DE2425281A1

DE2425281A1 - Pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2425281A1
Application number: DE19742425281
Authority: DE
Inventors: Neil Arthur Stevenson; George Wardell
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-24
Publication date: 1974-12-19
Also published as: FR2230358B2; FR2230358A2; JPS5756448B2; JPS5040720A

Description

DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL

281134 ■ β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON (0611)

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE

CBC/DLR 25 237/73 Wd/eh ""

FISONS LIMITED Fison House 9 Grosvenor ct. London WIX

England

Pharmazeutische Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung der deutschen Patentanmeldung P 22 23 237.7.

Die deutsche Patentanmeldung P 22 23 237.7 beschreibt unter anderem praktisch klare, sterile, wässrige Lösungen, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge an 1,3-Bis-(2-carboxychoinon-5-yloxy)-propan-2-ol oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung, wie z.B. das Dinatriumsalz, enthalten.

0 9 8 51/110

Die vorliegende Erfindung schafft nun Lösungen gemäss der deutschen Patentanmeldung P 22 23 237.7, die folgende Merkmale aufweisen können:

(a) Eine Lösung, die eine oder mehrere zusätzliche, für das Auge therapeutisch wirksame Verbindungen enthält.

Beispiele für diese zusätzlichen, therapeutisch wirksamen Verbindungen sind andere anti-allergische Mittel, wie z.B. Antihistamine und entzündungshemmende Mittel; Mittel zur Verhinderung einer lokalen Blutüberfüllungf Mittel zur Bekämpfung von Virus-Erkrankungen und gefässverengende Mittel.

Geeignete Antihistamin-Verbindungen sind z.B. Antazolin oder Diplienhydraminhydr ο chlorid.

Als entzündungshemmende Mittel eignen sich entzündungshemmende Steroide, wie z.B. Prednisolon; als antibakterielle Mittel z.B. Sulphacetamid und Propamidinisothionat; als Antibiotika z.B. Tetracyclin, Chloramphenicol, Neomycin oder Framycetin; und als Antimykotika z.B. nystatin oder Amphotericin B.

Als Mittel zur Verhinderung einer lokalen Blutüberfüllung kann Phenylephrin genannt werden.

Ein Beispiel für Mittel zur Bekämpfung von Virus-Erkrankungen ist Idoxuridin.

* Decongestiva 40985 1/1 101

Ein gefässverengendes Mittel ist z.B. Oxymetazolin.

Diese zusätzlichen therapeutischen Verbindungen müssen selbstverständlich in therapeutisch wirksamen Mengen anwesend sein. Abgesehen vor. den Antibiotika sind die zusätzlichen Verbindungen meist in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 0,6 Gew./Vol.-$ anwesend. In bestimmten Fällen können antibakterielle-Mittel auch in grösseren Konzentrationen, z.B. bis zu 10, 20 oder sogar 30 Gew./Vol.-%, verwendet werden.

In gleicher V/eise wie die oben unter (a) beschriebenen erfindungsgemässen Präparate "wirkt natürlich auch ein Verfahren zur Behandlung von Augen-Erkrankungen, bei dem man die zusätzlichen, therapeutisch wirksamen Verbindungen getrennt von, aber gleichzeitig mit den Präparaten der deutschen Patentanmeldung P 22 23 237.7 anwendet.

Nachstehend sind geeignete Konzentrationen für die zusätzlichen, therapeutisch wirksamen Verbindungen in den erfindungsgemässen Präparaten aufgeführt.

409851/1101

- 4 -	Idoxuridin	■	Gew./YoI.-%	2425287
	Oxymatazolin	0,1
Phenylephrin HCl (Augentropfen)	C,05
Ant azolinpho sphat	0,10
Diphenhydraminhydrochlorid	0,5
Prednisolonnatriumphosphat	0,2
Chloramphenicol	0,518
Sulphacetainidnatrium	0,5
Tetracyclin	10 - 30
Nystatin .	1 - 3
1

(b) Eine Lösung, die Zusatzstoffe enthält, durch die die Viskosität erhöht und/oder die Wirksamkeit des Wirkstoffes verlängert werden soll.

Geeignete Zusatzstoffe sind ZelluloseverMndungen, wie z.B.
Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropyläthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose und Äthylhydroxyäthylzellulose; Polyvinylalkohole; Gelatine; Polyvinylpyrrolidon;
Polyäthylenglykole; Propylenglykol und Glycerin. Falls erwünscht, können auch Mischungen dieser Zusatzstoffe verwendet
werden.

Die Konzentration dieser Zusatzstoffe in der Lösung liegt zwischen 0,25 und 5. Gew./Vol.-# und vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,5 Gew./Vol.-?6.

409851 /1101

Ausser diesen Zusatzstoffen können selbstverständlich auch Chelierungs— oder Abscheidemittel, Konservierungsmittel, Träger, Puffer, zusätzliche therapeutisch wirksame Verbindungen und dgl. anwesend sein.

(c) Eine Lösung, die weniger als 20 TpEi "Metallionen^:* enthält, wobei unter "Metallionen" die Ionen von Metallen der Gruppen Ha, Ib, Hb, IHa, IVa und IVb des Periodischen Systems und der Übergangsmetalle zu verstehen sind. Beispiele für solche Metallionen sind Pb ,Ca ,Cu , Al und insbesondere Fe , Fe , Zn und Mg -. Die Konzentration der Mg⁺⁺—Ionen wird vorzugsweise so gering wie möglich gehalten, z.B. auf weniger als etwa 0,2 TpM und vorzugsweise weniger als etwa 0,12 TpM in der Lösung (weniger als etwa 2 TpM in dem trockenen Wirkstoff und weniger als etwa 0,8 TpM in dem Wasser, das zur Herstellung der Lösung verwendet wird),

(d) Als Träger können in der Lösung z.B. Dextrose oder Mannit und als Puffer z.B. Fatriumzitrat/Zitronensäure oder Borsäure/ Hatriumborat verwendet werden.

(e) Der bevorzugte pH-Wert der Lösung liegt zwischen 4,0 und 7,0, vorzugsweise zwischen 5,0 und 6,0.

(f) Die konservierten Lösungen können in mehrfacher Dosierungsmenge in Flaschen abgefüllt werden, die dann zwischen 5 ecm und

409851/1101

— O —

20 ecm der Lösung, z.B. 7,5 ecm oder 17,5 ecm, enthalten.

(g) Injektionslösungen, z.B. für subkonjunktivale Injektionen, sind vorzugsweise sterile, nieht-konservierte Lösungen, die praktisch frei von feinzerteiltem Material sind.

(h) Eine Lösung, die etwa 1 Gew./YoI.-^, 2 Sew./Yol.-^ oder 4 Gew./Yol.-^ des Wirkstoffes enthält.

(i) Eine Lösung, die Ghelierungs- oder Äbseheidemittel in einer Konzentration von 0,005 "bis 0,1 £ew./Yol.-?» enthält.

Die erfindungsgemässen Lösungen-werden zur Behandlung von Augenoder* Nasen-Erkrankungen, die durch Allergie- oder Immun-Reaktionen hervorgerufen werden^ angewendet, indem man dem unter dieser Erkrankung leidenden Patienten äusserlich oder durch subkohjunktivale Inj ektion 1,3-Bis- ( 2-carboxychromon-5-yloxy ) -propan-2-ol oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung, wie "z.B. das Dinatriumsalz, einen Ester, wie z.B.einen C,- bis Cg-Alkylester, oder ein Amid, wie z.B. das sich vom Ammoniak ableitende Amid, verabreicht.

3er V/irkstoff kann in unterschiedlicher Form verabreicht werden; vorzugsweise wird jedoch eine sterile wässrige Lösung des Wirkstoffes, z.B. die in der deutschen Patentanmeldung P 22 23 237.7

4 0 9 8 51/1101

beschriebene lösung, verwendet, die in o"ben angeführter Weise modifiziert sein kann.

Die zu verabreichende Dosis variiert Eiit der zu "behandelnden Erkrankung, ihrer Schwere und ihrer Lokalisierung. Für Augen-Erkrankungen ist eine Dosierung von etwa 1 his 2 Tropfen (z.B. 0,66 mg "bis 1,32 mg des Wirkstoffes), die 2- "bis 4-mal täglich ins Auge gegeben v/erden, meist zufriedenstellend. Palis erwünscht, kann die Verabreichung auch häufiger erfolgen. Bei Hasen-Erkrankungen empfiehlt sich eine Dosierung von etwa 0,16 ecm (z.B. etwa 3,2 mg des Y/irkstoffes; 0,08 ecm pro liasenloch).

Erkrankungen des äusseren Auges, bei denen sich das erfindungsgemässe Verfahren als v/irksam erwiesen hat, sind z.B. der sogenannte Frühlings-Katarrh (im Prühling auftretende Kerato-Konjunktivitis) und die am Hornhautrande auftretende Ulceration oder Infiltration. Ebenfalls erfindungsgemäss behandelt werden können die Einflüsse-des Heuschnupfens auf das Auge; sogenannte "allergische Augen", die durch ein bekanntes oder unbekanntes Allergen hervorgerufen werden, und die Bühling/Sommer-Konjunktivitis. Unter der letztgenannten Bezeichnung sind allergische Störungen des Auges im Prühling und Sommer zu verstehen, bei denen ein äusseres Allergen eine Holle spielt. .Weitere Augen-Erkrankungen sind z.B. "Reiz-Augen" oder "nicht-spezifische Konjunktivitis, Herpes-Simplex-Keratitis und -Konjunktivitis,

4 0 9 8 5 1/110 1

Herpes-Zoster-Keratitis und -Konjunktivitis, Adenovirusinfektionen, phlyktänulare Konjunktivitis, Abstossung von Hornhautilbertragungen, Trachom, Uveitis anterior sowie Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten.

Beispiele für Nasenerkrankungen sind die jahreszeit-bedingte Rhinitis, wie z.B. Heuschnupfen;chronische Rhinitis, Nasenpolypen und allergische Störungen im Hasen-Rachenraum.

Das nachstehende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung.

Beispiel; Zusammensetzung, durch die die Viskosität der Lösung erhöht wird

Gew. /Vol. -fo

Natriumcrcmoglycat BP 2,0

Dinatriumedetat BP 0,01

Benzalkoniumchlorid-Lösung BP 0,04

Phenyläthylalkohol BPC 1963 0,4

Natriumcarboxymethylzellulose

"Edifas" B50 0,5

Steriles destilliertes Wasser auf 100

- Patentansprüche -

4Ü9851/1101

Claims

P a t entans pr.üche :

1. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zusätzliche, für das Auge therapeutisch wirksame Verbindung enthält.

2. Losung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzliche, therapeutisch wirksame Verbindung ein anderes anti-allergisches Mittel, ein Mittel zur Verhinderung der lokalen Blutüberfüllung, ein Mittel zur Bekämpfung von Virus-Erkrankungen oder ein gefässverengendes Mittel ist.

3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das anti-allergische Mittel ein Antihistamin oder ein entzündungshemmendes Mittel ist.

4. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antihistamin Antazolin oder Diphenhydraminhydrochlorid ist.

0 9 8 5 1/110 1

5. · Lösung nach Anspruch. 3* dadurch gekennzeichnet, dass das

entzündungshemmende Mittel ein entzündungshemmendes Steroid ist.

6. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das entzündungshemmende Mittel ein anti-bakterielles Mittel, ein Antibiotikum oder ein Antimykotikum ist.

7. Lösung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzliche Verbindung eine andere "Verbindung als ein Antibiotikum ist und in einer Konzentration von 0,05 bis 0,6 Gew./Vol.-fo anwesend ist.

8. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzliche Verbindung ein Antibiotikum ist und in einer Menge bis zu 30 Gew./Vol.-$> anwesend ist.

9· Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Zusatzstoff enthält, durch den die Viskosität der Lösung erhöht oder die Wirksamkeit des V/irkstoffes verlängert wird.

4Ü9851 /1101

ORIGINAL IHSPECTED

10. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatzstoff Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropyläthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Äthylhydroxyäthylzellulose, ein Polyvinylalkohol, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, ein Polyäthylenglykol, ein Propylenglykol tsnd/oder Glycerin ist.

11. Lösung nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatzstoff in einer Konzentration zwischen 0,25 und 5 Gew./Vol.-$ anwesend ist.

12. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1, 3-Bis-(2-carboxychroIIlon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch "brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, wobei die Konzentration der Metallionen weniger als 20 TpM beträgt.

13. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, wobei die Konzentration an Mg -Ionen weniger als 0,2 TpM beträgt.

409851/110

14. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Y/irkstoff eine therapeutische Menge 1, iJ-Bis-^-carboxychromon-S-yloxyJ-propan^-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie Dextrose und Mannit enthält.

15. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren

- Salzes dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natriumzitrat/Zitronensäure oder Borsäure/Natriumborat enthält.

16. Praktisch klare, sterile, wässrige Lösung, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Chelierungs- oder Abscheidemittel in einer Konzentration von 0,005 "bis 0,1 Gew./Vol.-$> enthält.

Der Patentanwalt:

409851/1101