsweise etwa 0,6-molar, vorliegt.
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| AT500521B1 (de) * | 2002-08-01 | 2007-11-15 | Zambon Spa | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung enthaltend antibiotisches fosfomycin-tromethamol |
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