PATENTANWÄLTE
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P.Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-K-OWARZIK. · DR. P. WEIN HOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURTAM MAIN
GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
Ref. 14529/71
Wd/Sch
PISONS LIMITED
Pison House
9 Grosvenor Street
London
England
Pharmazeutische ZusammenSetzung.
209851/1174
Diese Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen
und Verfahren zur Herstellung derselben.
Anfängliche Versuche, aus 1,3-Bis(2-carboxyehromon-5-yloxy)-propan-2-ol,
5 > 5 ' -Ct 5,5 ' -(2-IIydroxytrimethylen)dioxyJbis [j -oxp-4H-1-benzopyran-2-yl]]tetrazol
und den pharmazeutisch verwendbaren Salzen von diesen wässrige Lösungen herzustellen, ergaben Zusammensetzungen,
die sehr schell trübe wurden und vollkommen unannehmbar waren. Eine weitere Schwierigkeit bestand darin, dass
die polare Natur der Verbindungen und ihr hohes Molekulargewicht darauf hindeuteten, dass' sie in Kombination mit den meisten der
bekannten Konservierungsmittel für wässrige pharmazeutische Lösungen unlösliche Niederschlage bilden, wodurch sowohl der aktive
Bestandteil als auch das Konservierungsmittel aus der Lösung entfernt wird und die oben erwähnte Trübung noch weiter
verstärkt wird.
Es wurde gefunden, dass es möglich ist, aus diesen stark polaren
Verbindungen auf eine Weise Zusammensetzungen herzustellen, dass klare Lösungen entstehen.
Erfindungsgemäss wird eine Zusammensetzung vorzugsweise in Form
einer praktisch klaren, sterilen wässrigen Lösung geschaffen, die als aktiven V/irkstoff einen therapeutisch wirksamen Anteil an
1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-propan-2i-ol oder ein pharmazeutisch
verwendbares Salz von diesem (z.B. das Dinatrium-SaIz), oder an 5»5 '-L[^,5 '-(2-Hydroxytrimethylen)dioxy|]bis£4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yrj]
- tetrazol oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz von diesem (z.B. das Dinatrium-Salz) enthält.
Bie Lösung kann etwa 0,1 bis 10 $, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 °p
und insbesondere etwa 1 oder 2 $ (Gew./Vol.) des aktiven Wirkstoffs
enthalten.
Zusätzlich zum aktiven Wirkstoff kann die Verbindung auch einen
wirksamen Anteil eines pharmazeutisch verwendbaren Chelierungö-
oder Abscheidemittels enthalten. Geeignete Abscheide- oder
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Cheli «übungsmittel enthalten Hatriumkarboxymethylzellulose, Zi-.
tronen-, 'Weinstein- oder Phosphorsäure und Aminokarboxylat-Verbindungen,
vorzugsweise Äthylendiamin-tetra-essigsäure oder Salze von dieser, z.B. das Calciumsalz, Calcium-Natrium-Salz
oder vorzugsweise das Dinatrium-Salz. Weitere Beispiele für
Aminokarboxylat-Verbindungen sind "Perma Kleer 80" (Refined
Products Corporation, Lyndhurst, N.J., U.S.A.) und Gl'ykokollderivate,
z.B. ΙΙ,Ν-Dihydroxy-äthyl-glyzin und die Salze von
diesem, z.B. das Natriumsalz.
Die Konzentration des Chelierungs- oder Abscheidemittels kann beträchtlich schwanken, sie sollte jedoch in jedem Fall nicht
so gross sein, dass ein Niederschlag vo.n Metallsalzen des aktiven Wirkstoffs zu befürchten ist. Hine geeignete Konzentration
von Chelierungs- oder Abscheidemitteln kann etwa 0,01 bis 0,1 c/o
(Gew./Vol.) betragen. Wenn eine sehr niedrige Konzentration von 'Metallionen1 vorhanden ist, d.h. weniger als etwa 0,40 TpM,
vorzugsweise weniger als etwa 0,32 TpM - beispielsweise wenn die Losung weniger als etwa 0,08 TpM Eisenionen und weniger als
0,25 TpM Zinkionen enthält - kann da's Ghelierungs- oder Abscheidemittel gegebenenfalls weggelassen werden. Wenn ein Chelierungs-
oder Abscheidemittel verwendet wird, beträgt die Konzentration der 'Metallionen1 vorzugsweise weniger als etwa 20 TpM
und insbesondere weniger als etwa 10 TpM.
Unter der Bezeichnung 'Metallionen' werden hier Ionen von Metallen
der Gruppe Ha, Ib, Hb und IVb des Periodensystems und von uborgangsmetallen gemeint. Spezielle 'Metallionen1, die in
grossen Konzentrationen, d.h. über etwa 20 TpM, für die erfinduni/s^omässen
Zusammensetzungen schädlich sind, sind Pb- +-,
Ca++-, I.-lg++- und insbesondere ]fe++-, Fe+++- und Zn++-Ionen.
Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls einen wirksamen Anteil,
z.B. zv.'isichen etwa 0,001 und 0,10 ';■>
(Gew./Vol.) eines pharmazeutisch verwendbaren Köriservierungs- öder Sterilisierungsmitteln
enthalten, üin Beispiel- für ein geeignetes Konservierungs-
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BAD ORIGINAL1
mittel ist Natrium-2-(äthylmercuriothio)-benzoat, als 1TMomerBal1
allgemein bekannt, das in der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,05, Vorzugs- ·
weise von etwa 0,005 bis 0,02, z.B. etwa 0,01 fo (Gew./Vol.),
• vorhanden sein kann. Zu anderen geeigneten Konservierungsmitteln
zählen pharmazeutisch verwendbare quartäre Ammoniumverbindungen, z.B. Oetyl-pyridiniumchlorid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid,
allgemein als 'Cetrimid* bekannt,' Benzyldimethyl
£2-£2-£p-( 1
> 1,3,3-tetramethylbutyl)J -phenoxy]äthoxylammonium-
-ßhlorid, allgemein als 'Benzethoniurochlorid' bekannt, und
Myristyl-/^-pikoliniumchlorid, wobei jede Verbindung in einer
Konzentration von etwa 0,002 bis 0,05, z.B. etwa 0,02 <fo (Gew./
Vol.) verwendet werden kann. Die bevorzugten Konservierungsmittel unter den quartären Ammonium-Verbindungen sind jedoch
die Alkylbenzyldimethylammoniumchloride und Mischungen von diesen, z.B. die allgemein als 'Benzalkoniumchlorid' bekannten
Verbindungen. Diese letztere besteht aus einer Mischung der
- -Verbindungen -der Formel
Cl"
in der R eine Alkylgruppe mit der Formel CnHpn+-]
> wobei η eine ganze Zahl von etwa 8 bis 18 bedeutet, darstellt. Besonders bevorzugt
wird die Verwendung einer Mischung von Verbindungen, in denen η etwa 10 bis 14 bedeutet, und insbesondere die spezielle
Verbindung, in welcher R=Cj2 H25 ist# 'Benzalkoniumchlorid' und
die Verbindungen der obigen Formel können in Korsentrationen.
von etvua 0,005 bis 0,10, vorzugsweise von etwa 0,005 bis 0,05,
z.B. von etwa 0,01 <fo (Gew./Vol.), verwendet werden, und sie können
gegebenenfalls in Kombination mit etwa 0,2 bis 2,0, z.B. etwa 0,4 lß>
(Gew.'/Vol.) von 2-Phenyl-äthanol (1B.P.C. 1963')
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verwendet werden. Es wurde gefunden, dass'Benzalkoniumchlorid'
(und die Verbindungen der obigen Formel) und 2-Phenyläthanol
einen synergistischen Effekt, besonders gegen' Pseudemonas
aeruginosa.zeigen,.wenn sie in Kombination mit dem Dinatrium-SaIz
der Athylendiamxntetraessigsaure verwendet werden.
Die Zusammensetzung kann auch herkömmliche Arzneimittelträger,
z.B. 'Natriumchlorid, und Puffer, z.B. Natriumdihydrogenorthophosphat
und Dinatriumhydrogenphosphat* enthalten. Die Anteile und die Konzentration an Arzneimittelträg'ern und Puffern können
innerhalb eines recht weiten Bereichs variieren, vorausgesetzt, dass die entstehende Lösung beständig ist und keine Reizwirkung
ausübt, wenn sie auf die entsprechenden Gewebe aufgebracht wird. Um eine maximale Beständigkeit zu erreichen, ist der bevorzugte
pH-Wert ein solcher von etwa 5 bis 7»5, insbesondere von etwa 5 bis 6,5» bei geringer Pufferung, um eine Reizung der Gewebe
zu vermeiden. Die maximale Gesamtkonzentration an Arzneimittelträger und Puffer beträgt vorzugsweise weniger als etwa 5 f»
(Gew./Vol.), insbesondere wenigerals etwa 2 'fo (Gew./Vol.).
Menn die Zusammensetzung kein Konservierungsmittel enthält, kann
sie durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Auflösen des gegebenenfalls vorhandenen Chelierungs- oder Abscheidemittels
in frisch destilliertem Wasser, Zugabe der Arzneimittelträger, Puffer usw. zu der wässrigen Lösung des Chelierungs- oder Abscheidemittels, Zugabe des aktiven Wirkstoffs in
die entstandene Lösung, Rühren, Filtrieren und schliesslich Sterilisieren der Zusammensetzung im geschlossenen Behälter ("autoclaving")»
z.B. bei einer Temperatur von etwa 1150C und etwa 30 Minuten lang. Das Erhitzen des Produkts im geschlossenen Behälter
kann gegebenenfalls weggelassen werden, wenn die Zusammensetzung einein sterilen Filtrieren in einen zuvor sterilisierten
Behälter unter aseptischen Bedingungen unterworfen wird.
Zusammensetzungen, die Konservierungsmittel- enthalten, können
durch Mischen von gleichen Teilen zweier wässriger. Lösungen her-
* (Sodium acid phosphate B.P. and sodium phosphate B.P.)
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gestellt werden, von denen die eine die doppelte Menge der gewünschten
Endkonzentration an aktivem Wirkstoff, Chelierungs- oder Abscheideinittel und anderen Zusatzstoffen und die andere
die doppelte Menge der gewünschten Endkonzentration an Konservierungsmittel enthält. Die entstehende Mischung kann dann
unter sterilen Bedingungen filtriert werden. Überraschenderweise fällt aus einer Mischung einer Lösung eines anionischen aktiven
Wirkstoffs mit einer Lösung einer kationischen quartären Ammonium-Verbindung
als Konservierungsmittel nicht das ganze Konservierungsmittel aus.
Die Bestandteile der Zusammensetzung sollten so weit wie möglich frei von 'Metallionen' sein, und der Kontakt mit Materialien,
die solche Ionen abgeben, sollte während der Herstellung vermieden werden. Gegebenenfalls können 'Metallione1 durch herkömmliche
Methoden, z.B. durch Ionenaustausch, aus den Bestandteilen
der Zusammensetzung entfernt werden.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind zur Verwendung
als Augentropfen bei der Behandlung von ·Frühlingskeratokonjunktivitis:,
den Symptomen von Heufieber an den Augen und/oder marginale Hornhautinfiltration sehr gut geei'gnet. Die Zusammensetzungen
- besonders die mit einem Konservierungsmittel versehenen Zusammensetzungen - können zur Behandlung von Heufieber
durch Verabreichung in,die Nase, z.B. als Nasenspray, verwendet
werden. Pur die Anwendung für die Hase wird eine Zusammensetzung vorgezogen, die etwa 2 c/o (Gew./Vol.) des aktiven Wirkstoffs
enthält. Die verabreichte Dosis schwankt je nach der verwendeten Zusammensetzung und-'den zu behandelnden Zuständen. Im allgemeinen
wird jedoch eine Dosis von etwa 1 oder 2 Tropfen (d.h. etwa 0,66 bis 1,32 mg an aktivem Wirkstoff) 2 bis 4 mal täglich in
das erkrankte Auge getropft, wenn die Zusammensetzung als Augentropfen verwendet wird, und eine Dosis von etwa 0,16 ml
(d.h. etwa 3,2 mg aktiver Wirkstoff), wenn die Zusammensetzung
zur Verabreichung in die Nase bestimmt ist (0,08 ml pro Nasenloch)
.
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Die nicht mit einem Konservierungsmittel .versehenen Zusammensetzungen
können in Behälter für einmalige Anwendung abgefüllt werden, die etwa 0,3 bis 0,7 ml Lösung enthalten, und die mit
einem Konservierungsmittel versehenen Zusammensetzungen können in Packungen (beispielsweise aus Kunststoff, z.B. Polyäthylen,
oder Glas), die mehrere Dosen enthalten, abgefüllt werden, und etwa 10 bis 20 ml, vorzugsweise 14 bis 15 ml der Lösung enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in
denen sich die angegebenen Prozentwerte auf das Gewicht des Wirkstoffes, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, beziehen.
Beispiel 1
Augentropfenlösung ohne Konservierungsmittel
Dinatrium-Salz von 1 ,•3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-
propan-2-ol . 1,0 $
Natriumchlorid (B.P.) 0,56 %
"Sodium acid phosphate B.P." 0,26 $
"Sodium phosphate B.P." ' 0,59 #
Dinatriumedetat (B.P.) ' 0,01$
Destilliertes Wasser . auf 100 %
Beispiel 2
Nasenspraylösung mit Konservierungsmittel
Dinatrium-Salz von 1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-
propan-2-ol
("Sodium cromoglycate B.P.") 2,0 $
Dinatriumedetat (B.P.) 0,0-1 '/«
Thiomersal (B.P.) . 0,01 <fo
Steriles destilliertes Wasser auf 100 cß>
Thiomersal (B.P.) kann durch folgende Konservierungsmittel ersetzt werden:
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• - 8 -
Benzalkoniumchlorid (H.S.P.) 0,01 ^
Benzalkoniumchloridlösung (B.P.) . 0,02 c/>
Benzethoniumchlorid 0,02 c/o
Cetrimid (B,P.) ' 0,02 56 ,
Myristyl-j^pikoliniumchlorid ' 0,02 $
Chlorcresol (B.P.) 0,1 #
Chlorbutol (B.P.) > 0,5 °/o
Chlorhexidin-Salze (z.B. Acetat, Glykonat) 0,005-0,01$:
Phenyl-quecksilber-II-Salze (z.B. Nitrat,Acetat) 0,1 $
p-Hydroxybenzoat 0,4-0,8 fo
Phenyläthylalkohol (B.P.C. 1963) 0,3-0,6 <fo
Cetylpyridiniumchlorid (B.P.) 0,02 $
Domiphenbromid (B.P.) . 0,01 <fo
oder Phenoxyäthanol (B.P.C.) 0,5-1|0 fo
Pharmazeutisch verwendbare Kombinationen der obigen Konservierungsmittel
können ebenfalls verwendet werden
z.B. Benzalkoniumchlorid (B.P.) 0,02 c/o
plus Phenyläthylalkohol 0,4 ^
p-Hydroxybenzoate
. plus Phenoxyäthanol (B.P.C.) °'4 ^ ()
durch 2,0 ^ 5,5'-t j[5,5'-(2-Hydroxytrimethvlen)dioxyJbisC4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ylJ]-tetrazol-dinatrium-Salz
ersetzt werden.
Beispiel 3
Gepufferte Isotonische Augentropfenlöeung m«Konservierungsmittel
"Sodium cromoglycate B.P." 1,0 fo
Dinatriumedetat (B.P.) 0,01 #
"Sodium chloride B.P." 0,42 <>
"Sodium phosphate B.P." (Na2HPO4.12HgO) 0,12 #
»Sodium acid phosphate B.P." (NaH2PO4.2H2O) 0,47 $
»Thiomersal B.P.". 0,01 ^
Steriles destilliertes Wasser auf 100 <fi
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Thiomersal kann durch jedes beliebige Konservierungsmittel, das unter Beispiel 2 aufgeführt ist, ersetzt werden. In einigen
Fällen kann es notwendig sein, die Menge des Natriumchlorids anzupassen, um isotonische Bedingungen zu erhalten.
Beispiel 4
"Sodium cromoglycate B.P.". 2,0 0Jo
Dinatriumedetat (B.P.) 0,01 # ' ·
"Thiomersal B.P." · 0,002 $
Steriles destilliertes Wasser auf 100 fi
200 g des Dinatrium-Salzes von 1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol,
1 g Natriumedetat und 0,20 g Thiomersal
werden durch Rühren in 10 1 sterilem destilliertem Wasser aufgelöst. Die entstandene Lösung wird dann steril filtriert und
in 10- oder 15-ml-Flaschen abgefüllt.
Beispiel 5
"Sodium cromoglycate B.P." ' 2,0 fi
Dinatriumedetat (B.P.) 0,01$
Benzalkoniumchlorid-Lösung (B.P.) 0,04 ep
Phenyläthylalkohol (BPC 1963) . 0,4 $
Steriles destilliertes Wasser auf 100 %
1 g Natriumedetat und 200 g des Dinatriumsalzes von 1,3-Bis{-2-carboxy-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol
werden in der angegebenen Reihenfolge durch Rühren in 4 Litern sterilem, filtriertem,
destilliertem Wasser aufgelöst und bilden Lösung A. 40 g Phenyläthylalkohol und 4 ml Benzalkoniumchlorid werden in dieser
Reihenfolge in 4 Litern sterilem, filtriertem, destilliertem Wasser durch leichtes Rühren aufgelöst und ergeben Lösung B.
Die Lösung B wird dann allmählich während einer Dauer von 5 Minuten der Lösung A unter Rühren zugegeben. Die entstandene
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- ίο -
Lösung wird dann mit sterilem, filtriertem, destilliertem Wasser auf 10 1 aufgefüllt, 20 Minuten lang gerührt, sich setzen
gelassen und unter Druck durch einen Whatman-Gamma-12-FiIter
filtriert. Die filtrierte lösung wird dann in 10- oder 15-ml-Flaschen
abgefüllt.
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