DE2223237C2

DE2223237C2 - Lösung zur pharmazeutischen Verwendung

Info

Publication number: DE2223237C2
Application number: DE2223237A
Authority: DE
Inventors: Neil Arthur Stevenson; George Loughborough Leicestershire Wardell
Original assignee: FISONS Ltd LONDON GB; Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1971-05-12
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1985-01-17
Also published as: DK131324B; GB1399834A; JPS5425082B1; HK69276A; IE36337B1; DE2223237A1; NL177386B; IL39286A0; MY7700080A; AU465305B2; FR2139872A1; AU4208072A; NL7206251A; IE36337L; SE396011B; FR2139872B1; BE782981A; DE2266025A1; IL39286A; DK131324C

Description

CH₃

-CH₂

-N-

-R

CK₃

worin R eine Alkylgruppe mit der Formel C₁₁H₂,,.,, wobei η eine ganze Zahl von 8 bis 18 bedeutet, darstellt, oder eine Mischung solcher Verbindungen in einer Menge von 0,005 bis 0,10% (Gew./Vol) enthält.

den Metallionen weniger a!s 20 TpM und insbesondere weniger als 10 TpM. Unter der Bezeichnung »Metallionen« werden hier Inen von Metallen der Gruppe Ha, Ib, Hb und IVb des Periodensystems und von Übergangsmeiallen gemeint. Spezielle Metallionen, die in großen Konzentrationen, d. h. aber 20 TpM, für die erfindungsgemäßen Lösungen schädlich sind, sind Pb"-, Ca"-, Mg"- und Insbesondere Fe"-, Fe*"- und Zn"-Ionen.

'° Die Lösung kann gegebenenfalls eine wirksamen Anteil, z.B. zwischen 0,001 und 0,10% (Gew./Vol.) eines pharmazeutisch verwendbaren Konservierungsoder Sterlllsierungsmittels enthalten. Ein Beispiel für ein geeignetes Konservierungsmittel ist Natrium-2-(äthylmercurtothio)-benzoat, als »Thlomersal« allgemein bekannt, das In der erfindungsgemäßen Lösung in einer Menge von 0,001 bis 0,05, vorzugsweise von 0,005 bis 0,02, z. B. 0,01% (Gew./Vol.), vorhanden sein kann. Zu anderen geeigneten Konservierungsmitteln zählen

2" pharmazeutisch verwendbare quartäre Ammoniumverbindungen, z. B. CeiyS-pyridiriiürnchlorld, TctradccyUr!- C]- methylammonlumbromld, allgemein als »Cetrlmld« bekann:, Benzyidlmethyl [2-(2-{p-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)]-phenoxy]äthoxy]ammonlumcnlorld, allgemein als »Benzethonlumchlorld« bekannt, und Myrlstyl-γ-pikollnlumchlorld, wobei jede Verbindung in einer Konzentration von 0,002 bis 0,05, z.B. 0,02% (Gew./Vol.) verwendet werden kann. Die bevorzugten Konservierungsmittel unter den quartären Ammonlum-Verbindungen sind jedoch die Alkylbenzyldlmethylammoniumchlorlde und Mischungen von diesen, z. B. die allgemein als »Benzalkonlumchlorid« bekannten Verbindungen. Diese letztere besteht aus einer Mischung der Verbindungen der Formel

Aus der DE-PS 15 43 579 ist bekannt, daß z. B. 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol unter anderem zur Behandlung von Heufieber verwendet werden kann. Versuche aus dieser Verbindung bzw. pharmazeutisch verwendbarer Salze von dieser wäßrige Lösungen herzustellen, ergaben jedoch Zusammensetzungen, die sehr schnell trübe wurden und vollkommen unannehmbar waren. Eine weitere Schwierigkeit bestand darin, daß die polare Natur der Verbindungen und Ihr hohes Molekulargewicht darauf hindeuten, daß sie in Kombination mit den meisten der bekannten Konservierungsmittel für wäßrige pharmazeutische Lösungen unlösliche Niederschläge bilden, wodurch sowohl der aktive Bestandteil als auch das Konservierungsmittel aus der Lösung entfernt wird und die oben erwähnte Trübung noch weiter verstärkt wird.

Es wurde gefunden, daß es möglich ist, aus diesen stark polaren Verbindungen auf eine Welse Zusammensetzungen herzustellen, daß klare Lösungen entstehen.

Gegenstand der Erfindung Ist eine klare wäßrige Lösung zur pharmazeutischen Verwendung, enthaltend 0,1 bis 10 Gew.-% l,3-Bls(2-carboxychromon-5-ylojty)propan-2-ol oder eines Salzes davon und 0,01 bis 0,1 Gew.-% Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze davon.

Die Lösung enthält vorzugsweise 0,5 bis 5% und Insbesondere 1 oder 2% (Gew./Vol.) des aktiven Wirkstoffs.

Zu geeigneten Salzen der Äthylendlamin-tetra-esslgsäure als Komponente der erfindungsgemäßen Lösung zählen das Calclumsalz, Calzlum-Natrlum-Salz oder vorzugsweise das Dlnatrlum-Salz.

Vorzugswelse beträgt die Konzentration der anwesen-

40

-CH₂-

CH₃

-N R

CH₃

in der R eine Alkylgruppe mit der Formel C_nH_2n+1, wobei π eine ganze Zahl von 8 bis 18 bedeutet, darstellt. Besonders bevorzugt wird die Verwendung einer Mischung von Verbindungen, In denen η 10 bis 14 bedeutet, und Insbesondere die spezielle Verbindung, in welcher R=C₁₂H₂J Ist. »Benzalkonlumchlorid« und

5» die Verbindungen der obigen Formel können In Konzentrationen von 0,005 bis 0,10, vorzugsweise von 0,005 bis 0,05. z. B. von 0,01% (Gew./Vol.), verwendet werden, und sie können gegebenenfalls In Kombination mit 0,2 bis 2,0, z. B. 0,4% (Gew./Vol.) von 2-Phenyläthanoi (»B.P.C. 1963«) verwendet werden. Es wurde gefunden, daß »Benzalkonlumchlorid« (und die Verbindungen der obigen Formel) und 2-Phenyläthanol einen synergistischen Effekt, besonders gegen Pseudemonas aeruglnosa zeigen, wenn sie In Kombination mit dem

w Dlnatrlum-Salz der Äthylendlamlntetraesslgsäure verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können auch herkömmliche Arzneimittelträger, z. B. Natriumchlorid, und Puffer, z. B. Natrlumdlhydrogenorthophosphat und

<■' Dinatrlumhydrogenphosphat enthalten. Die Anteile und die Konzentration an Arzneimittelträgern und Puffern können Innerhalb eines recht weiten Bereichs variieren, vorausgesetzt, daß die entstehende Lösung beständig Ist

IO

und keine Reizwirkung ausübt, wenn sie auf die entsprechenden Gewebe aufgebracht wird. Um eine maximale Beständigkeit zu erreichen, 1st der bevorzugte pH-Wert ein solcher von 5 bis 7,5, Insbesondere von 5 bis 6,5, bei geringer Pufferung, um eine Reizung der Gewebe zu vermelden. Die maximale Gesamtkonzentration an Arzneimittelträger und Puffer beträgt vorzugsweise weniger als 5* (Gew./Vol.), insbesondere weniger als 2% (Gew./Vol.).

Wenn die Losung kein Konservierungsmittel enthält, kann sie durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Auflösen der Ethylendiamintetraessigsäure (bzw. deren Salze) in frisch destilliertem Wasser, Zugabe der Amzelmittelträger, Puffer usw., Zugabe des aktiven Wirkstoffs in die entstandene Lösung, Rühren, Filtrieren und schließlich Sterilisieren der Zusammensetzung Im geschlossenen Behälter (»autoclavlng«), z.B. bei einer Temperatur von 115°C und 30 Minuten lang. Das Erhitzen des Produkts im geschlossenen Behälter kann gegebenenfalls weggelassen werden, wenn die Zusammensetzung einem sieriien Filtrieren In einen zuvor sterilisierten Behälter unter aseptischen Bedingungen unterworfen wird.

Lösungen, die Konservierungsmittel enthalten, können durch Mischen von gleichen Teilen zweier " wäßriger Lösungen hergestellt werden, von denen die eine die doppelte Menge der gewünschten Endkonzentration an aktivem Wirkstoff, Ethylendiamintetraessigsäure (bzw. deren Salze) und anderen Zusatzstoffen und die andere die doppelte Menge der gewünschten Jo Endkonzentration ui Konservierungsmittel enthält. Die entstehende Mischung kann dann K«tfer sterilen Bedingungen filtriert werden. Überraschenderwelse fällt aus einer Mischung einer Lösung eines ar'onlschen aktiven Wirkstoffs mit einer Losung einer kaiionischen quartären Ammonium-Verbindung als Konservierungsmittel nicht das ganze Konservierungsmittel aus.

Die Bestandteile der Lösung sollten soweit wie möglich frei von »Metallionen« sein, und der Kontakt mit Materialien, die solche Ionen abgeben, sollte während der Hersteliung vermieden werden. Gegebenenfalls können »Metallionen« durch herkömmliche Methoden, z. B. durch Ionenaustausch, aus den Bestandteilen der Zusammensetzung entfernt werden.

Die erfindungsgemäßen Lösungen sind zur Verwendung als Augentropfen bei der Behandlung von »Frühllngskeratokonjunktlvltls«, den Symptomen von Heufieber an den Augen und/oder marglnale Homhautlnflltratlon sehr gut geeignet. Die Lösungen - besonders die mit einem Konservierungsmittel versehenen Zusammensetzungen - können zur Behandlung von Heufieber durch Verabreichung In die Nase, z. B. als Nasenspray, verwendet werden. Für die Anwendung für die Nase wird eine Zusammensetzung vorgezogen, die etwa 2% (Gew./Vol.) des aktiven Wirkstoffs enthält. Die verabreichte Dosis schwankt je nach der verwendeten Zusammensetzung und den zu behandelnden Zustanden. Im allgemeinen wird jedoch eine Dosis von etwa 1 oder 2 Tropfen (d. h. etwa 0,66 bis 1,32 mg an aktivem Wirkstoff) 2- bis 4mal taglich In das erkrankte Auge getropft, wenn die Lösung als Augentropfen verwendet wird, und eine Dosis von etwa 0,16 ml (d. h. etwa 3,2 mg aktiver Wirkstoff), wenn die Lösung zur Verabreichung In die Nase bestimmt Ist (0,08 ml pro Nasenloch).

Die nicht mit einem Konservierungsmittel versehenen Lösungen können In Behälter für einmalige Anwendung abgefüllt werden, die etwa 0,3 bis 0,7 ml Lösung enthalten, und die mit einem Konservierungsmittel versehenen Zusammensetzungen können In Packungen (beispielsweise aus Kunststoff, z. B. Polyäthylen, oder Glas), die mehrere Dosen enthalten, abgefüllt werden, und etwa 10 bis 20 ml, vorzugsweise 14 bis 15 ml der Lösung enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen sich die angegebenen Prozentwerte auf das Gewicht des Wirkstoffes, bezogen auf das Volumen der Lösung, beziehen.

Beispiel 1
Augentropfenlösung ohne Konservierungsmittel

50

55

60

65

Dlnatrium-Salz von

1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)

-propan-2-ol
Natriumchlorid (B.P.)
NaH₁PO₄ · 2H₂O
Na₂HPO₄ ■ 12H₂O
Dlnatriumedetat (B.P.) *)
Destilliertes Wasser

auf

0,56% 0,26% 0,59% 0,01% 100 %

35

40 Beispiel 2
Nasenspraylösung mit Konservierungsmittel

Dlnatrium-Salz von 2,0 %

1,3-Bls(2-cart>oxy-chromon-5-yloxy)

-propan-2-ol

Dlnatriumedetat (B.P.) 0,01% Thiomersal (B.P.) 0,01% Steriles destilliertes Wasser auf 100 %

Thiomersal (B.P.) kann durch folgende
vierungsmittel ersetzt werden:

Konser-

Benzalkonlumchlorld (U.S.P.)	0,01%
Benzalkonlumchloridlösung (B.P.)	0,02%
Benzethonlumchiorld	0,02%
Cetrimld (B.P.)	0,02%
Myrlstyl-y-plkollnlumchlorid	0,02%
Chlorcresol (B.P.)	0,1 %
Chlorbutol (B.P.)	0,5 %
Chlorhexidln-Salze	0,005-0,01%
(z. B. Acetat, Glykonat)
Phenyl-quecksllber-II-Salze	0,1 %
(z. B. Nitrat, Acetat)
p-Hydroxybenzoat	0,4-0,8 %
Phtnyläthylalkohol (B.P.C. 1963)	0,3-0,6 %
Cetyipyridlniumchlorid (B.P.)	0,02%
Domlphenbromld (B.P.)	0,01%
oder Phenoxyäthanol (B.P.C.)	0,5-1,0 %

Pharmazeutisch verwendbare Kombinationen der obigen Konservierungsmittel können ebenfalls verwendet werden

z. B. Benzalkonlumchlorld (B.P.)
plus Phenyläthylalkohol
p-Hydroxybenzoate
plus Phenoxyäthanol (B.P.C.)

0,02%

0,4 %

0,4% (»Phenonip«)

*) Dlnatrlumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure

Beispiel .3

Gepufferte Isostonische Augentropfenlösung
mit Konservierungsmittel

Dlnatrium-Salz von 1 ß *

1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)

-propan-2-oI

Dlnatriumedetat (B.P.) 0,01% Natriumchlorid (B.P.) 0,42%

NaH₂PO₄ ■ 2H₂O 0,47%

Thlomersal (B.P.) 0,01% Steriles destilliertes Wasser auf 100 %

Thlomersal kann durch jedes beliebige Konservierungsmittel, das unter Beispiel 2 aufgeführt ist, ersetzt werden. In einigen Fällen kann es notwendig sein, die Menge dts Natriumchlorids anzupassen, um Isotonische Bedingungen zu erhalten.

aber nach 3 Monaten der Lagerung, Niederschlage bildet. Eine entsprechende Lösung, die zusätzlich noch z. B. 0,01 Gew.-% Dlnatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure enthält, bleibt dagegen auch nach zweijähriger Lagerung noch klar.

Beispiel 4 Dlnatrium-Salz von 2,0 %

1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yIoxy)

-propan-2-ol

Dlnatriumedetat (B.P.) 0,01 % Thlomersal (B.P.) 0,002% Steriles destilliertes Wasser auf 100 %

200g des Dlnatrium-Salzes von l,3-Bls(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, 1 g Natriumedetat und 0,20 g Thlomersal werden durch Rühren In 10 1 sterilem destilliertem Wasser aufgelöst. Die entstandene Lösung wird dann steril filtriert und In 10- oder 15-ml-Flaschen abgefüllt.

Beispiel S Dlnatrium-Salz von

1,3-Bls(2-< irboxy-chromon-5-yIoxy)

-propan-2-ol
Dlnatriumedetat (B.P.)
Benzalkonlumchlorld-Lösung (B.P.)
Phenyläthylalkohol (BPC 1963)
Steriles destilliertes Wasser

2,0 %

auf

0,01%

0,04%

0,4 %

100 %

1 g Natriumedetat und 200 g des Dlnatriumsalzes von 1,3-Bls(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-propan-2-oI werden In der angegebenen Reihenfolge durch Rühren In 4 Litern sterilem, nitrierten, destilliertem Wasser aufgelöst und bilden Lösung A. 40 g Phenyläthylalkohol und 4 ml Benzs'konlumchlorid werden In dieser Reihenfolge In 4 Litern sterilem, filtriertem, destilliertem Wasser durch leichtes Rühren aufgelöst und ergeben Lösung B. Die Lösung B wird dann allmählich wahrend einer Dauer von 5 Minuten der Lösung A unter Rühren zugegeben. Die entstandene Lösung wird dann mit slerilem, filtriertem, destilliertem Wasser auf 10 1 aufgefüllt, 20 Minuten lang gerührt, sich setzen gelassen und unter Druck durch einen Whatman-Gamma-12-Fllter filtriert. Die filtrierte Lösung wird dann In 10- oder 15-ml-Flaschen abgefüllt.

Aus vorgenommenen Versuchen Ist ersichtlich, daß eine Lösung, die beispielsweise 2 Gew.-% des Dlnatrium-Salzes von l,3-Bls(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol und gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Zusatz.: In 100 ecm sterilem, destilliertem Wasser enthält, bereits nach 24 Stunden, spätestens

Claims

Patentansprüche:

1. Klare wäßrige Lösung zur pharmazeutischen Verwendung, enthaltend 0,1 bis 10% (Gew./Vol.), U-Bis (2-CaTbOXyChTOmOn-S-YlOXy) propan-2-ol oder eines Salzes davon und 0,01 bis 0,1% (Gew./Vol.) Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze davon.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen wirksamen Anteil an einem pharmazeutisch verwendbaren Konservierungsmittel einer Menge von 0,001 bis 0,10% (Gew./Vol.), enthält.

3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 0,05% (Gew./Vol.) an Natrium-2-{äthylmercuriothio)-benzoat oder eine Verbindung der Formel