DE1543579A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Chromonylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Chromonylverbindungen

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DE1543579A1
DE1543579A1 DE1966F0048741 DEF0048741A DE1543579A1 DE 1543579 A1 DE1543579 A1 DE 1543579A1 DE 1966F0048741 DE1966F0048741 DE 1966F0048741 DE F0048741 A DEF0048741 A DE F0048741A DE 1543579 A1 DE1543579 A1 DE 1543579A1
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yloxy
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Altounyan Rcger Edward
Colin Fitzmaurice
Chapel Hilmes
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Fisons Pharmaceuticals Ltd
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Description

  • Yätttoü zur gotrieilion neuen
    146 *erliogntstitd betrifi` 'arl@sr@r>teti
    b*Wuilt itüeot Värrbiftdttügin @t prtit:@utirohsusttrrrss-
    botät2t"w vrlbht d1466 sathnlten6
    r1 wx3t6 g»tttni date gririrse neue Ohro»ndtriiats,
    *l@htL@Zl etaaübt tstinürt *erden) biNöld»
    tivitht äls l1bität&a stn Ittsitten gewisser lauen der
    Ltiii@tr@itlii b@iitliirn *is üoh bsiapiill»iis
    totobi ätts ist t» alt auch tue in rriro Veräuohen ergab;
    t'itdsid fdn daher als neue ierbiiän
    bis#@@hsof@liis@P;ü@1` $e1 o
    dorrie futtiontllo Derivete davon geoohetfon, in wolohar Permeel
    5 und N6 gleich oder vordohieden sind und
    ittslo«sna tone
    Hydtoxyl-, Alkvity- oder eubetitudrte Alkyl" oder lkoxrgruppe
    (bdiopitldteite *in* Xjdroxyulkbly-i Alko:tyä,lkox'- oder Carboxy-
    alkoxrgruppt) bedeuten und *drin 2 eine gesättigt* oder »gei..
    tütttigte, gubeiilmiert4 oder undtbttituiorte f gerafettige oder
    versweiitktttigt lytotlonkätte doutotg die durch einen
    oder mehrere earboeyklisehe ottr hotoeyklietho Ringe, Rauer-
    f
    itottttoii oder dirbdigiippilri uiterbr@iäen Lein karinb
    In allgoatiuen wird e0 vorgottgtn, date nicht mehr als
    eibar der lebte Bi, 12 ud 13 und ixieht mehr alt einer gor
    Rööt6 H4, IRN und 1t6 etäo 4adorte als Vatsersttoft iät. .
    ge"ee eifest bevortügtth Auefübrungrforr der Windung
    bottift$ diese b$#1@'I@bt?,@ieg'bdlaiir dir Folt
    sowie fünktionslle Derivate davon, in welcher Formel l7 und 1d
    gleich oder verschieden sind und jeder Rest für sich Wasser-
    Stoff oder Halogen oder eine 111q1-, Rydrozyl-, L73cozy- oder
    substituierte dliezygruppe bedeutet und Z die oben definierte
    Bedeute besitzt.
    Besonders bevorzugte Verbindungen gesäss der Irfindung
    sind jeslt, bei welchen alle Reste 1 1 bis A6 Wasserstoff sind
    und defnies betrifft eine weitere bevorzugte Ausführungsform
    der Erfindung bis-Chrosonyl®erbindungen der ?ornel:
    sowie fuaktiozelle Derivate davon, wobei Z die obenerwähnte
    Bedeutung besitzt.
    Rio Gruppe Z scann aus einer Tielzaäl von Gruppen ausge-
    wählt wein. So iuz sie beispielsweise eire gerade oder vor-
    zweigte, gesättigte oder ungesättigte Kehleawasserst®ffkette
    sein. Weiters kann I eine solche dnrsh eia oder mehrere Ssuer-
    stoffatome, CarborWlgimppen oder oarbos'klisohe oder hetero-
    s'klisoke Hinge unterbrochene Lette sein und luan durch eia
    oder mehrere Wegenstose (s.E. Chlor- oder Brosatoise) oder
    Hrdroxyl- oder llkorygrnppen substituiert sein. Spesifiseh:
    Deispiele der Gruppe 1 sind Gruppen der nachstehenden hornelat
    Die Gruppe Z iat vorzugsweise eine gerade oder ver-
    zweigte Kohleawaaaeratoffkette, welche durch ein oder mehrere
    Saueratoffatoss unterbroohenund ; - T Iohlenetoffatoate
    enthält. Zweeksitasigerweiae iat solch eine Lette durch eine
    oder mehrere Hydraxylgruppen aubatituiert; eine bevorzugte
    Kette ist iie2-Hy4roxy-trimethylankette (-CM 2.Ch7HCH2-).
    Domgemüas betrifft eine r@eitere@usfhrun@sform der
    Erfindung; 'bis-Chromonylverbinriungen der F'ormelt
    sowie furMionelle Verivate davon. Die Kette -Q-1-0- kann
    verechiedene oder einander enteprechende Stellungen das Ohromon-
    moleküla miteinander verbinden.
    Eine besonder* bevorzugte Verbindung gemKSa der Erfindung
    in Bezug auf ihre Aktivität ist das 1,3-His(2-oarboxychrouon-
    5-11oxg)-a-hydroxypropan der formelt
    und seine iunktionallan Derivate,
    ltionelle >rivate der errfitutx@gferti@,eisre@n Vorbinjuggen
    umfassen halse, toter und gmide von einer oder nehreref der
    aaverrndsn Carbaxrli`unktianen und toter jeder beliebigen vo=-
    handenon drorylfunktion.
    Salze der bis-Chromottylrerbindufug die erwähnenswert
    sind# sind taltemt phrtiologioeh vertrliohen hationea,
    beispielsweise tlkaliaetalloalge (s.t. Natrium-, galiwk- und
    bithi»talso), hrdalkali»talletalse (*.». Yagnesira- und
    Calsiuuiretalrter) w" Salze mit organieohen Basen, s.ä. tminealse
    1
    wie Piporidin-0 Tritthanel«tn- xstd lihilrletfn@sdthlle@r@iclser.
    g@ensvorte toter wateen eintaohe Ältqloetor und
    Amide veloht sngel'trrdirn irdnftoa, hassen aintashe kdto
    mshr komplexe ciao mit Ati*6o"»n vie Olyeiav
    Ilir@xon brfetoerolrweröiadutngt@is gemäss der Windung@
    seigt*m eitre min hesv4mr die ireiätte/Oter
    Irirvoa tomioehen dukten# die aus der häubiaottem ge-
    wierter datikdaer»ri«md opetttiorr Aalig1as, 2.3. amr
    der 1U»tioa reektiMMguiger Antiglmr :Bit ei1ft op«iti-
    etehez iatigea «toea. tote Ihaudwst nute, gern, der ee
    »hl die hJehtio e110 h die objektiven teer
    di* eich aus dir IrtiMIettisr etsue ejtoittoa Aatigem deth
    htereoiheter jehte «gehen, merit t »rdea
    h eine vorberige td»t*der hie-da»w-
    gwivvrbiwwvoa. fr oiadte »«a yotbiwwwom von pro
    ,bei der iehltrg vttrittrri@r@'echl@orgieroherst Asthm.
    Es wurde weiters gefunden, dass die neuen #bLs-Chromonylverbindungenvon Wert sind in der Behandlung des sogenannten "Intrinsic"-Asthmas (bei welchem keine Sensibilität gegenüber einem Extrinsio-Antigen (äusserem Antigen) gezeigt werden kann). In in vitro ver- suchen zeigten die bis-Chromonylverbindungen eine Verminderung der Freisetzungvon pharmakologisch aktiven Substanzen aus passiv- sensibilisiertem menschlichen Lungengewebe nach Einwirkung von spezifischem Antigen unter Verwendung einerlbdifikation der in vitro Technik von Meongar und Schild (J.L..Mongar und H.0. Schild, J. Physiol, Band 150 (1960), Seiten 546-564). Die neuen bis-Chromonylwerbindungen können auch von Wert sein in der Behandlung anderer Fälle, bei welchen Antigen/Antikörperreaktionen verantwortlich für Erkrankungen sind, beispielsweise beim Heu- fieber, Urticaria und autoimmunen Erkrankungen.. Es wurde weiters gefunden, dass bei gewissen Virus/Antikörper-Neutralisationssystemen die neuen bis-Chromonylverbindungen die Neutralisationsfähigkeit desintiserums erhöhen und daher können die neuen Verbindungenin dar Behandlung von Virusinfektionen Verwendung finden. Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, umfassend eine erfindungegemasse bis-ChromonylverbindungF vorzugsweise in Form eines Salzes in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdflnnungsmittel. Weiters wird ein Verfahr,:n zur Herstellungeiner pharmaseutisohen Zusammensetzung geschaffen, welches das V...rmisohen der bis-Chromonylverbindungen mit einem Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
    Die Art der Zusammensetzung@de® pharmazeutischen
    Trägers oder Verdünnungeetoffea wird natürlich von der gewünschten Verabreichungsart,ä.h. oral, parenteral oder durch Inhalation, abhängen.
  • Im allgemeinen werden zur Behandlung von Asthma die Zusammensetzungen in einer für die Verabreichung auf dem Inhalationawege günstigen Form dargeboten werden. So können die Zusammensetzungen eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteiles in Wasser für eine Verabreichung mittels eines üblichen Vernebelungegerätes umfassen. Anderersefta können die Zusammensetzungen eine Suspension oder eine Uaung des aktiven Bestandteils in einem üblichen verflüssigten T'reibmittelumfassen, um eo aus einem Druckbehälter verabreicht zu werden.
  • Die Zusammensetzungen können auch den festen aktiven Bestand- teil verdünnt mit einem festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, für eine Verabreichung aus Pulverinhalationseinrichtungenenthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten. Insbesondere wurde gefunden, dass die Zugabe eines Bronchodilatators von Wert ist, wenn die Zusammensetzung durch Inhalation verabreicht werden toll. Gcmäss einem weiteren Merksal der vorliegenden Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die einenjironchodilatator und eine bis-Chromonylverbindung der Erfindung enthält. Diese Zusammensetzungen werdenim.allgeoreinen in Form einer Zusammensetzung für Inhalationsverab= reiehung, wie oben beschrieben, vorliegen.
    In den neuen Zusammensetzungen gemäse der Erfindung kann
    ein beliebiger Bronohodilatator verwendet werden. Beispiele
    solcher Bronchodilatatoren sind Isoprenalin, Adrenalin, Oroi-
    prenalin, Isoitharin und Derivate davon, wobei das Isopronalin-
    julfat bevorzugt wird.
    Der Bronchodilatator wird zweckmässigerweise in einer
    geringeren Menge als die bis-Chromonylverbindung angewendet,
    :.B. in einer Menge von 0,1 - 10 Gew.-% der bin-Chromonylverbindung.
    Die Erfindung umfasst weitere ein Verfahren zur Verhinderung
    der Effekte der Antigen/Antikirperreaktion, gekennzeichnet _
    durch sihe vorherige Anwendung einer therapeutisch wirksamen
    Menge einer erfindungsgemässen bis-Chromonylverbindung auf das
    Gebiet des Antißen/#utikörperaeohanisaus.
    Genäse einer besonderen Ausführungsform betrifft die
    Erfindung ein Verfahren zur Erleichterung oder Verhütung aller-
    gischer Behinderungen der Luftwege, welches Verfahren die Ver-
    abreichung einer therapeutisch wirksamen Menge (:.H. 1 - 50 mg)
    einer erfindungsgemässen bis-Chroaonylverbindung, vorzugsweise
    in Fora eines Salzes in geeigneten Intervallen an den Patienten
    naiaset.
    Die neuem Verbindungen geskes der Erfindung werden her-
    geetellts indes zwei Chroaon-2-oarbonsäuren oder deren Vorläufer
    Biteier verbunden werten.
    Ein weiteren Merkmal der Erfindung sieht daher ein
    Verfahren nur Rerstellux« von bin-Chromonylverbindungtn ter
    loraol e
    Bowie funktioneller Derivate davon vor, wobei R@ - R6 die oben definierten Bedeutungen haben, welches dadurch gekennaeichne t ist, dass in einer oder mehreren Stufen (a) eine Verbindung der Formell (b) eine Verbindung der Formell und (c) eine Verbindung der Formell
    j-x# -B
    uaigesetst werden, wobei Z eine Elydroxqrlgruppe und x ein Wasser-
    stotfator, eine Gruppe -COCH3 oder eine Gruppe -COOR' (wobei
    8O eine tilqrlgruppe) ist oder ? und Z susasaen eine ]rette
    -C0-C8-C-0- oder eine Kette -CO#CH2-CH-0- bilden (in welchen
    Formeln 11 eine Carbonsäuregruppe oder ein funktionelles
    Derivat davon, oder eine zu einer Carbozylgruppe oder einem funktionellen Derivat davon umwandelbare Gruppe ist), ?' und Z' haben die gleiche Bedeutung wie Y und Z oben und können gleich oder verschieden sein; 1 und B können gleich oder verschieden sein und jedes ist eine Grzppe, die mit einer Hydroxylgruppe zur Bildung einer Ätherbindung befähigt ist, oder eine der Gruppen 1 und B ist eine Gruppe, die in eine derart reaktive Gruppe umgewandelt werden kann; X' ist derart, dass die Gruppe (worin 1' und B' die Reste von J und B nach der Bildunder Ätherbindungen sind) die gleiche Bedeutung wie X beeitztj um so eine Verbindung der Formel zu bilden, und wobei, wenn nötig, intermediär oder anschliessend Y und Z und/oder ?' und Z' zu Ketten der Formel -CO-CH-C(COOH)-0-oder zu funktionellen Derivaten davon umgewandelt werden.
  • Wie oben bereits festgelegt wurde, kann das erfindungegemässe Verfahren in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. So kann es beispielsweise wie folgt in zwei Stufen durchgeführt werdenc Dieses Verfahren wird ganz allgemein dann verwendet werden, wenn die beiden Chromonhülften der gewünschten bis-Chromonylverbindung verschieden sind, d.h. wenn R1, HZ und R3 versehieden sind von R4, RS und R g. Im Zweistufenverfahren können die Gruppen Z und Z oder ?O und Z' in einen Zwischen- stadium modifiziert werdenf doch wird im allgemeinen dieser Weg nicht vorgezogen. Wenn die beiden Chromonhä.lften der ge- wünschten bis-Chromonylverbindung gleich sind, kann die Reaktion in zwei Stufen oder vorzugsweise, wenn Y' und Z' die gleiohe Bedeutung haben wie Y und Z, in-einer Stufe durchgeführt werden, 4.h. durch Reaktion einer Verbindung der Formeln
    mit einer Verbindung der Formele
    j - 7Cr - B.
    Wenn dis Zteaktion in zwei Stufen durchgeführt wird,
    kann die Torbindung 1 - X' - B eine solche sein, dann-eine der
    Gruppen A, und B in eine zu einer Ätherbindung bildende Gruppe
    umgewandelt werden kann. Wenn beide Gruppen 1 und B ltherbin-
    dungen bildende Gruppen sind, wird natürlich die erste Stufe
    einer Zweistufenreaktion unter Verwendung von im wesentlichen
    gquiwolaren Anteilen der beiden Verbindungen ausgeführt werden.
    $etspiele von Gruppen t und B,die in der Lage sind,
    mit einer phenolischen Hydrozylgruppe ierart zu reagieren, dass
    duroh X' und die Hydrozylgruppe eine Ätherbindung gebildet
    wird, =tasten $alogenatone, s.B. Phlor, Brot oder Jod oder
    andere aeieabilgende Gruppen wie Tosylat- oder Nethansulfonat-
    grugpqae Wo die Gruppe A, eine beta-Hlrdrozylßruppe zu der
    n4abtolnd gebildeten Itherbindung enthältg kann die Gruppe 1
    oder B eine Epo=,ygruppe sein, wodnroh ein Rest 1' oder H'
    -OH -QRGg entsteht. Die Gruppen. 1 und E können gleioh oder
    d
    verschieden oeino .zo ist eine Verbindung t- g' - D, die in
    der ,«e tob, eine-Hrdroac,@r-trisethrlenbndung zu liefern, die
    vs rbdt
    Gruppen, die in der Lage sind, zu reaktiven Gruipen
    umgewandelt :u worden, derart, dass Anschliessend eine Äther-
    bindung gebildet weden kann, umfassen edrorylgruppen, welche
    in Haiogeneubetituenten umgewandelt worden können oder andere
    aßionbildende Gruppen wie Tosylat- oder llethanaulfonat. Die
    Gruppe 4 oder B kann alternativ eine Vinylgruppe (-CH.CH2)
    sein, die nachfolgend in eine $poxy- oder Halogenhydringruppe
    umgewandelt werden kann. Bin Beispiel einer Verbindung
    # - X# # H, die verwendet werden kann, um eine 2-Hlrdroxytri-
    methylenbIndung zu liefern, ist das A11ylbrosiid.
    Die Reaktion zwischen der Chromonhälfte oder des Vor-
    läufer davon und der die Verbindung bildenden Gruppierung
    4 - Z' - B wird unter den üblioherwetse zur Herstellung von
    Ztherbindungen angewendeten Bedingungen durchgeführt. >her
    wird die Reaktion in allgemeinen in Gegenwart von wässrigem
    Akali oder einen Lösungsaittel wie Azeton oder Diozan und bei
    erhöhter Temperatur durchgeführt. Im laliewe Bildung der
    jitherbindung durohgeführt@wird durch Reaktion der aromntisohen
    H.Ydrozylgruppe und einer Verbindung 4 - X' - B, worin A und/
    oder H eine anionbildtnde Gruppe, stad (3.ä. Halogen, üetban-
    sulfonat eto.), wird die Reaktion swoakaäseigerwaiae in Gegen-
    wart eines säurebindenden Agens, wie einen 4kali»talloarbonat
    (%.ä. Ratriu»karbonat oder Kalinskarbonat) oder einen organieeben
    säurebindenden Agens wie Pperidin, Diäthylanilin oder Tri-
    gthyiamin durobgeftihrt. In ?alle, dass 1 und/oder B eine RPoxyd-
    w
    gruppe sind, kann die ätherbildende Reaktion sweßkagsetgerweise
    in Gegenwart eines geeigpieten iGEtalyeaters, :.B. In Gegenwart
    eines quaternären Immoniuzhidrozyd9, durchgerührt werden. Die allenfalls erforderliche Umwandlung von Y und Z und/Oder Y' und Z' zur gewünschten Kette -CO-CH-C(COOH)-0-oder einem funktionellen Derivat Aavon, wird, wenn Y und Z gleich T' und Z' sind, gleichzeitig vorgenommen, hingegen in gesonderten Stufen, wenn Y und Z nicht gleich Y' und Z' sind. Es ist jedoch im allgemeinen vorzuziehen, dass Y und Z gleich Y' und Z' sind, da dies die lnsahl der aufzuwendenden chemischen Schritte vermindert.
  • In der nachfolgenden Beschreibung von Verfahren zur Umwandlung von Y und Z zur gewünschten Kette -CO-CH-C(COOH)-0-oder funktionellen Derivaten davon, wird lediglich auf eine Chromonhälfte Bezug genommen. Es ist natürlich klar, dass im Balle Y und Z gleich Y' und Z' Bind, das Verfahren gleicnzeitig auf beide Hälften stattfinden wird.
  • Ein bevorzugtes Verfahren umfasst die Umwandlung der Verbindung, worin Y eine Gruppe -CO-CH 3 und Z eine Hydrozylgruppe ist (d.h. ein ortho-Hydrozyacetophenon) zu einer Kette -CO-CH-C(COOR)-0- (worin R Wasserstoff oder eine #lkylgruppe ist) d.h.s
    Diese Reaktion kann auf einer Mehrzahl von Wegen
    erfolgen. Ein bevorzugter'Weg usfaest die Umeetzung des o-Hydroxy-
    .aoetophenone mit einem Oxaleäurederivat der Forme l#
    worin R9 ein Halogenatom oder eine Gruppe -OR°(worin R' eine
    Alkylgruppe), R10 und R11 Halogenatome und R12 eine Gruppe ORI
    sind oder R10 und R11 ein Sauerstoffatom («0) bedeuten und
    R12 ein Halogenatom oder eine Gruppe 0R' ist.
    Daher umfasst eine besonders bevorzugte ,usführungeform
    des Verfahrens die Umsetzung des o-$ydroxyaoetophenons mit
    einen Dialkyloxalat, wie Diäthyloxalat, vorzugsweise in
    Gegenwart eines Kondensation®mittels, wie eines llkaliaetall-
    alkoxydes, :.B. Natriusäthoxyd, Natrium amid, metallisches
    Natrium oder Natriumhydrid und zweokedissigerweise in Gegen-
    wart eines organischen Lösungsmitteln wie Ithanol, Dioxan oder
    Benzol. Das Verfahren geht über ein Zwischenprodukt der Formeln
    worin RI die llkylgruppe des Dialkyloxalatss ist, welches
    Zwischenprodukt unmittelbar durch Erhitzen zyklielert werden
    iuan oder aber zunächst isoliert und ansahlieseend durch
    l%itsta in sinom gaoigneten Lösungsmittel in Gegenwart
    etnao ZYkliaieruagemittels wie, einer Säure zyklisiert werden
    kann.
    fei leurederirat von nachstehender Formel iet:
    El_O-0@1@@_Oßßx"
    worin I" eine Allgylgruppa ist, z.B. Ithyläthozydichloracetat,
    esrdon dl* geaktionakoaponenten zweckmässigerweise in im
    »amtlichen äqui»laren Anteilen eingesetzt und die Reaktion
    gewöhnlich in Gegenwart einen metallischen gatalysatora wie
    tainverteiltem »taliieohen Platin, Palladium oder Ruthenium
    dur*4oMbrt Wann das Ozalaäuroderivat von naohetehender
    Eereto1 iatt
    Kai - 0Q - Cool t
    e.B. litbjlox^171ehlorid, wird die Reaktion zweckmiseigerweise
    in Q*#eenwart eines säurebindenden #gene durchgeführt,. Wenn
    das OZalatdor#,rat eine Oxalylhalfnid wie Ozalylchlorid ist,
    wird die: Betiaa, «,tEignoterwoise in Gegenwart einen organischen
    eesittele unä in Gegenwart eines edurobindenden A«eno
    dureiorit.
    o@'dz@zoeto^phsnon kann auch mit einett Ester der
    6«e1*4wm kffl«ete$t werden zu einer Verbindung der Forselt
    walehe dann ozydatfvr zur gewünscbtea Ohromoa-2-Qarboawre
    zjhliettert worden kann. Niaht-oxr,,-datixe Zykliateg liafert
    da* extapreohende Ohroaanon, welohes wie unten begchriet*n zum
    ciLrozen umgewandelt werden Igann.
    Rin anderer Weg zur Bildung der gewünschten Chroaoujl-
    v*rb numfaest dien: 'Umwandlung vn Y und Z (wenig Y gleich
    -oooH3 und Z gletoh -OH ist) zu 'einem Zwiachtiapro.t der
    rt
    worin 'y'eine zu einer oarbonaäure oder zu einen tuaktionellen
    lierivat davon unwandelbar* Gr%xypa ist, sawie die naehfolgasde
    Umwandlung der Gruppe T zu einerarhans:ureugpt oder einem
    tia»11*a Dvrat dann.
    Beispiele der Gruppe, Y sind die Nitrilgrupge, die
    au einer Carbanaäureasuppe iydrolyaiest wtzd« lkaag und
    Gruppen wie Mttlyl, $jdraxseth!l, Halo-Zensetlyl (a.8. Ohlor-
    »thyl, lrawthyl, Mohlewtivl, Trohlor»ihyl), Pt1i
    daetyl, hiayl und Styrylgruplen, die, zu Carba»iuregrupa
    eatarbac oder dzoljaierlsind.
    s-lttlle kam keirntellt "r44* 44
    4-dreaataduroh zeae*ou mit atlaea.tat
    In gleicher fite wie Ahea htder lcndenset:om 41"17
    eaalai.eohritb#
    Das 2-Methylahromon dient weitere als Zwischenprodukt .bei der Herstellung einer Anzahl anßerer oxydierbarer Derivate. 3o kann das 2-Hethylohromon in das entsprechende 2-Halogennethylohromon, b MIppielsweise durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und Mangandioxyd in siedender Essigsäure, umgewandelt werden und liefert so ein 2-Chlormethylohromon, oder aber es ergibt durch Reaktion mit Brom in Essigsäure das 2-Brom-methylohromon. Das 2-Halogenmethylchromon kann zu der entsprechenden Chromon-2-carbonsäure, beispielsweise mit Kaliumpermanganat, oxydiert werden oder kann beispielsweise unter Verwendung von feuchtem Silberoxyd hydrolysiert werden und ergibt das 2-Hydrozymethylchromon, welches dann zur Chromon-2-carbonsäure beispielsweise unter Verwendung von Chromtrioxyd als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure und bei Raumtemperatur oder einer darunter liegenden Temperatur oxydiert werden kann.
  • Das 2-Methylohromon kann weiter umgesetzt werden mit p-Nitroaodiaethylanilin und das Reaktionsprodukt mit ver- dünnter Mineralsäure zum entsprechenden 2-Formylchromon hydrolyeiert werden, welches zu der entsprechenden Ohrom-2-carbonsäure, beispielsweise unter Verwendung von Ohrontrioxyd als Reagens, oxydiert werden kann.
  • Kondensation des 2-Methylchromons mit einem Benzaldehyd in Gegenwart eines Kondensationskatalysators ergab das 2-3tyry1-ohronon, welches :u der entsprechenden Chromon-2-carbonsäure, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumpermanganat, oxydiert werden kann. ' .Eine weitere Anzahl von Ohromonderivaten (ausser dem 2-Yethylchromonl @7elche zur Chromon-2-oarbonsäure umwandelbar sind, können unmittelbar aus o-Hydroxyacetoph®non hergestellt werden.
  • So kann das 2-Formylohromon hergestellt werden durch Kondensation eines Dialkoxyacetats der Formel .' (R§0)2.CH-COOR" worin RI und R" die oben definierte Bedeutung haben, z.B. Äthyldioxyacetat, mit dem o-Hydroxyaoetophenon und ergibt so ein Aoetal, welches nachfolgend, beispielsweise mit verdünnter Mineraleäure, zum Aldehyd hydrolysiert werden kann; dieser kann anschliessend zur Karbonsäure oxydiert werden.
  • Das 2-Formylohromon kann auch als Ausgangsmaterial für die Herstellung der 2-Cyanchromone dienen. So kann das 2-Formylohromon umgesetzt werden mit Xydroxylamin und ergibt das 2-Ozimino-ohromon, welches dann zum 2-tyanochromon dehydratisiert werden kann; dieses wiederum kann danach zur Chromon-2-oarbonsäure oder zu deren Amid unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden.
  • Das 2-Styrylohromon kann hergestellt werden aus o-Hydroxyacetophenon durch Umsetzung mit zimtsaurem Natrium und (d.h. nach der gostaneckireaktion), oder durch Umsetzung mit einem Zimte:ur®halogenid, beispielsweise ZiatsWxrechlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Agens, um so den Zimtsäureester des o-HydroxYeoetophenons zu erhalten, worauf eine Behandlung mit einer Base, beispielsweise Kalium-
    karbonat, in Gegenwart eines inerten LSsungsmittel,twie
    Toluol oder Benzol! erfolgt und man ein « -Diketon der Formeln
    erhält, welches ansohlieesend entweder durch Irhitzen allein
    oder durch Erhitzen in Gegenwart einen Zykliaierungamittels
    (Haker Venkataraman Reaktion) zyklisiert werden. kann.
    -Das 2-Yinylohromon kann in gleicher Weine aus dem
    o-Iiydrozyaaetophenon durch Umsetzung mit Ithylaarylat gewonnen
    werden.
    Die yt ,°bindu@ worin Y ein aeeeretoyfatm d Z eine
    Hydroxylg:Pe ' C, 1.,h. da:g phonol der 7melg
    kann .zur en, 'L'3peb@.
    Reihe von "°e@aehrerwsdel werlen#a
    .e.e,@ielew.;U4n alt
    Werden d W .L. ea41 I:';
    -@J6 . @Ii x
    Tonn die iaetylendicarbonskure oder ein Ester davon mit
    dem Alkaliaetallphonolat, d.h. mit der Verbindung der Formel:
    umgesetzt wird, wobei in obiger Formel ü ein ilkalinetallaton
    bedeutet, wird die Reaktion zweokmüseigerweise in Gegenwart-
    eines inerten organischen Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels
    durchgeführt und ergibt ein Rimarat der Formeli
    welches dann erforderliohetall@, zasoh @ydro.'e zur gewünschten
    Chromonear`onsur, ¢.; rt § # :_@ eieweisg durch Erbitten in Gegen-
    ware siossyklio.'.yan@s@estal@rsators@ wie Schwefelsäure, syhli-
    eiert 4ird. 11 oiner llodifi%ation dieses Verfahrens wird die Aoetylera-
    dioarbonsäure oder deren Zeter duro44inealcges@i`unarsiure oder
    einen Ester davon, s.!!'. $i#thyloblorfumarat oder durch eine Di-
    halogenberasteinsäure oder einen Iter davon ersetzt.
    Dieox--oa.bon.säare kam äaoh hergestellt werden
    aus dem Phonol durch lfmeetz°:ait eines Verbindung wie ]Ltkyl-
    äthoralylaoetate
    *aoh einen anderen Verfahren kann das Phs-nol verestert
    we:e bei 4pieleweise mitth@r@Ethoxslylolt`.sir, a und ergibt
    e "@ter -ler :formelr 91 ,
    ja . #lk,-
    welcher anschliessend in Gegenwart von Essigsäure oder eines Derivat davon (:.B.Ithylaoetat oder loetylohlorid) zyklisiert werden kann und so die gewünschte Chromon-2-oarbonsäure liefert.
  • Alternativ kann aber auch das Phenol mit Maaleinsäuresnhydrid kondensiert werden und ergibt eine Verbindung der
    Yormele
    welches dann zur gewünschten Chromon-2-oarboneeure oxydativ zyklisiert werden kann. Nicht o=ydative Zyklisieruag ergibt das entsprechende Ohromanonf welches danach wie weiter ganten beschrieben zum Chromon umgewandelt werden kann.
    Die Verbindung, worin Z eine Hydroxylgrupps und Y eine
    Gruppe -0001t ist, d.h. der substituierte alizy,eäree.°ter
    der Formelc
    kann umgewandelt werden zur gewünaohtgn. ` @:ymr'-.ar@@asä,ur:
    durch Umsetzung mit einem!renstraubensd,u@ceesta.:i .i*- ';rmei.a
    -CH - CC - C1ßN.4
    3
    wenn gewünscht in Gegenwart einesxrnde.ea..s-tt.f wie
    eines jlkalimetallalkoxyds (wie 3@s.tr T. "=` ; '; * @°=umamid f
    neta11isohee Natrium oder Natriumhy9rii: _" ..s in
    Gegenwart einen organischen Lösungamittele wie Ethanol oder Dioxan.
  • Wenn ? und Z zusammen eine Kette bilden, worin 1P die gewünschte Karbonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat davon ist, ist klar, dass keine Modifikation von x und Z erforderlich wird. wenn W eine zu einer Karbonsäuregruppe oder einem funktionellen Derivat davon umwandelbare Qrunpe ist, wird sie dieselbe Bedeutung wie oben für V definiert haben und kann zu der entsprechenden Karbonsäuregruppe wie oben für 9 beschrieben umgewandelt werden.
  • Benn ? und Z zusammen eine Kette d.h. ein Ohrosuanon bilden, bleibt die Gruppe W unverändert oder kann erforderlichenfalls zu einer Karbons-uregruppe umgewandelt werden und weiters wird erforderlich, das Chromanon zum entspre- chenden Chroaon zu dehydrieren] diese Dehydrierung kann ent-,weder vot oder nach irgendeiner Umwandlung von w ausgeführt werden.
  • Die Dehydrierung des Chronanons der Formeln kann beispielsweise durchgeführt werden unter Verwendung von 3elendioxyd oder einen anderen geeigneten Dehydrierungsmittel wie Palladiuusohwars oder Ohloranil.
  • Alternativ kann auch die Dehydrierung durchgeführt werden durch eine Brooierung und nachfolgende Bromwaseerstoff-
    abapaltung. So kann das Chromanon unter Verwendung von
    H-Bromeuooinimid in einem inerten Unungsmittel oder durch Be-
    handlung mit Pyridinporbromid in einem inerton Lösungsmittel
    wie Chloroform in Gegenwart einen freien Radikale-Katalysators
    wie Bennoylperoxyd bromiert werden und ergibt no das 3-Bromderi-
    wat, welches ansahliensend einer Bromwasseratoffabepaltung unter-
    worfen werden kann.
    Die oben besohrieberan Verfahren führen im allgemeinen
    zur Bildung der Chromon-2-oarbonaäure als eolohe oder in
    Form ihrer Ester. Diese können leicht nach herkömmlichen
    Methoden in andere funktionelle.Deriwate :.B. Salze oder #mide,
    urgewandelt werden.
    Die Mehrzahl der Zwiaoheaprodukte, die durch das Ver-
    binden der beiden Chromonhrälften oder dtren Vorläufer entsteht,
    sind aelbet neu.
    Deageaiäen werden durch die Erfindung als nfiwe Torbindungen
    Verbindungen der ?ormelt
    geaohaffen, worin E1 - R6, I, T,, Z, T, und Z' . lis Toryin an-
    gegebene Bedeutung haben, vorausgesetzt, dass
    einsr der leeie T und Z und TV und Z# eine Kt@-LC(COOH--
    oder ein tunktionellee Derivat davon darr e,ld we.tere ww,-
    auagesetst, dass 1®11,11e - . iaaserstoff ui# i -,
    Gruppen COCH3 und Z lind Z t droT@@..gruppen Air _5 @ K nicht eine
    Gruppe, CR.CROH-CW., ist. die zwei Ecu den srIppey und T#
    befindliche p-Stellungen miteinander verbindet.
  • Diese Erfindung schafft weitere ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einer oder mehreren Stufen: (a) eine Verbindung der Formel: - (b) eine Verbindung der Formel
    und (o) eine Verbindung der Formal:
    umgesetzt werden, w@°?.@i. :i @A B die .ob.en angegebenen
    Bedeutungen haben.
    Zum besseren Verständnis sind die nachfolgenden Beispiele, die
    lediglich zur Erläuterung und nicht einschränkend zu verstehen sind,
    angeführt.
    D@I3PIP1. 1
    (a) 1@3-l@is(2-loetx@@-hsrdroz@phtno@)p
    Eine Mischung von 30,4 Teilt 2,6-Dihydrozyaottophonoa,
    20,2 Teile 1,3-Dibrompropan und 12,s Teile gepulvertes
    Kaliumkarbonat wird unter äüokfluss in 200 Vol*Teilen iztton
    stunden
    während 725rhitzt. Die lsttonläsung wurde filtriert und der
    feste Rückstand zunächst mit Azeton und danach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Asetonfiltrate und
    Waschwasser wurden abgedampft, wonach ein Öl hinterblieb,
    welches beim sieden mit Ither blassgelbe Kristalle ergab. Diese
    -wurden mit den zunächst erhaltenen Festkörper vereinigt und
    während mehrerer Tage in einen Boxhletextraktionsapparat mit
    Isopropanol unter Rückfluss extrahiert, wodurch 16,1 Teile
    1,3-bis(2-lcetyl-3-hydroxyphenoxy)propan als fast farblose
    Kristalle mit einen Pp zwischen 184 und 1850C erhalten wurde.
    lna sei
    Gefundene G 6594 11 5968
    berechnet für -
    C19H2096 C 66=2f H 5,81
    (b) ßiäthylester ton 1,3-Bfs(2-oarboxyohroaon-5-Ylcxy)yro ahn
    Eine Lösung von 6,99 Teilen 1,3-Bis(2-aa®tyl_-3-h3;droxy-
    phenoxy)propan in 15 Vol.Tailen DiKthyloxalat wurde einer
    Lösung von 3 Teilen Natrium in 30 V$l.Teilen Ithario2, und, 50 Vol.
    Teilen Benzol zugesetzt und die Mischung aBLkokfl u.sa während
    20 stunden langsam erhitzt. sie wurde dann i. ein grosses
    Volumen Ither gesehüttst und der ausgef,llte ?estör fad- a@b-
    filtriert, mit Ither gewaschen uud getrocknet. De,` ,... ,er
    in Wasser gelöst und angesiiuert, wodurch ein klebriger Pest-
    körper erhalten #ds. Dieser wurde :@1t V 1j, -C" "" _".. :Lthanol,
    welches eine km ts,l ü i., engeh@.orwa.s.W r . @.r'":;.thi,e°
    während etwa 10 Mit. auge:,#cä.t sobald
    begannen. Dis Lös uturde Mai.
    794 Teile :waerr festen Stoffes ,:'-
    180o0 erhielt. Dieser r.. Me aus 200 ton Benzol und`öz@,. ;.mkrist'h2uiaix@wrt
    Ausbeute 4,5 Teile dis Diäthylesters von 1,3-Bis(2-carhoxy-
    Chromon-5-yloxy)propan mit einem Pp :wischen 182 und 183°0
    erhielt.
    Ausbeutet
    gefunden: C 63,2; H 4,60
    berechnet für 027H24010 C 63,7; H 4,72
    (c) Dinatriumeals von 1.3-Bis(2-carboxyohromon-5-Yloxy)pronan
    Eine Suspension von 3 Teilen des Diä.thylesters von
    1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan in 50 `feilen siedendem
    Tthanol wurde mit 11,6 Yo1.Teilen 1,051n wässrigem Natrium-
    hydroxyd behandelt. Danach wurde Wasser bis zur Erzielung einer
    klaren Lösung zugesetzt; diese wurde mit Tierkohle behandelt,
    filtriert und durch Sieden unter Zugabe von weiterem Ithanol
    eingeengt. Beim Abkühlen erhielt man 2,2 Teile farblose
    Kristalle das Dinatriumsalsee von 1,3-Bie(2-carboxyohromon-5-
    yloxy) prcpa»on.ohydrat:
    Anal -vai 4,
    gefundene G 54,1; H 2,86
    berechnet für C23 X14Na2010H20 C 5397s H 3,11 %
    MMISPIZL
    (a) 'i,3-@@,e(2-aoetyl-@- c,@ro- Dhenoxy)-2-hydro@rDroDan
    Nach dem Verfahren des Beispiels 1(a) wurden 10 Teile
    2,6-Dihydroxyacetophenon, 4,6 Teile Kaliumkarbonat und
    7,15 Teile 1,3-Dibrompropan-2-ol in Azeton umgesetzt und so
    3 Teile reinse 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyph.enoxy)-2-hydrorJ-
    propan als farblose Kristalle mit einem Pp zwischen 165 und
    1660e erheUen.
    lnalJse t
    gefundene C 6395 f H 5e86 r%
    berechnet für 019H2007 0 63v31 H 5,56 @L.
    (b) 1.3-Bie(,2-aaety@hydroMvhenoxy )-2-hydroxy9roj@an
    Zu einer Lösung von 970 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon
    und 325 Teilen Epichlorhydrin in 2500 Teilen heissem Isopropanol
    wurde j,, ter Rühren unter Rückfluse eine Lösung von 233 Teilen
    85 Auer KOIi in 2500 Teilen Iaopropanol, sowie ;in* aus-
    reichende Menge Wasser (ca. 100.Tsile) stur Auflösung des
    Festkörpers zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am
    Rückfluss während 48 Stunden erhitzt' Danach wurde die Hälfte
    des hbsungsmittele abdestilliert und 5000 Teile Wasser
    Die Nisoh"& maede dnn gekU.hlt¢ der Fietkörper ab-
    filtriert und mit Isopropanol und Ither gewaschon. r Morde
    danach aus 'l20500 Teilen lsopropanol urkristallisiert urd
    so zunächst eine Ausbeute von 390 Tbilen und nach ;insng
    eine zweite Ausbeute von 300 Teilen 1,3#Dis(2-acety;#3@hydrorcy
    phenoxy)-2-hydroxrprol>an erhalten, welches idientisch w.sr mit,
    3'Oiee des Beispiels 2(s).
    (o) Diät legter a 1.3-Bis.2-carbchroucn#5,@#"
    h@rd@°oxy
    Nach dem y3rfahren des Beispiels I('; n.rr@ks4, Tellea
    k a 'ULI- hy:@@ .
    1,3-is(,racetyl#;hydroyphenot-2-hydroxy::,M, , äs
    oat esA"4lt und da
    reiner Diäthylester des 1,3-Eis(2-carboxychromon-S-Tlaxy)-2-
    hydroxypropans als blassgelbe Kristalle mit einem Pp zwischen
    180 und 182o0 aus einer Mischung von Benzol und Benzin erhalten
    wurden.
    Analyse:
    gefundene 0 61,51 F 4,61 yL
    berechnet für 027H24011 C 61,8' H 4,57 9i
    (d) Dinatriumsalz von 1 ,3-Bis(2-carbochrason-5-ylozy)-2-
    hydroxjorooan
    Nach dem Verfahren des Beispiele i(c) wurdeä 4 Teile
    des Diäthylesters des 1,3-Bis(2-carboxychrosoi..X-Jloxy)-2-
    bydroxypropans verssl,#t und so 3,2 Teils des Dinat:riussals-
    tetrahydrate als ,arbloje Kristal'@e oe#q @=.Resrl79a Alkohol
    erhalten.
    lnalyse@
    ge1' C 47,4 N 3,81 Na 7,7
    berechnet für 023'14Na20114B20 0 4T,31 $ 3,791 Na 7.7
    (e) 1@-Bis(2-oarboxtrßhraaon=S-@rIa-2-btrdro@@rooan
    Einer hüsung des Dlnatriuasalies von 1,3-bxe(2-carboxy-
    chronon-5-yloxy)-2-hydrorjpröpaa in Wasser wurde angesäuert
    und der Niederschlag aus Ithanol f Ither umkristallisiert,
    wodurch 1,,3-Bis(2-carboxychroson-5-yloxt)-2-bydrozypropan-
    senoäydrat als farblose Kristalle mit einen Pp unter lez-
    setzung :wischen 216 und 217°C erhalten wurde.
    #nalysee
    gefundene C 56,7 ; I? 3r44
    ,berechnet für 023S16011520 0 56g81 h 3p70
    Ifehydratation den Monohydrats im Vakuum bei 1'10°C ergab die
    wsnaerfreie Säure mit einem Fp zwischen 141 und 1420C unter
    Zersetzung.
    (f) Kalziumsalz den 1,3-Bis(2-oarboXyohromon-5-ylo Ly)-2-hydroxy-
    proDans
    Das Dinatriumaals des 1,3-Bis(2-earboxyohromon-ä-yloxy)-
    2-hydroxypropsns (0,8 Teile), gelöst in einer Mindestmenge an
    warmem Wasser, wurde mit einer Lösung von 0,225 Teilen Kalzium-
    nitrat in einer gerireen Menge Wasser behandelt um so d.au wenig
    lösliche 1Calsiueceaiz zu erhalten. Die Mischung °wurde gekühlt
    und filtriert und der Festkörper mit kaltem Wasser gewtnol,,.en
    und bei 110°C getrocknet.
    #nalyset
    gefundene
    Ca T¢ 19
    berechnet für C230 CaQ1 1#@H20 Ce 7,14
    14
    agussiumsalevon 1 -%s 2-oarboa:or@=r--yi.ox@
    (g}
    ,h@droz3rpro @sa@ ]ging Sunpeue~?.on °Z: Teilen " a@..w. . fi`:4 n-.
    5-yloxg)-2-hydropropat@a . 20 seilen Wasser wur l.. @@ x @`e..@@n
    Yagnesiumcarbonat ehande@x: 111e U1.echung z-täl; .`:
    bis zur Romogenitit gekocht, gekühll r r
    1100C getrocknet, wodurch 2,3 1.r.° ,.'s
    wurden.' .
    (h) Dioiperidinsals des 1,3-Bis 2-oarbo..-.yz ohrooon-5-ylozp)
    r0 as
    Eine Suspension von 2 Teilen l,@-8is(2-oarbozyohroeon-
    5-ylozy)-2-hydrozypropan in 20 Teilen Wasser wurde mit
    0,7 Teilen liperidin behandelt. Die Mischung wurde unter
    Rückfluss erwärmt bis man eine klare Lösung erhielt, welche
    anschliessend gekühlt und durch Gefriertrocknung entwässert
    wurde. Man erhielt so 2,8 Teile des Dipiperidinsalses des
    1,3-Bis(2-oarboxyohromon-5-ylozy)-2-hydrozypropans.
    lna
    gefundene 0 59909 H 6912; N 4.00 ,4
    berechnet für C33 x36N011.2B20 C 59,19 N 5r671 N 4,18
    BEISPI=L 3
    (a) 1,4-Bis(2-aoetyl-3-hydroxtwhenoM)but-2-en
    Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (a) wurden 15,2 Teile
    2,6-Dihydrozyaoetophenon mit 10,7 Teilen 1,4-Dibro®-but-2-en
    kondensiert und so 6 Teile 1,4-Bis(2-aoetyl-3-hydrozyphenozy)-
    but-2-en mit einem fp ewischon 145 und 7460C erhalten.
    (b)Bis(2-oarboxyohroeon-5-ylozy)-but-2-en
    Nach dem Terfahren des Beispiels 1 (b) wurden 5 Teile
    1,4-Bis(2-aoet.,rl-3-hydroxyphenozy)-but-2-en mit Diäthylozalat
    kondensiert und so 3 Teile des Digthylesters von 1,4-Bis(2-
    oarboxychromon-5-ylozy)-but-2-en als gelbe Kristalle mit
    einem Pp :wischen 215 und 2170C erhalten.
    lnalyse$
    gefund;n s C 64,11 11 4969 berechnet für 02$H24011 C 6496t N 406
    Verseifung von 2 Teilen des Diäthyleeter- von 1,4-Bis-
    (2-oarboxyohromon-5-yloxy)but-2-on nach dem Verfahren des
    Beispiels 1 (o) ergab 1,5 Teils des Dinatriussalzes.
    lnsäus'n eins wässrigen Löeung dieses Natriumaalzes
    ergab die freie Säure ala Monohydrat mit einem ,rp zwischen .
    193 und 19500.
    lnal" ysei
    gefundene 0 5996; 11 3956%
    berechnet für C24 H16010820 C 59P7f 11 3,73
    EEISr,IjL 4
    1.12-Bis(2-carboxjro loton- #yloty)-2s11-dihydro@c,r-4.9-dioxa-
    r# res. sirr rr
    o ea
    Eine Lösung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyaootophenon,
    5,6 Teilen Butan-1,4-Difldiglycidyläther und 0,1 Teilen einer
    40 Eiges wäserigsn LösuuW von Bensyltrimethylaamoniumhydroxyd
    in 14 Teilen Dioxan wurde bei 100°G in einem varsohlosaaien
    gefäse während 60 Stunden khitzt. Das Dioxan wurde unter ver-
    minderten Druck entfernt und hinterliess ein dickes gelbes Ö1.
    Dieses wurde mehrsals mit siedendes ither extrahiert und die
    vereinigten iactr&kte einer fraktionierten ?ällung mit Benzin
    unterworfen. Die erste Fraktion, welche etwa 5 Teils eines
    klaren gelben Öls betrug, konnte weder kristallisiert weh
    deet4lliert werden' hatte ,jedoch ein Infrarotopektrua, welches
    übereinstimmte mit dem fair 1,12-Bis(2-aoetyl-3-hrdroxyphenoxy-
    2,11-dihydrosy-4, 9-dioxadodeoan erwarteten, :Diesaä wurde mit
    Diäthyloxalat nach dem Verfahren des Beispiel: 1(b) konden-
    siert und man erhielt 3 Teile ass Diäthyleeters von 1,12-Bis-
    (2-carboxychroaon-5-yloxy)-2,11-dihydroxy-4,9-dioxydodecan in
    Fora eines Öls. Dieses Öl wurde gerührt und mit einer "e-
    sattigten wässrigen Lösung von Natriusbikarbonat bis zur
    Lösung erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und mit verdünnter
    Chlorwasserstoffsäure angesLuert.-Der Niederschlag wurde in
    Ithanol + Ithylacetat gelöst, mit Tierkohle behandelt,
    filtriert und mit Benzin gefällt und der Festkörper aus
    Azeton + Ither umkristallisiert, wodurch 1 Teil reines
    1,12-Bis(2-carboxychromon-5-ylozy)-2g11-dihyäroxy-4,9-dioxa-
    dodeoandihydrat als farblose Kristalle, welche unter Zersetzung
    bei 8000 schmelzen, erhalten wurde.
    Analyse $
    gefundent 0 55,3t 11 5,24 %
    berechnet für 0 n. 'J 2H 0 0 55, 3 t H 5922 %
    3c@ 3ü. 14 2
    1,12-Bis(2-oarbozqchromon-5-Iloxy)-2,11-dUydrosy-4,9-
    dioxadodecan-dihydrat (0,325 Teile) wurde in einer Lösung
    von 09084 Teilen aatriuabikarbonat in 100 Teiler. "wssser
    aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und einer Gefriertrocknung
    unterworfen, wodureh 0,3 Teile des Dinatriumsalstetrabydrats
    erhalten wurden>
    a1 set
    gefundent 0 43919 $ 4.75
    berechnet für 030 E28Na20144H20 0 49r31 N 4,9
    BEISPIEL 5
    (a) 1.4-Bis(2-acetyl-3-hydroMghenozy)butan
    Nach dem Verfahren des Beispiele 1(a) wurde 2o6-ßihydroxy-
    acetophenon mixt 1,4-Dibrombutan uwgesetzt und man erhielt
    1,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan mit einem Pp zwischen
    219 und 221°C aus Benzol.
    Analysee
    gefundene C 66,Ct B 6V0 %
    berechnet für C2Cg22®6 C &7'Ci B E'2
    (b) Diüthyleeter von 1,4-Bis 2-carbofhromon-l-ZIoxy)butan
    Nach dem Verfahren des Beispiels 1(b) wurde 1,4.-Bis-
    (2-aoetyl-3-hydroxyphenoxy)butan mit Dikthylozalat kondensiert
    und bildete den Diäthylester des 1,4-Bis(2-carboxychrcmcn-5-
    yloxy)butans mit einem Pp zwischen 195 und 1990C a@a.s cipr#er
    jiischung von Ithy2.acetat und IsopropanolF
    lnalysee
    gefundene C 62341 H 5,1
    berechnet für C23B2601CH20 C 62,39 H 5t2
    (o) 1.@@.@ 2-oe.r'@ox@@hroeesen-S-ylos.@r@b@tan
    Der Diäthyiester die 1,4-Bß.s(2-flab@xyczcm-@,`,ä'i.oZ,y)-
    butans wurde dur v@ `s Y r1, *'#"-- mit uäacerige.' a@°: ä .,r h;,°®nat bis
    zur Lösung hydrcl-sicz-x, ^@:afisltriert und die hsnG
    Der Niederschlag. eu.rde &n2 kztbnol. unicristellizi@,t u#,man
    erhielt reines
    mit eine» y`p zwiehan 221 und .x':o';s
    lyse e
    gefunden t,@ T . _ r
    berechnet fi'r
    Diese Säure wurde in einer äquivalenten Xenge Natriun-
    bikarbonatlösung gelöst uns der Gefriertrocknung unterworfen,
    um so das Dinatriunualz zu gewinnen.
    BEISPIEL 6
    1.5-Bie( 2-oarboxyohromon-5-ylox entan
    2,6-Dihydroxyacetoph®non wurde mit 1,5-Dibrompentan wie
    in Beispiel 1(a) umgesetzt und man erhielt 1,5-Bis(2-aoetyl-3-
    hydroxyphenoxy)pentan mit einen yp zwischen 131 und 1330C
    aus Ben:ol.
    lnalrse# .
    gefundene 0 67,49 19 6,3 ,@
    berechnet für C21192406 0 67,79 19 6,5 7b
    wie
    Dieses Diketon wurden Beispiel 1 (b) mit Diüthyl-
    ozalat kondensiert und man erhielt den Diäthylester des 1,5-Bis-
    (2-carboxyohroaon-5-yloxy)pentan4 mit einem pp zwischen 150
    und 152o0 aus Ithanol.@
    lna se @
    gefunden $ 0 64961 19 593 9:
    bersohnet für C29x28010 C 64,81 11 5,3 9G
    Der Ester wurde wie in Beispiel 5(o)-hydrolysiert und
    man erhielt die Säure als Monohydrat mit eine' 7p zwischen
    226 und 22®0C aus Ithanol.
    lnalysrt
    gefuadena C 60931 $ 497 J:
    berechnet für C25820010$20 0 60,2f H 494 %
    Die Säure wurde nachfolgend zum Dinatriumsals nach dem .
    Verfahren des Beispiele 5(o) umgewandelt.
    HEISFIIL 7
    1j6-Bia(2-oarbor#.rchromon-5-yloxy)hexan
    2,6-'Dihydroxyaoetophenon wurde mit 1,6-Dibrouhexan wie
    in Beispiel 1(a) umgesetzt und man erhielt 1,6-Bis(2-aoetyl-3-
    hydroxyphenoxy)hexan mit einem Pp zwischen 147,5 und 148,50C
    aus Ithanol.
    lnalyset
    gefundene C 68,11 H 697
    berechnet für C202606 C 68,4; 11.698 Dieses Diketon wurde mit Diäthyloxalat nach dem Ver-
    fahren des Beispiels 1(b) kondensiert und man erhielt den
    Diäthylester von 1,6-Bie(2-carbozychromon-5-yloxy)hexan mit
    einem Pp zwischen 154,5 und 1550C aus Ithanol.
    lnalpse8
    gefundene 0 65,01 H 594 9i
    berechnet für C 30 H 30 0 10 0 65,49 11 595
    Der Zeter wurde wie in Beispiel 5(o) hydrolysiert und
    man erhielt so das Siuremonohydrat mit eineu Pp zwischen 228
    und 2300C aus Diozan.
    1nalTSe:
    gefunden$ C 60,2; H 4,9
    berechnet für 026x2201020 C 60e99 $ 497
    Das Dinatriumaals der Säure wurde anschliesaend wie in
    Beispiel 5(o) angegeben hergestellt.
    3218213L e
    -Bis (2-oarbouohroaon-5-"@lo@-deeur
    1,10
    2,6-Dihydrozyaootophonon wurde mit 1,10-Dibrosäeoan wie
    in Beispiel 1(a) angegeben kondensiert und man erhielt
    t,10-Bis(2-aoetyl-3-hydroxyphenoxy)dsoan mit einem ?p
    swisehen 102,5 und 104°C aus Ethylaoetat.
    laal
    gefundene 0 70,09 11 7,4
    berechnet für C 26H34 0 6 0 7096s H 7#7 9L
    Dieses Diketon wurde mit Diithylsxalat wie in
    Beispiel 1(b) umgesetzt und man erhielt so den Diäthylester
    des t,10-Bis(2-oarboxjohroaon-5-ylo37)deoans mit eines !'p
    :wischen 146,5 und 1480C aus Ithan01 + Dioxan.
    se
    gefundene 0 67a49 2 6945
    berechnet für 0 34 11 38 0 10 C 67,31 H 6,3
    Der Ester wurde durch toohen mit wässrigem Natrina-
    biharbonat hydrolysiert, wodurch das schwer lösliche
    Diaatrifaals erhalten Sarde, welo"s ans Wasser unkr:Lstalli-
    eiert wurde.
    gefundene C 61000 H 5,2
    berechnet für c3oHZe'Wazo10 0 60'6g g 4'7 %
    1.7-Bis(2-varboaehronon-5-@lozar@-2,, i-t@h@rdrez@r-4-o@hegtan
    2,6-Dihydrorjaoetophenon wurde mit Diilyoidyläther
    wie in Beispiel 4 nfsetzt und man erhielt l,7-Bis(2-aootyl-
    3-hydroxyphenozy)-2,6-dihydrouy-4-ozaheptan mit einen !'p
    zwischen 129 oad 131°a aus lithylaoetat + Benzin.
    1 set
    getundent C 60e4; H 6,;
    berdohnet lffr 0202609 0 60,81 1[ 6,0
    Dieses Diluton wurde mit Diätlvlozalat umgesetzt und
    man erhielt so den Bis-Chro«ndiLthylester aus 01, welches
    nicht kristallisiert werden ienate- Dieser Ester Barde wie
    im Beispiel 5(o) iqrdrolysiert ond eo das 1,7-Bis(2-oarboxr-
    ohromon-5-yloxy)-2,6-dikydrosy-4-oza-heptanmonohydrat mit.
    einem Pp swisehen 216 und 2180C erhalten.
    1nalYse:
    gefundene C 33,6t 1r 3,4
    bereohaet fr C202201;"20 C 55979 E 4s) Das Mimatriamsals wurde aasohliensend wie in Beispiel 5(o)
    beschrieben iergsstellt.
    1.5-Bis ( 2-osrtwaorohrono 5 i@l@):@-ouneatam
    2, 6-Dih7lravjaestophenon wurde mit 2, 2 #-Dibronditthyl-
    Lther wie in Beispiel 1(a) ke'dtasiert und so das 1,5-Bis(2-
    asetyl-;-l@isnxypä@nc@qr).#;-osap@ntan mi t einest e seiaohen .
    1Z0,5 «d 1g1,500 aus Nethsaol erhalten.. .
    Analyse:
    gefunden: C 6395; H 5,1 %
    berechnet für C22H2207 C 64911 H 5,9
    Dieses wurde mit Digthjloxalat wie in Beispiel 1(b)
    kondensiert und man erhielt so den Diä.thylester des 1,5-Bie-
    (2-carboxyohroaon-5-yloxy)-3-oxapentan® mit einem Pp zwischen
    129 und 131,50C aus ldethanol.
    Analyse:
    gefunden: C 62,3e H 4,9
    berechnet für C2026011 C 62940 ä 4,9
    Der Ester wurde wie in Beispiel 5(c) hydrolysiert und
    so die Säure mit einem Pp zwischen 219 und 2200C aus
    lthanol + Dioxan gewonnen.
    #nalyset
    gefunden: C 59,8E x 3,9
    berechnet für 024 H18011 0 599e1 1' 3,8
    ' Das Dinatriuasals der Säure wurde anschliessend wie in
    Beispiel 5(c) beschrieben hergestellt.
    BEISPIZL 11
    1,4-Bis(2-carboxyohronon-5-rloxy)-2.3-dihydroxybutan
    2,6-Djhydroxyacetophenon wurde mit 1,213P4-Bisepozy-
    butan wie in Beispiel 4 umgesetzt und man erhielt 1,4-Bis(2-
    acetYl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dibydroxybutan mit einer !p
    zwischen 211 und 2120C aus Dioxan.
    @nalysst
    gefunden: C 61,0r H 597 %
    berechnet für C20B2208 C 61,5t H 597
    Dieses wurde mit Diäthylozalat wie in Beispiel 1(b)
    kondensiert und so der Diäthylester des 1,4-Bis(2-carboxyohromon-
    5-yloxy)-2,3-dihydroxybutans mit einem Pp zwischen 224 und 226°C
    gewonnen.
    nal sei
    gefundene C 59#2f H 496 berechnet für C 28 H 26 o 12 C 6o,61 Ii 4R7
    rö
    Dieser wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5(a)
    hydrolysiert und so die Säure als Dihydrat mit einem Pp
    zwischen 260 und 262°C gewonnen.
    xnalysee
    gefundene C 549®f H 3,7 berechnet für C24 xlaC122B20 C 5490; H 41 Diese wurde anschliessend wie in Beispiel 5(c) in das
    Dinatriuhsals umgewandelt.
    ,UIS$UL ,@, 12
    1.4-Hif(2-oarboxrchrown-S-ylozy)-2-hidroxybutan
    2'(_Dihydroxyaoetophenon wurde mit 1-Brom-3,4#@epoxybutan
    durch äieden in Azeton in ßeganwart Ton äaliu»karbouat konden-
    eiert und so 1,4-Bie(2-aoetfl-3-hydroxyphonoxy)-2-zygrozybutan
    mit einen ?p zwischen 207'95 und 203950C aus Methanol erhalten.
    Analyse e
    gehtndens C 63e4 g 598 %
    berechnet für C202207 C 64921 H 5s9 %
    Dieses wurde mit Diäthvloxalat wie in Beispiel Z(b)
    kondensiert und so der Diäthylester des 1 94-Bin(2-ourboxyohrßmon-
    5-yloxy)-2-hydrozybutane mit einem fp zwischen 216 und. 217°G
    aus einer Mischung von Chlorofora, Ithylacetat uns Benzin
    erhalten.
    lnalyset
    gefundene C 62,73 11 5,2
    berechnet für 028B26011 C 62,4; B .4,9
    Dieser wurde wie in Beispiel 0 (®) hydrolysiert und so
    die Säure als Monohydrat mit eines Po zwischen 226 und 2270C
    erhalten.
    lnalyees
    -
    gefunden: C 57911 g 3,9 %
    berechnet für C24li 18011n20 C 57'6l $ 4'0
    Diese wurde anschliessend in das Dinatriumsalz wie in
    Beispiel 5(o) beschrieben umgewandelt.
    BEISPIEL 13
    1*5-Iio(2-oarbosiehronon-7-zloxy) jentan
    Tthr1-7-hydroxyohromon-2-aarbosylat wurde mit 1%2 Iqui-
    valent 1,5-Dibrompentan durch Erhitzen in Ameton in Gegenwart
    von gsliuakarbonat kondensiert und so der Diäthylester des
    1,5-His(2-oarboxyahrown-7-yioxJ)pantans mit einer ?p swisohen
    14e und 1500C ans Ithanol gewonnen.
    ina
    gefunden t C 6496) B 5, 3 9G
    berechnet für 029H28010 C 64989 B 593 9:
    Dieser ]guter wurde wie in Beispiel 5(o) hydrolysiert
    und so die Säure mit einem Yp zwischen 283 und 284 0C gewonnen.
    Analyse t
    gefundent c 61,8' H 4,2
    btfiechnet für C 25H20010 C 62,4; H 4,2
    Anschliessend wurde die Säure wie in Beispiel 5(c) be-
    schrieben in das ßinatriumealz umgewandelt.
    BETSPIEL 14
    1 ,10-Bis(2--oarboMchromon-5-yloxy)-3.8-dioxa-4,7-@i oxcdaoan
    1,4 Teile Ithyl-5-(2-hydroxyüthoxy)chromon-2-oar'hoxyl,at
    und 0,4 Teile Berneteinsäurechlorid wurden in Cblorotorm gelöst
    und mit 0,5 Teilen Pyridin behandelt. Die Kischuntr wurde unter
    Rückfluss während 16 Stunden erhitzt. Die Chloroiormlösung wurde
    mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Natriumkarbonatl8sung
    und Wasser genraschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
    Chloroform wurde abdestilliert und hinterlioee ein Ö1., welchen
    durch Behaxdelnaft Benzin xus Erstarren gebracht wurde. Es
    wurde aus Ithanol urkristallisiert und so 0,2 Teile des ßiäthyl-
    ester# von ß,10y.Hie(2-oarboayohromon-5-yloxy')-5,8-dioxa-4,7-
    dioxo?ecaa mit einem Pp zwischen 144 und 1460C erhalten.
    lnalyse #
    gefunden: 0 60,5; 11 4,97 %
    berechnet für C32H30014 C 60p21 H 4p4 allSFiZL 1 5
    1 a,j-Bis(2-carboxy-S-ohlorahromon-5 -ylosg)oentan
    Eine Misshang von 4,62 Teilen 1,5-Bis(2-aoetyl-5-hYdroxy-
    phanoxgpentan (aus Beispiel 6) und 2,7 Teilen Sulfurglchlorid
    in 300°TQilen trockenem Ither wurde während 7 Stunden bei
    .Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und zur
    Trockene abgedampft, wobei ein gelber Festkörper hinterblieb.
    Dieser wurde aus Ither umkristallisiert und man erhielt
    2936 Teile 1,5-Bis(2-aoetyl-4-ohlor-3-iydroxypheno=y)pentan
    an blassgelben Prismen mit einem Pp bei 9600.
    Dieses wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel 1(b)
    beschrieben kondensiert und man erhielt den Diäthylester des
    1,5-Bia(2-aarboxy-8-ohlorehromon-5-yloxy)p®ntans mit einem
    Pp zwischen 162 und 1640C aus Ithanol.
    #nalyss t
    e
    gefundent C 57e71 H 4e3 %
    berechnet für C2gH26"12010 C 57e51 H 413 %
    Der Ester wurde wie in Beispiel 5(0) hydrolysiert und
    man erhielt die Säure mit einem fp von 244°C aus Ithanol.
    nal not
    gefunden4 C 54e21 H 4969 01 12,9 %
    berechnet für C25 H18 C12010 .C 5471 H 3o281 Cl 12e9 9:
    Die Säure wurde nach dem Verfahren den Beiapieln 5(0)
    in das Dinatriumeala umgewandelt.
    BEI$PIB", E 16
    (a3: a#.@r.°wo#9L#-6 ro:#..#t o henon
    Zu einer Nieohung von 5e69 Teilen 2,6-Dihydroxya®eto-
    phenon, 10 Teilen lpiohlorhydrin und 3 Vo1.Teilehlth«ol, welche
    unter Ruhten und milden Bedingungen an Itiokfluse gehalten wurde,
    wurde lange*& eine Lösung von 2f58 Teilen galiu"ydroxyd in
    7 Vel.?eilen Ithanol und 1 Vo1.Teil warmer sugeaetst. Die
    Mischung wurde danach unter Rühren während 1 Stunde am Rück-
    fluse erhitzt, nach Abkühlen ein Überschuss an Wasser zugesetzt
    und das Produkt in Äther extrahiert und die Lösung über
    Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen res Trocknundsmittels
    und des Lösungsmittels hinterblieben 5 Teile eines rohen Öls.
    Dieses Ü1 wurde unter Verwendung -rün hr)i.isem P$troläther (KP
    40 - 60°) extrahiert, wobei sich beim ibkühlän gelbe Kristalle
    von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-ä-hydroxyacetophetion mit einem
    Pp von 61 - 63"C abschieden.
    Ana l,Xee s
    gefundene C 63,5E 11 597
    berechnet für C11 ü1204 0 65,45; 11 5,8 ;ö
    (b) 1-(@2-loetyl-3-hy,droxyghenoM)-5-(1-aoetl ;3-hydroxyphenox-,y,)-
    2- rox ro n
    Eine ldiachung von 5 Teilen von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-
    hydroxyaoetophenon,3,8 Teilen Reaauetaphsnon, 20 Vä.Teilen
    Dioxan und 5 Tropfen Trime thylbensyl-ammoniuxiyyiroxydldnunl;
    wurden über Nacht in einem verschlossenen Kolben auf 100°C
    erhitzt. Nach Abkühlen kristallisierte das Produkt aus unti
    wurde aus Dioxan umkristallisiert. Es ergab 2 Teile von 1-(2-
    lostyl-3-hydrozyphenozy)-3-(4-aoetyl-3-hydrozyphenoxy)-2-
    hydrozypropan mit einen ?p :wischen 182 und 185°C.
    se a
    gefudent C 62,8j 115r4 %
    berechnet für
    0 6309 13 %
    (c) 2=(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6-hydrozyaoetophsnon
    Eine Mischung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon,
    7 Teilen Epiohlorhydrin in'fa 701.Teilen Diozan und 5 Tropfen
    Triton H wurde wehrend 2 1/2 Tagen in einem geschlossenen
    Gefiss auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach unter
    vermindertem Druck entfernt und ein Überschuss an Ither dem
    Rückstand zugesetzt. Die ltherlösung wurde von Unlöslichen
    dekantiert, mitWasser (2 x 50 Teile) und 2n Natriumkarbonat
    (3 x 25 Teile) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde nach
    rrooknen über Natriunsultat entfernt und dicr Rüdkstend auf
    uhroa4tographischem Wege unter Verwendung einer kluminiumoxyd-
    kolonne und Ither als Bluenten gereinigt. Das öl wurde destil-
    liert und man erhielt so 2-(3-Chlor-2-hydrosypropoxy)-6-hydroxy-
    aoetophenon (6 Teile) als gelbes Ö1 sie einen äp 166 - 169°C
    bei 195 gut Druck.
    Anal ,lost
    4etundent C 53r7) H 5926 berechnet tür0 11813C104 0 54,01 11 5932
    (d) t-(2-@oet@@;3; htrQro@@phsnoz - @,4-eostyl--, 3@hrdro@phenozl@-
    2-hydrozroresas _ '
    Zu 6 Teilenden obigen Ohlorhydrins wurden ;,d Teile
    Renaoetophenon, 395 Zeile wasserfreies talia"arbosat und
    50 Te1.Teile trockenes Azeton zugesetzt. Diese Kischuns wurde
    während 2 Tspn an süoktluss.erhitst. Nach Abkühlen wurden die
    unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Ganze mit Wasser gerührt,
    uz anorganische Stoffe zu entfernen. =ins Unhristallisation
    des Rückstandes aus Dioxin ergab 0,7 'eile 1-(2-loetyl-3-
    .hydro:yphenoajr)-3-(4-aaetyl-3-hydroxyphenoxy-2-hydroxypropan
    mit einem Pp zwischen 182 und 1850C, welches identisch war
    mit der Produkt aus (b) oben. Aue dem lzetonfiltrat wurden
    noch weitere 2 Teils dieses Produktes erhalten.
    (e) 1 2-@tho@r@r-@-oarboxYlohromon-5-@1@'@- 2@@thox@cerbonzrlorro-_
    mon-@,@ @vlox@r@-2-laxdrouyoro
    Bach dem Verfahren des Beispiels 1(b) wurde 1-(2-loetyl-
    3-hydroxyphenoxy)-3-(4-aoetyl-3-hydroxyphenoxy)-2mhydroxygropan
    mil Diätäyloxs.lat koadersiert und bildete 1-(2-Ä.ihÄ.xyoarbonyl-
    ohromon-5-yloxy)-3-(2-Rthoxyoarbonylohromon-7-ylo)-2-hydroxy®
    Propan mit einem Pp zwischen 193 und 19495°C aus Äthanol +
    Diexan.
    1 se s
    gefuadens C 62901 H 493
    berechnet für 27H24011 C 6198; ä 4,6 1
    (f) 1w(-2-arboxchromon Llozy)-3-(2-orbo-ychromon-7-yloxy)
    -
    Z-hydroxYRro Pan
    oben
    ßer Ester von (e)/wurde wie in Bei4piel 5 (c)
    beschrieben hydrolysiert und so die Säure mit einem Ep
    zwischen 194 und 2000C (nach vorheriger Erweichung) erhalten.
    a. oe s
    sefuraens C 55,2t H 3996 %
    berechnet für 023 H16011 H20 0 54979 11 399 %
    Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge liatrium-
    bikarbonatlösung aufgelöst und danach der Gefriertrookotug
    unterworfen, nm das Di»triumaals zu erhaltene
    BEISPIEL 17
    (a) 1-(2-Acetyl-3-hydr oxyRhenoxy)-5-(4- aoetyl-3-hydroxyphenozy -
    entan
    Eine Mischung von 5,1 117eilen 2,6-Dihydroxyaoetophenon,
    ,7 Teilen 1,5-Dibrompentan und 2,3 Teilen waseerfreien
    Kaliumkarbonat in 100 Vo1.Teilen wasserfreiem lseton wurden
    während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Eine Überprüfung dieser
    Nieohung nach der Dünnsahichtchromatjographie zeigte unverän-
    dertes 2,6-Dihl=droxy-acetophenon, 1,5-Bis(2wacetyl-3-
    hydroxyphenoxy)pentan, sowie liste die Anwesenheit von 2-(5-
    Brospentylozy)-6-hydrox.yacetophenon varmuten. Die Azetonlösung
    wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und der Rück-
    stand durch Filtrieren entfernt. Hach Waschen mit lfaeser ergab
    dieser Rückstand 1,9 Teils 1,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphsnoxy)-
    pentan. Das Filtrat wurde zur Trockne gebracht und über einer
    iluminiuaozydkolonne unter Verwendung von Ither als Bluenten
    chroaatographiert. Das.2-(5-Brompentyloxr)-6-hydroxyacetophonon
    kam in den ersten Fraktionen heraus, was durch Dünnschicht-
    ohrosatographie bestätigt war. Ein Abdampfen dieser gesammelten
    Fraktionen ergab 5 Teile als Öl, welches ix folgenden ohne
    weitere Reinigung verwendet wurde. So wurde eine Mischung von
    2,4. Teilen des rohen Öls, 1,2 Teilen nesaootophenon, 1 Teil
    wasserfreiem taliuakarboaat und 40 1o1.Teilen trockenes Azeton
    während 20 Stunden an Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde
    die Isetonlösung filtriert und zur Trocllas abgedampft. .??er
    Rückstand wurde aus kethanol-Wanser kristallisiert und ergab
    1,85 Teile von 1-(2-ioetyl-3-hydrozyphenoxy)-5-(4-&.oetyl-3-
    hydrozyphenoxy)pentan mit einem Pp zwischen 91 und 91,5oC.
    #naly®ot -
    gefunden: 0 67,31 H 6,7
    berechnet für 021a22406 C 67,7; H 6,5 ja
    (b) 1-(2-Ithozyoarbonylohromon-5-Ylo M-5-(2-äthozycarbonyl-
    ohromon-5-YlozY)Pentan
    Nach dem verfahren des Beispiels 1(b) wurde 1-(2-loetyi-
    3-hydroxyphenoxy)-5-(4-aoetyl-3-hydroxyphenoxy)pantan mit
    Dikthylozalat kondensiert und ergab das gewünschti Produkt,
    welches aus Ithanol kristallisierte und bei 149 und 15200
    sohsolz.
    >na esse a
    gefundene C 64,11 H 593 berechnet für 029H28010 C 64,9s H 5,3
    (a) 1- 2-Carbox@ohros:on-S-ylory, :,@-( 2-omzbox hromor@- -y3.os @-
    Zu 1,0012 'feilen, den obigen bin-Eutern in 30 fal.Teilen
    Methanol wurde eine Nenge von 0,969n Natrium;bydroxxd in liethanol,
    gerade ausreichend frir die Udrolyse des Estere, zugesetzt.
    Diese Mischung wurde danach auf den Wasserbad während 1/2 Stunde
    erhitzt, das Lösungsmittel abiestilliert und der RUcketand in
    Wanser sufgenom»n und filtriert. Das Filtrat wurde danach mit
    verdünnter Chlorwasaerstotfegure angesituert. Der *ich absohei-
    dende Postkörper war schwierig zu filtrieren und wurde daher
    von den ltntterlaugen durch xentrifngieren abgetrennt, 2 mal
    mit Wasser gewaschen und jeweils wieder zentrifugiert. Das
    1-(2-Carboxyohromon-5-yloxy)-5-(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan
    (0925 Teile) wurde aus Ithanol kristallisiert und hatte einen
    Pp zwischen 249 und 25100 nach vorheriger Erweichung.
    a s e $ .
    gefundent D d0,31 E 4,4 °,'4
    berechnet für C25 H20010' E20 C 60,2; $ 4,45
    Diese Säure wurde in einer @Jluivalenten Menge von
    Natriuabikarbonstlösung gelöst und einer Gefriertrocknung
    unterworfen. um das ninatriunaals $u gewinnen.
    HEISPIBL 18
    (a) 1 - is 2-aoet rox -"-met 1 hena -2-h drox- r° an
    Zu einer Lösung von Natriumithoxyd in Ithanel (aus
    0,83 Teilen Natrium und TO Fo1.Teilen Äthanol), wurde eine
    Lösung-von 12 Teilen 2,6-Dl.hydroxy-4-»thylacetophenon und
    3,34 Teile Epichlorhydrin in 10 Yol.Teilen Äthanol hinzugefügt.
    Die resultierende Mischung wurde gerührt und während 4 Stunden
    an Rückfluss erhitttl nach Abkühlen wurden 250 Teils Wasser
    zugesetzt und der Festkörper durch Filtrieren isoliert. Die
    Kristallisation dieses Feststoffes aus Äthanol ergab 4,15 Teile
    1,3-hie(2-aoetyl-3-hydroxy-5-»thylphenoxy)-2-hydroxypropan seit
    einen 4 swisoäen 185 und 18i°0.
    getuadent C 64,1; H 6,3
    berechnet für C21 H2407 0 64,9i H 692 9(
    (b) 1.3-Bis(2-oarboxy-7-methylohromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
    Nach dem Verfahren den Beispiels 1(b) wurde obige Ver-
    bindung mit Diäthyloxalat kondensiert und ergab 1,3-Bis(2-
    äthoxyoarbonyl-7-methylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, welches
    aus ithanol in Form farbloser Nadeln mit einem Pp zwischen 194
    und 196°C kristallieierte. Der Ester wurde wie in Beispiel 5(c)
    h.drolysiert und man erhielt so dis Säure als )dcnoh@rdrat, die
    aus wässrigem Dioxan kr!.etallisierte und einen Pp zw@.srhen
    240 und 241°C besass.
    inalzee 1
    geftuzden% C 580; 8 4 d 4 6
    berechnet für C25820011'820 C 58"4 B 4;3
    Die Säure wurde anoorliessend in das Dinatriumss.lz nach
    den Verfahren den Beispiels 5(o) umgewandelt.
    BEISP L 19
    (a) 1 -Bieaoetyl-@ bZ1-3-hydroxlkhenoxy -2-hydroan
    2,6-Dihydrozy-3-iithylaaotophanon wurde mit Spiohlorhydrin
    nach dem Verfahren den Beispide 18 (a) kondensiert und ergab
    1,3-Bis(2-aoetyl-4-Athyl-3-hydroaqrphonoxy)-2-hydroxypropan
    mit einem Fp zwischen 135 und 1370C (aus ithanol).
    AnalY#ne l
    1 1#1#r
    gefunden)
    C 66,7 $ 6t9
    berechnet für C23112807 C 66,31 B 6,8
    (b) 1@@-Bis(2-oar@-8-@@hromo@-5-xlozr)-2-i@@roz,@rop@an
    Die obige Verbindung wurde mit Diithyloxxlat wie in
    Beispidl 1(b) beschrieben kondensiert und man erhielt 1,3-Bis-
    (2-Sther,Toarbezrl-6-äthylohroaon-5-yloa7)-2-hydroxypropan mit
    einen Pp zwischen 159 und 16100 (aus Ithanol).
    Dieser Ester wurde wie in Beispiel 5(0) hydrolysiert,
    nm so dis freie Säure als Dihydrat zu gewinnen, welche aus
    Ithanol kristallisierte und einen Pp aawisohen 193 und 1940C
    aufwies.
    lnalrsel
    gefundene C 5795; H 4,9
    berechnet für 027 H24011.2B20 0 57,851 13 5e0
    Das Dinatriumsals wurde danach wie in Beispiel 5(0)
    herUestsllt.
    BEISPIEL 20
    osr)-2-hrlrßxxvrotian
    r@rw
    2,6-Dihjdroxy-3-äthylaoetophsnon wurde wie in Beispiel
    16(o) mit 2-(2,3-Zposypropozy)-6-hydrosyaostophenon kondensiert
    und ergab 1-(2-loetyl-3-hydroxyphenozy)-3-(2-aoet7l-4-iithyl-3-
    hydröayphenouy)-2-hydrozypropan mit einen Pp zwisdhen 102
    und 103C' aus wässrigem Ithanol.
    1 set
    ,gefundene C 64989 H 6,3 9L
    bereehnet für C21 H2407 C 6490 H 6,2 96
    Dieses Diketon wurde unter Verwendung des Verfahrens
    des Beispiele 1(b) mit Diäthylozalat kondensiert und so 1-(2-
    ithoz7oarbonylohromen-§-ylexy)-3-(2-Ithoxyoarboxyl-®-iithTlohro-
    Wn«t-yloxy)-2-hydroxypropan mit einen Pp zwischen 166 und
    166950C `(sw# Xthanol) erhalten.
    lua see
    gefundene C 62,6E s 4,95
    berechnet für C291128011 0 63901 g 591 % .
    Der Ester wurde wie in Beispiel 5(o) hydrolyeiert und
    man erhielt das Sduredihydrat mit einen ?p zwischen 190 und
    192°C aus Ithanol. _
    Analyse 8
    gefundene C 56,81 H 4s4
    berechnet für 025g20011#2820 C 56,4! g 4,95 % .
    Das Dinatriumsals wurde wie in Beispiel 5(c) beschrieben
    hergestellt.
    131äP&U 21
    1. »D@s ( 2-oa@rbo@crshromon-8-",@ @,°sy) nervt
    r@.r @ r
    2 r 3-Dihydrozpaoetophonon wurde nach den Verfahren des
    Beispiele 1(a) mit 1,5-Dibrompontan kondensiert und man erhielt
    1,5-Bis(2-hydrosJ-3-aootylphonoxy)pentan mit einen Pp zwischen
    10395 md 104,5°C (aus Ithan01).
    @n!"l@ss s,
    ,gefunden; Q 6707) B' 6ß9
    berechnet für 02,«24 0d 0 67471 H 605 %r
    Dieses loten wurde wie in Beispiel 1(b) mit Diäthylosalat
    kondensiert und lieferte 1,5-Bie(2-iLtheryoarbonylohromoa-8-yl-
    oxy)peitan mit einem Pp swisohen 128 und 130°C (aus Ithanol).
    jna s
    gefundene C 64v59 g 594 !:
    bereohu t für 029H28010 C 649) 19 593 1t
    Wie in Beispiel 5(c) wurde dieser Ester zum Säuremmono-
    hydrat hydrolysiert, welches zwischen 237 und 2380C (aus Ithanol)
    schmolz.
    jna se:
    gefundent C 59,91 B 4,3
    berechnet für 025820010`H20 0 6ü921 19 4,45 %
    Diese Säure wurde danach sie in Beispiel 5(o) zum Di-
    natriumsal: umgewandelt.
    MISPIn 22
    1.5-Bis(2-oarboxy-8-sst )Lylohrosfon-7-sloxar)oentan '
    -
    2,4-Dihidro:i-3-aothylaoetophenon wurde nach dem Verfahren
    des Beispiels 1(a) mit 1,5-Dibrospentan'kondensiert und ergab
    1,5-Bis(4-aoetyl-3-hrdroxy-2-sethylphenoxy)pentan mit einem Pp
    zwischen 116 und 117°ß (aus Ithanol).
    1 se t
    gefundene 0 68,41 11 7,3 7:
    berechnet Mir C2382806 C 69,o1 8 7,05
    Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 1(b) beschrieben
    mit Diäthyloxalat kondensiert und ergab nach
    aus Dio:an + Ithanol 1,5-Bis(2-äthozyoarbonyl-8-nethylohroson-
    7-yloxy)pentan mit elftes !p swisehen 196 und 197°C.
    d see
    gefundene C 65971 H 6e05 %
    bereehnet für 031H32()10 C 65,95; 11 5,65 94
    Der Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5(o)
    hydrolysiert und man erhielt die Säure mit eine= Pp zwj»sohen
    274 und 276°C aus Diozan:
    tnalysee
    gefundene C 63991 B 5t0
    berechnet für 027H24010 C 63981 11 4,8
    De.® Dinatriumsal: dieser Säure wurde wie in Beispiel
    5(c) hergestellt.
    BEISPIEL 23
    1,3-Bis(2-aarbozy-8-meth Zlohromon-7-Yloxy@-2-hydroxy,-,r
    2.4-Dihrdroxy-3-methylao®tophenon wurde mit Epichlor-
    hydrin nach dem Verfahren den Beispiels 18(a) kondensiert
    und man erhielt nach Kristallisation aas Ithano: 'z
    0
    aestyi-3-hyäraxy-2-methylphenoxy)-2-hydrox"-gropa:. rJt einem
    Pp zwischen 151 und 153C.
    .i@nalgse se
    gefunden: C 64E56 H 6925
    berechnet für 0211124C37 C 64 s 9 E B 612 DiesEn Xetoe winde dann mit Diäthyloxalat wie in
    Beispiel 1(b) beschxiel.en kondensiert und lieferte 1 , 3 -Bi®-
    (2-ithoxyoarbonyl l-8-aethyl chroiRon-7-j@loxy) -2-hyi#roapropan
    mit einen PP zwischen 191 und 1930C (aus Diazar -i- ...tbaatol).
    Ana13tse e
    gefundene C 63$0g H 5e24 %
    berechnet für 02,H28011 C 6390r E , s 1
    Der obige Ester wurde wie in Beispiel 5(e) hydrolyaieri
    und ergab 1,3-Bis(2-oarboxy-8-nethylohromon-7-yloxY)-2-hydroxy-
    gropandihydrat mit einem Pp zwischen 272 und 27'50C.
    Ina @ :
    gefundene @'tf y i $ it 49.:5t#
    berecbacet für 025$20011 112020 C 56,41 h 4 i 5
    Das Dinatriumealz der Säure wurde wie in Beispiel 5(c)
    hergestellt.
    BE@IS,P"$L ., 2_4
    1, 5-Bi a (2-oarboxZohromon-5-1low) -3-ne tb_l pentan
    2,6-Dihydroxyaoetophbnon wurde mit 1,5-Dibrom-3-nethyl-
    pentan nach dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren kon-
    densiert und ergab 1,5-Bis(2-aoetyl -3-hfdroxyphenoxy)-3-nethyl-
    pentan mit einen ?p zwischen 123 und 124°C (sus'Ithanol).
    1nalrse t
    gefundene C 68,8E B 6,9
    berechnet für 022H2606 C 68e41 B 6,8
    Das teton wurde danach mit Diäthyloaalat wie in
    Beispiel 1(b) kondensiert und ergab nach
    aus
    Ithanol 1,5-Bie(2-äthoxyoarbogylohromon-5-yloxy)-3-methyl-
    pentan mit einer Pp zwischen 128 und 1300C.
    aal se
    gefundene C 65931 H 5,4 %
    berechnet für 0 30300t0 C 05,4 19 595
    Die Hydrolyse des obigen Esters nach dem in Beispiel
    5(o) beschriebenen Verfahren ergab nach Kristallisation ans
    wässrigem Ithanol 1,5-Bis(2-oarboxychromon-5-yloay)-3-meth,7rl-
    pentan-swnohydrat mit einem h zwischen 215 und 217°C.
    nal s e
    gefundene 0 61,69 11 4,8
    berechnet für 026822010'H20 0 60,9t
    Disee Säure gurde nach des< in Beispiel 5(o) benohriebenen
    Verfahren in ihr Dinatriumsals ur--owandelt.
    sE@spraL 2@
    rls orw@rr@ -
    1.3-@ia 2-oarbozy-5-ohlorohroaon-Z ylax,,y -2-hy rox,@@,rolran
    Dinatriursels
    2,4-Dihydroxf-5-ohloraoetophenon wurde unter Verwendung
    des in Beispiel 18(s) beschriebenen Verfahrens mit Epichlor-
    hydrin kondensiert und ergab nach Krintallisation aus .
    n-Propanol 1,3-Bis(4-aoetyl-2-chlor-5-hydroxyphsnoxy)-2-hrdroxy-
    propan mit einem !p zwischen 197 und 199C.
    ee
    getundtn$ 0 5296; H m %
    berechnet für 019$18C1207 a 53r 1 i B 4#2 Das Meton wurde mit Di&thyloxalat wie in Beispiel 1(b)
    beschrieben kondensiert und lieferte nach Kristallisation aus
    Ithanol 1#3-Bis(2-athoxycarbonyl-6-ohlorchromon-T-yloxy)-2-
    1Nrdrouypropan mit einen !p swisohen 199 und 202°C.
    Ara ljoe t
    gefundene 0 54 r 7 # H 396 berechnet für 027H22012011 0 54969 B 397
    Diener ]Roter wurde nach den in Beispiel 1(o) beschriebenen
    Verfahren hydrelysiert und man erhielt aus wiinerigen Ithanol
    das Dinatriwssals des 1,3-Bis(2-sarbozy-6-ehlorohrowoa-'#
    'lmqr )-2-1Nrdros@rpropaate trahydrats .
    BISWh 26
    (2-@ oasboz@r-5-shlorehrcrwa:@-Jl@ e
    2.Y°.n." i@@xtlua@:a)
    @#,@aß@lrt,y;r'u@@ j.s:@,@ is@:.@lt@i:Pia@@QU @rt@r1.@ a9.i ..@@;@p1,H@,f@kf-px'sprfsir)-.!6-hylr=ox@a@r@@i3@:@a ,e-@ a@ 'r .@@t llltl,ep$ti t@(h} @rt@udeo@r@ @ri@
    und ergab 1-(2-#oetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-ohlor-5-
    hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan mit einem Pp zwischen 139 und
    140°C.
    Dieses Diketon wurde wie in Beispiel 1(b) beschrieben
    mit Diäthyloxälat kondensiert und lieferte nach Kristallisation
    aus ]Ethanol das 1-(2-=thoxyoarbonylohromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxy-
    carbonyl-6-ohlorchromon-7-@loxy):.2-hydroxypropan mit einem
    ?p zwischen 166 und 1680C.
    aal ses
    gefundene C 5714 t g 493
    berechnet für C27 H23 C1011 C 58,0 0 H 4,1 9G
    Dieser Ester wurde unter Verwendung des in Beispiel
    1(0) beelohriebenen Verfahrens in das Dinatriumsalz umgewangelt
    und lieferte aus wisarigem ]Ethanol das Dinatriuseal: des
    1-(2-Carbozyohromon-5-yloxy)-3-(2-oarboxy-6-ohlorchronon-7-yl-
    oxy)-2-hydroxypropan-tetrahydrat.
    se
    gefundene C 4595o H 299
    berechnet für C23 11 13e1Aa2011.41120 C 44,69 11 3,4
    DEISPIZL 27
    1 ,5-Bia (2-earboxrohrosw@-6-Ileul ceatan
    Chinaoetophenon wurde seit 195-Dibrompentan unter Ver-
    wendung des in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahrens konden-
    ziert und ergab 1,5-His(3-aaatrl-4-h@rdroxlptaozy)pentan mit
    einem fp swisohen 107 und 109°C aus ]Ethanol.
    1nalYses
    gefundene C 67y; H 6e8
    berechnet für C21112406 C 6797; Et 6,5
    Das Diketon wurde nach dem Verfahren de® Beispiel& l (b)
    mit Diäthylozalat kondensiert und lieferte 1= 5-Bilas (2-ethoxy-
    carbonylohromon-6-yloxy)pantan.
    lnaly11e i
    gefundena C 647; ü 5e5
    berechnet für 029828010 C 649$f ü 59y
    Dieser Ester wuree nach dem in Beispiel 5(c) beschriebenen
    Verfahren hjdrolysiert und ergab nach Kriatallieation aus
    Dioaan 1,5-Bia(2-oarboxyohromon-6-yloxy)pentar mit einem Fp
    zwischen 2'j5 und 2770C.
    lnal,"ae t
    gefunden: C 62e6; B 4.95
    berechnet fdr:25li20,v10 C 6295; K 4e2 %
    Diese :hure wurde nach dem in Beispiel 5(c) beschriebenen
    Verfahren in ihr Minatriuaaals umgewandelt.
    BEISPIEL 28
    1 .3-Bia 2-oarboxrahtottom-T-Ylox@r@-2-h@d, rosar
    8eaaaetophenon wurde mit Ipiohlorhydrin wie i- Beispiel
    18(a) kondensiert und ergab 1,5-Bia(4-aca-@yl-5®hydra.rpen@xy)-
    2-hydroxypropen mit einet fp zwischen 152 und 1y00 (aus Ithenol).
    Anal
    gefunden: C 63259 B 6s-2
    bere®hzist für 0i 9R2007 C' 63911 11 5t6
    9
    1,3-7i$(4-aoetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde
    mit Diäthyloxalat unter Verwendung des in Beispiel 1(b) besohrie-
    *benen Verfahrens kondensiert und man erhielt 1,3-Bis(2-äthoxy-
    oarbonylahroton-7-yloxy)-2-hydroxypropan mit einem ?p zwischen
    178 und 180°.C (aus wässrigem Dioxan).
    lnalyse$
    gefunden: C 62,2; B 4,5 %
    berechnet für C27 B24011 C 61,8R B 4,6
    Der Ester wurde wie in Beispiel 5(c) hydrolysiert und
    lieferte nach Kristallisation aus Dioxan - Wasser das 1,3-Bis-
    (2-oarboxyohromon-7-yloxy)-2-h.vdroxyprop&n-monohydrat mit eines
    ?p zwischen 155 und 165o®.
    gefhadeat C 56980 8 3.7 %
    berechnet fUr 023a16011'$20 0 56,8R a 3,7 %
    . Das Dinatriumsais dieser Säure wurde wie in Beispiel.
    5 (o) hergostellt. -
    BI4PIaI. 29
    1, -Di@i2-oarbozso o@,n@,@lo@hJ bensol
    1,2-Bis(brommetb,yl)bensol wurde mit 2,6-Dihydrosr-
    aoetophenon wie in Beispiel 1(a) besohrieban kondensiert und
    lieferte nach Kristallisation aus Ithanol 1,2-Bis(2-aoetyl-
    3-hydroxyphenoxymethyl)bensol mit einem Pp zwischen 148 und
    1530C.
    aal ee
    gsfundent 0 70,5; H 5,4 %
    berechnet für 024H2206 C 70990 H 5P5 Das Diketon wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel
    1(b) kondensiert und ergab 1,2-8is(2-iithoxyoarbonylohroaon=
    0
    .5#ylozy-metbyl)-bensol mit einem Pp zwischen 204 und 206 0.
    aal se:
    gefundent 0 68,1; ` 4,55 %
    berechnet für 032H26010 C 67,4.; H, 4,b
    Dieser toter wurde nach den in Beispiel l(0)
    betohriebenen Verfahren verseift und man erhielt das Dinatrius<-
    @als als Tetrahydrat.
    ;efuadeni 0 54,0e $ 3P3
    berechnet fair 026816""2010'4R20 0 53®3% H 3x8 %
    II ;TAPMD 30
    1 ' '@@a ( 2#oa@bo@orohros@,on-,@r ylos@ -2-h@r@rozypro@n
    A
    Chi»ootophenon wurde mit Zpiohlorhydrin, wie in
    !Beispiel 18(a) beschrieben, kondensiert und lieferte nach
    Kristallisation aus wiiesrigen ltothanol 1,3-Bis(5-aootyl-4-
    hydrezyphonoxy)-2-bydrosrpropaa nit einen n zwischen 127
    und 1290C.
    gefundene C 62,6; H 5,7
    berechnet für C19 112007 0 63,5; H 596 %
    Dieses Keton wurde, wie in Beispiel 1(b) beschrieben,
    mit Di@.thyloxalat kondensiert und ergab 1,3-His(2-äthoxqr-
    oarbonylohromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan mit einem ?p zwischen
    187 und 1890C (aus Ithanol-Dioxan-Tasser).
    na se
    gefundene C 62901 H 4.3 3;
    berechnet für 027H24011 C 61,81 H 4,6 %
    Hydrolyse dieses intern unter Tierwendung des in
    Beispiel 17(0) beschriebenen Tierfahrens ergab 1,3-Hie(2-
    oarboxyohromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan-dihydrat mit einem
    ?p :wischen 268 und 2700C (aua Ithanoi-Dioman-Wasser).
    @,u" lyr.
    setuaden# ß 35a0) 11 30
    berechnet rctr 0 23a16 0 1111 23 2 0 0 54971 11 3.9 %
    De. Dinatriweale dieser säure werde wie in Beispiel
    5(o) beschrieben hergestellt.
    @r 9.9r
    Chiaaeetophenon wurde# wie in Beispiel 16(a) beschrieben,
    mit $piohlorhydria kondensiert und lieferte nach 1<rtotallisation
    ans Hessin (10p 60 - 100ä) das 3(2u3-$posyl»DozT)-2-
    hrtro:y,ootopheaom mit einem pp swisohen 76 und 7900.
    getbudens ' 0 64,0j H 5,6 %
    bereebnet für C1181244 0 63.45r 11 598 %
    Dieses EPGXX4 arde, 713 79eispiel 16(b), mit 2t6-
    Dihydroryaoetophenon kondensiert .r! z ,#a
    hydroxyphenozy)-3-(3-aoetyl-4-hydroxyl, jx@pr,.i@pan
    mit einem Yp zwischen 185 und 186°C nach aus
    l.thanol.
    Analyse 8
    gefundene 0 63,3i 11 396 14
    berechnet für C19x2007 C 63,3i B 5a6
    Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1(b), mit
    Diäthylozalat kondensiert und ergab. nach Kristallisation aua
    Ithanol 1-(2thoxycarbonylohroewn-5-y'lozy)-3-, 'o.ycarbonyl-
    ohromon-6-ylozy)-2-äydrozypropan mit einem 7p 2-,-, ,:, "164
    und 1660C.
    Analyse i
    gefundene C :" B 45
    berechnet für Q27824011 C 61980 b ,"
    Dieser Beter wurde nach dem in Beispiel i(c) beschriebenen
    Verfahren zum Dinatriumeals hydrolysiert.
    BEi3PIZL 32
    Dinatri»,sals den 1-(2-garbo 3Zchroson-3-ylwq)-3-(2-carboM-
    chr-, amon-8-p# )-2-h,Ydj-oxynropaas
    2-(2,3-gpozypropoxy)-6-hydroxyaostophenon wurde mit
    2,3-i'ihydroxyaoetophenon nach dem in Beispiel 16(b) beschriebenen
    'erfahren kondensiert und ergab nach Kristallisation aus
    Äthanol Dioxan das 1-(2-@cetyl-3-bydroxyphenoxy)-3-;3-acet@
    2-hydrözyphanoxy)-2-hydroxypropan mit einem Pp zwischen 166
    und 1690C.
    Analyse t
    gefunden: - 0 63,6; H 5,7
    berechnet für 019H2007 C 63,3t H 5,6 %
    Nach Kondensation mit Dikthyloxalat wie in Beispiel
    1(b) ergab diese Verbindung 1-(2-ithoxyoarbonylchromon-5-yl-
    oxqr)-3-(2-äthoxyoarbonylohromon-8-yloxy)-2-hydroxypropan mit
    einem Pp zwischen 162 und 165o0 (aus Ithanol).
    lnalyset
    aefundent 0 61,6g 11 4975 %
    berechnet für 027H24011 0 61,81 H 4,6 9i
    Dieser Ester wurde, wie in Beispiel 1(o) beschrieben,
    verseift und so das Dinatriumsals erhalten.
    acis@z,@ 33
    1 j 8-Bts (2-oarboxichromon-5-ylsM)±otan
    2,6-Ditydrozyaoetophenon wurde mit 1,8-Dibromootan
    wie in Beispiel 1(a) kdndensiert und ergab 1,a-Bis(2-aoetyl-
    3-hrdrozar»heaozy)ootaa mit einem !'p :wischen 107 und 10909
    aus Benzol.
    gefunden: 0 69, 6 j H 7925 %
    berechnet für 02e3006 0 69,5f 11 793 %
    Dieses Diketon wurde mit Diätäylozalat in üblicher
    Weise (Beispiel 1(b)) nlIffesetst und man erhielt so naeh
    Kristallisation aus Ithanol du 1,8-Bis(2-äthozyoarbonrlohro»n-
    5-yloxr)ootan mit einem !'p zwischen 139 und 141 o0.
    Analyse 8
    gefundene C 66,0; H 6b0 g6
    berechnet für 0 3034 010 C 66,4; 11 599
    Die Hydrolyse dieses Esters wie in Beispiel 5(c)
    ergab 198-Bis(2-carboxychromon-5-yloxi)-ootan-aonohydrat
    von unbestimmtem Pp.
    #na see .
    gefundene C 61#1> H 5b4
    berechnet für C28H26010'H20 C 62,2; H 592
    Das Dinatriuruals dieser Verbindung wurdi wie in
    Beispiel 5(o) hergestellt.
    ,@19P@h ' 4
    ,@,i 9-@@,s ( 2-oarbos@ohronon@,-ylo@r) -nenan
    rns @ s-s@rw@n@ en s mr
    296-bib7drosyaoetophenorde mit 1,9-Dibronnonan
    wie in Beispiel 1(a) kondensiert und lieferte lr9-Bis(2-aoo*yl-
    3-hydrozyphenorlr)nonan mit einen ?p zwischen 95 und 990C nach
    Kristallisation aus Ithanol,
    geladen: C 69970 H 7,5 bereobaet für t325 E320` c 709 10 $ 7v5 Dieses Diketon ergab mit Diäthylozalatb unter Verwendung
    des Verfahrens des Beispiels 1(b), 1b9-Bis(2-ithoxjoarbonyl-
    ohromon-5-yloxr)nonanb welche: aus ithanol kristallisierte
    und einen ?p :wischen 128 und 129°t3 aufwies.
    a sei
    berea"et geldea= für 0 33 11 360to c C 66b 6694 9 g H H 691 692 ,#
    Die $ydrolyse Fieses Esters wie in Beispiel 5(0) ergab
    1,9-Bis(2-oarbozychroaoa-5-'loxy)nonan, welches aus Dio=an +
    Petroläther (Kp 60 - 8000) kristallisierte und einen Pp
    zwischen 123 und 1270C aufwies.
    Analyset
    gefunden$ C 64,5; H 5,7 9:
    berechnet für C29"28010 C 64,9# H 5,3
    Das Dinatriu»als dieser Säure wurde wie in Beispiel
    5(0) hergestellt.
    B@T9PIE_,-5 .
    1 ,2-Bis(2-oarboxyahromon-5-Ylozy)itha
    2,6-Dihydrozysoetophenon wurde mit 1,2-Dibroeithan
    unter Torwendung des Verfahrens des Beispiels 1(a) kondensiert
    und sinn erhielt 1,2-Bis(2-aeetyl-3-hydrozyphenozy)sthan mit
    einen Pp zwischen 188 und 1890C nach Zristallisation aus Essig-
    saure. .
    a se -
    gefunden:- C 65*Tt H 5.4 9:
    berechnet für 0,101806 er 68,49 11 5,5 9t
    Die tondensation dieser Verbindung mit Diätijrlozalat
    wurde wie in Beispiel 1(b) durchgeführt und lieferte nach
    uietallisation aus Diozan 1,Z-Bis(2-1Ethozyoarbonylchromon-
    5-y1oxy)ttthan mit einen Pp zwischen 264 und 265°C.
    AD*Ijs t
    gefunden: C 63,Qg H 4E7 9t
    .berechnet für 026H22010 C 63,15E 11 4.5 %
    Dieter Mater w... ;ä ",", @,@ 7 ; , ndung des in Beispiel
    17(o) beschriebenen Verfahrens hydrolraiert und ergab 1,2-Bis-
    (2-oarbosrahromon-5-ylozT)äthan mit einen !,p zwischen 262
    und 263°C.
    lnalrset
    ,gefundene C 59961 H 391 9`
    berechnet für 022B'14010 C 6093; $ 3,2 %
    Das Dinatriuvals dieser Sexre wurde nach der in
    Beispiel 5(o) beschriebenen Methode hergestellt.
    BsISPIZZ 36
    1,3-81e(2-oarbo3rohroaon-5-xlor97)-2-ohloraetbyl-2 hydrozz;
    a ftlnropant jäkaliu»alstetrahrdrat
    2,6-Dihrdroxqraoetophenen wurde mit 3,3-Eia(os. @:@@rtl)_
    ozetan unter Verwendung des in Deispiel 1(a) beschriebenen
    Verfahrens kondensiert und ergab 3,3-Bis(2-aoetrl-3-lbydrozi-
    phenosfaetiyrl)o:etaa mit einen Pp »Lachen 209 und 211o0.
    l aet
    gefwndent _ C 65,3f S 5s75
    berechnet für 021H2207 C 65930- B 597 7 Seile dieses Ozetans, 2 Tol.feile Jkoas. Chlorwasser-
    stoffeäue, 10 feile Taster und 25
    Diosan wurden
    gemeinsam unter IMekflnas wirrend 2 Stunden erhitzt. Bach Ab-
    filtrieren wurde bis zum, Nentralpnakt wäserigea Natriuksrbonat
    angesetzt und das ausfallende gelbe 01 kristallisierte beim
    Stehen.
    Nach Umkxistallisieren aus Ithanol wurden f, 1t-@.
    des 1,3-Bia(2-soet@l-3-h@drozyphenosw j-2-.chl@ornethy:-2-ydra.@
    methylpropan erhalten, welches einen Pp zwischen 148 und 150°C
    aufwies.
    laa se
    gefunden: C 59961 11 5,5 %
    berechnet für C21 H23 C107 C 59,61 H 5,4 j6,
    Dieses Keton wurde wie in Beispiel 1(b) mit Diäth,yl-
    o=alat kondensiert und lieferte nach Kristallisation aus
    Ithylaeotat + Petroläther (Kp 40 - 6000) das 1,3-äis(2-äthosy-
    oarboaylohromon-5-ylozy)-2-ohlorsethyl-2-hydrozymethylpropan
    mit einem fp zwischen 165 und 1680C.
    jna
    gefunden: C 59908 $ 4,'T 9=
    berechnet für 029x27 C1011 C 59,30 11 4,6
    Zu 0,8 Teilen des =ster& in 30 Vol.Teilen Methanol
    wurden 3,15 Teile einer 0,87n Lösung von Kaiinahydrosyd in
    Methanolv&gesotst. Diese Lösung wurde wihrend 10 Min. an Rüok-
    fluss erhitzt, mit Tierkohle entfifrbt, filtriert und durch
    »dampfen im Volumen reduziert bis sich beim Abkühlen 0,6 Teile
    des Dikalimmsalses von 1,3-Die(2-oarbozyohromon-5-Vlory)-
    2-ohlormetlrl_2-hydrosysethylpropantetrahydrat kristallisierten.
    nal s
    gefuadeni C 4494 M 3,4 1f
    berechnet für C25E17C1Z2011.4B20 C 44939 11 3#3
    13I8PISL 37
    Di_natriumsals des 1.3-His(2-sarbo;sohros@on-5-sr@ozy@-2-ätyear-
    Bann
    ur
    1,3-His(2-oarbozyohrostoa-5-Tloxqr)-2-h,ydrozppropaa-
    Diäthylester (15 Teile) wurden in 75 Teilen Ithlijodid «spendiert
    und 10 Teile frisch hergestelltes Silberoxyd unter Rühren zu-
    gesetzt, Die Suepension wurde unter Rühren am Rückfluse während
    Tagen erhitzt. Die Festkörper wurden danach abfiltriert,
    mit kalten ithanol gewaschen und danach in eine, Sozhlet-
    apparat mit siedendem Ithanol extrahiert, wodurch 9,7 Teile
    einer Mischung des Ausgangsmaterials und des geforderten
    Ithyläthers erhalten wurden. Diese Mischung wurde auf ohromato-
    graphisahen,tege über eine Silikagelkolonne unter Verwendung
    ton-Chloroform als Bluenten getrennt und so 20 Gew.% des reinen
    Diäthylestere von 1,3-Bäs(2-oarbozyohromon-5-ylozy)-2-äthozy-
    propan mit eines !p zwischen 192 und 193°C erhalten.
    lna
    gefunden: C 630 H 5,06
    berechnet für 029H28011 0 63,01 H 5,47
    Nach den Verfahren des Beispiels 1(o) wurde dieser
    Ister in das Dinatriumsals umgewandelt.
    l» ee8
    gefundeot C 52,2g H 3,32 1:
    berechnet für CZ,H10a2911.21120 C 52,1r $ 3985
    r=arilz 3e
    Dialriusals des 1 @3-His@2-oarbo.'r@hro@on-5-@ylo-lq@-2-azo-
    Bin* Nisohune von 4 Teilen Diäthylester des l,3-Bis-
    (2-earbozyohronon-5-ylo2qr)-2-hydroswpropans, 16 Teile Beeig-
    säureanbydrid und 24 Teile DimothylseUozyd wurden während
    3 Taten in einem rotierenden Glasgefies,irolohes ßlaaperlen
    enthielt, gemahlen. Die Nisohung wurde danaeh während 2 Stunden
    auf 1000C erhitzt und noch heiss filtriert. Der Festkörper
    wurde mit Ithanol gewaschen und aus einer Mischung von Chloro-
    form und Benzin umkristallisiert, wobei 1,2.Teile des DiäthTl-
    entern von 1,3-His(2-oarboxyohromon-j-yloxy)-2-oxopropan mit
    einen Pp von 210°C erhalten wurden.
    Analyset
    gefundent C 61,61 H 4,61 ;@
    berechnet für C27 H22011 0 62,1; H 4,21
    Nach dem Verfahren des Beispiels 1(c) wurde ein Teil
    diesen Meters in das Natriumsals umgewandelt.
    lnslyset
    gefundene C 48,1; H 2,80; Na 7,85
    berechnet für C23 x12Na2011.4,H20 0 4794 H 3t439 Na 799 9:
    BZTSP, IVL -,39,
    (a) 2.5-His((2-soetyl-3-hadroxUhenoxymethyl) ioxan
    Zu einer Lösung von f2,4 Teilen 2,6-Dihydroxyaoetophenon
    in 50 Teilen Ieopropanol unter Stickstoff wurde eine ton:.
    Lösung von 5,4 Teilen KaliumVdroxyd in Wasser zugesetzt.
    Danach wurde Benzol hinzugefügt und die Mischung zur Entfernung
    des Wassers einer aseotropea Destillation unterworfen.
    15 Teile 2,5-His(jedathyldioxaa) gelöst in 50 Teilen Iso-
    propaaol wurden hinzugefügt und die Mischung unter Rühren
    während 3 Tagen na Rüokßluns erhitzt. Das Lösungsmittel
    wurde abdestilliert und Wasser zugesetzt. Schliesslich wurde
    die Nisohung mit Chloroform extrahiert und hinterliess nach
    des Abdampfen den Chloroforms ein rotes 01. Dieses wurde mit
    siedendem Ither extrahiert und ergab 1 Teil 2v5-His(2-aoetal-
    3-hydroxyphsnoxymethyl)dic<-«k .@ orAngefarbensn Pset-
    stoff mit einem Fp zwischen 230 und 232°,0C.
    Analyse s
    gefundene C 65971 ' 5,89 Y`r
    berechnet für 022H2408 G 6309 11 5977
    (b) Diäthylester des 2.5-Bis(2-earboxyohromon -5;Yloxy-msthYl)-
    ioxans
    Wie in Beispiel 1(b) wurde 1 Teil des 2,5-Bis(2-aoetyl-
    3-hydroxyphsnoxlmethyl)dioxans mit Diäthyloxalat bis zur Iso-
    lierung des Natriumsalzes des Diketöest$rs umgesetzt. Dieses
    wurde in Wasser suspendiert und mit Issigsüure
    wodurch sinn einen orangeroten Festkörper mit sieisahsn
    176 und 177°C erhielt. Dieser wurde aus einer XisahuzgM
    Ithanol und Benzol umkristallisiert und lieferte eine amte
    Ausbeute von 0,3 Teilen eines Testkörpers mit einem Ilp zwischen
    192 und 19teC, weloier dann erstarrte und zwischen 274 und
    2780C wieder schmolz. Die anglytisohen Worte und die Infrarot-
    spektrsn deuten darauf hin, dass dieses Produkt der Dikthylester
    des 1,6-Bis(2-oarbourehroswn-5-yloxy)-2-hydroxy-5-hydroxy-
    mothyl-4-ouhexans ist, welcher durch Ringöffnung des Dioxann-
    ringen entstanden ist. Zine zweite Ausbeute stnes Festkörpers
    mit einem Yp zwischen 276 und 2800C wurde durch Zinengen des
    hiltrats erhalten. Dieser wurde durch Umkristallisieren aus
    xthanol gereinigt und lieferte 0,2 Teile des Diäthylesters
    des 2,5-Bio(2-oarbozyohromon-5-yloxymethyl)-dioxans zeit einen
    Pp von 185°C unter Zersetzung.
    a se:
    gefundent 0 62,31 H 4,61
    berechnet für C 30$28012 C 62,11 H 4,83
    DZISPIZL 40
    1 j5; Bis"(2-carbo &Ichromon-7xioxy) gentan
    Eine Mischung von 37 Teilen 1,5-Hie(2-aoetyl-3-hydroxy-
    phenoxy)pentan und 52 Gew#Teilen Ithyläthoxqrdiohloraoetat
    (80 %iger Reinheit) wurde während 5 Stunden auf 150 - 170°C
    erhitzt. Nach Abdampfen unter verminderten Druck wurde die
    au erhaltenerEisohung, welche den Diäthylester dir gewünschten
    säure enthielt, in Issigs"re,.enthaltend 17 % kons. Chlor-
    wasserstoffsüure, gelöst. Diese Unsna wurde während 4 Stunden
    unter süokfluas erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Testkörper
    abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ithanol kriitalli-
    siert und lieferte 1,5-Bis(2-oarboxyohroaon-5-ylo:J)pentan-
    nono141rdrat mit einen ?p zwischen 226 und 2280C welches sich
    identisch erwies mit des in Beispiel 6 hergestellten Stoff. _
    3SI8?IU d1 '
    1@5-@is@2-oarbomrohromon-5-yloz@)ne"nt_an
    Zu einer eisgekühlten Mischung von 10 Teilen 1,5-Dis-
    (2-aoetyl-3ohydrozyphenosy)-pentan und 20 Teilen Pyriria
    wurden langsam 13 Teile Ithylozalrlohlorid zugegeben. Die
    1Lisohung wurde danach 24 Stunden stehen gelassen vind nach
    dieser Zeit während 30 Hin. auf 100oC»erhitst. Nach dem Ab-
    kühlen und. Aufbringen auf eine Mischung von =is und über.
    sohüssiger kons. Chlorwasserstoffsäure bildete sich ein Ö1#
    welches mit Chloroform extrahiert und danach gewaschen wurde=
    die Chloroformlösung eurde über Natriumsulfat getrocknet.
    Nach filtrieren und =ntfernen des Lösungsmittels wurde der
    itüokstand aus Ithanol kristallisiert und ergab den Diäthyl-
    ester des 1,5-Bis(2-oarbozyohromon-5-yloxy)pentans mit einem
    Fp zwischen 150 und 1520G, welcher sich identisch erwies mit
    einer Probe, hergestellt gemäss Beispiel 6.
    1# L 4,@, 1 5@@,isi2-se$hslohromo@ ;@_ylo ,@T,@ps@sa
    äine Mischung von 4,6 Teilen pulverisiertem Natrium,
    T,.44 Teilen 1,5-Bis(2-aoetyl-3-hydrosyphenoxyr)pentan und
    150 Seilen Ithylaoetat wurde unter Rückfluss und unter Rühren
    während 2 1%2 Stunden erhitzt.
    Die resultierende oranse Lösung wurde gekühlt und mit
    400 !eilen Ither verdünnt. Der ausgefüllte Festkörper wurde
    mit Wasser extrahiert und der Zztrakt mit verdünnter Chlor-
    wasserstoffsitute angesäuert. Das ausgefällte 01 wurde mit
    Chloroform extrahiert und die Ohloyoformlösung über wasser-.
    freiem Natriumstlfat getrocknet, danach filtriert und das.
    ?ösuntsmittel entfernt, wobei ein rotes 01 hinterblieb.
    Dienen-01 wurde mit Ithanol und 0,5 Teilen kon:. Chl.or-
    wasseretottsäure während 10 min na Mokfluss erhitzt. Die
    Irö«ng wurde abgedampft und hinterliess ein öl, welches mit
    =ther behandelt wurde. Der entstehende F stkörper wurde ge-
    sammelt und aus einer Mischung von Ithylaoetat und Petrol-
    ätäer etP 40 - 6000) kristallisiert und lieferte 4,82 Teile
    1,5-Bin(2-methylohromon-5-ylosy)pentan mit einen Pp
    140 bin 1430C. Die ätherische Wasoillünnigkeit lieferte weitere
    0,4 Teile des gleichen Xaterialr.
    a reg .
    geiundent C 7-190o1 H 5987 berechnet für 025H2406 C 71,41! H 5,75
    @,b) ,1.5@EiriZ-oarbox@rohro@oa-5-.,@rlo@rjrentaa
    Zu einer liisohung von 5 Teilen l,5-Bis(2-nethylohrown-
    5-yloxqr)-pentan in 100 Teilen Dio:an wurden 6 Teile fein
    genahlenen Selendiozyd zugesetzt und die Nieohnng.unter
    Büokflune während 6 Stunden erhitzt. zach dem Abkühlen wurde
    das aungeiällte Selen abtiltriert und das Lösungsmittel aus
    den liltrat unter Vakuum entfernt, ihr lüokatand wurde in
    Chloroform gelöst und dan Chloroform mit Natriuabikarbonat-
    läsuag extrahiert. lach Zugabe von Chloruasseratotiräure
    zum alkaliseian-Mstrakt fiel das Rohprodukt au* und wurde
    aus ithanol krintallieiort, wodurch man 1,5-Bis(2-oarboxy-
    ohromon-5-yloxy)pentan in lbrn des Monohydrats mit einen
    Pp zwieohea 226 und 228o0 erhielt, uelehes sich als identisch
    mit den in Beispiel 6 hergestellten Material erwies.
    Aus 0,294 ?eilen Natrium und 8,O Teilen Ithanol wurde
    eine Wedng vem Natriumtthoxyd hergestellt. Zu dieser wurde
    unter Eiren über einen Zeitraum von 10 Min. eine Mischung
    vem 1,5 Seilen Bensaldelyd und 2,7 Teilen 1,5-Bis(2-Mthyl-
    ohroaon-5-yloxy)-psr ran ir, 351.5 1'e:L,er thanol zugesetzt. Die
    Mischung wurde unter Rühren ar RüoUflnes wUirend 4 Stunden er-
    hitzt und dann bei Raumtemperatur während V"'.-..$,n!n stehen
    gilassen.
    Der ausgefallene braune ölige Festkörper wurde abfil-
    fiert und mit Ither behandelt. Der ao erhaltene Feststoff
    wurde abfiltriert und in Biseseig aufgelöst. Die Lösung wurde
    mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Wasser verdtinnt#
    wodurch man 1,55 Teile 1,5-Bis(2-styrylohroaon-5-yloxy)pentan
    mit einen ?p zwischen 217 und 2200C erhielt. '
    Analyse a
    gefunden: C 7794 " 5 . _'I %
    berechnet für C3@H3206 C 789508 R 5
    (b) 1.5-Dis(2-oarbozxchroaon-5-rlozy ) 'ne ntan
    äine Lösung von 10 Teilen taliiutpersansanat in
    200 Teilen Wasser wurde einer Lösung von 5 Teilen 1,5-8is-
    (2-st,rylehromon-5-ylozY)pentan in 50 Teilen reinem Pyridin
    zugesetzt. Die Mischung wurde bei äannteaperatur während
    einiger Stunden gerührt. Die lnwesenheit eines Überschusses
    von Kaliumpermanganat wurde von Zeit :a Zeit überprüft und
    erforderlichenfalls weitere Mengen einer 5 Agen wässrigen
    Lösung von Kaliumperasns»at zugesetzt. Sobald keine weitere
    Oxydation vor sich ging, wurde die Lösung mit Chlorwasseratoff-
    säure angesänert und Schwefeldioxyd sar äatfärbung durch-
    geleitet. Die ausgefüllte Substanz wurde abfiltriert, mit
    heiss« Wasser gewaschen und mit Natriumbikarbonatlöaung extra-
    hiert. Dein Ansäuern fiel das Produkt aus und wurde abfiltriert,
    getrocknet und aus Ithanol kristallibiert, wodurch man 1,5-
    Bia(2-oarbozychromon-5-yloxy)pentan-monohydrat mit einen ?p
    :wischen 226 und 228°C erhielt, welchen sich als identisch
    mit dem in Beispiel 6 hergestellten Material erwies.
    BEI-SP IE-L- 44
    1.3-Bis(2-ätho3Zcarbonylchromon-?-yloxy)-2-hydroxypropan
    tue 0,115 Teilen Natrium und 30 Teilen Ithanol wurde
    eine Lösung von Natriunlthoxyd hergestellt. Zu dieser wurde
    eine Mischung von 2,34 Teilen Itl@yl-7-hydrozyohromon-2-
    oarboxylat und 0,462 Teilen Epichlorhydrin hinzugefügt. Die
    Mischung wurde gerührt und während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt.
    Die Hälfte des Ithanols wurde abgedampft und die ver-
    bleibende Kiaahung mit 300 Teilen Wasser verdünnt, danach wurde
    die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische
    Lösung wurde Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, erb-
    filtriert und abaedaapft, wobei ein roten 01 hinterblieb. Der
    durch Behandeln dieses 31e mit Ithanol erhaltene gelbe Test-
    körper wurde erbfiltriert und mit Alkohol gewaschen, wobei »u
    0,12 Teile des 1,3-Bis(2-Sthoxyoarbonylohrosbn-7-ylozy)-2-
    hydroxypropana mit einem !p von 178 - 179°C erhielt. Die
    Identität diesen Produktes mit einer nach Beispiel 28 herge-
    stellten Probe wurde durch die Bestimmung des MiaohsehaeIa-
    punkten, durch Mnnsahiohtahromatographie und durch Infrarot-
    analyse bestätigt.
    IZI§IPI&li 45
    t ik3-Biaj2-oarb2x#chremon-6-plgxy)ne
    =ine Lösung von 5,7 Teilen 1,5-Dibrompentan in e0 Teilen
    Ithäaol wurde einer Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydrozyd und
    33 Teilen Hydroohinon in 40 Teilen lithanol zugesetzt. Die
    Mischung wurde pshrend.16 Stunden am Rückfluss erhitzt, danach
    das Ithanol abgedampft und die Mischung mit 200 Teilen Wasser
    verdünnt, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der
    erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der so erhaltene Fettkörper
    wurde mit heissem Benzol extrahiert und die Lösung mit Tier-
    kohle behandelt und in der Hitze abfiltriert. Bei' Abkühlen
    ergab die Iö'sung 49 Teile 1,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan
    mit einem Yp 110 - 11200.
    Analiae t
    gefundene C 71,79 $ 1914 %
    berechnet für 017H200$ 0 70,80 H 6,99 9:
    5,$ Teile 1,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan wurden mit
    einer Lösung von 1,6 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Teilen Wasser
    behandelt. Aus der Mischung wurde das Wasser abgedampft und
    der ?estiörper in einem Trookenachrank bei 1000C getrocknet.
    c
    Der Restkörper wurde weiter mit 50 Teilen Dioxan behandelt:'
    und die Mischung unter Rühren sm Rückfluss erhitzt. lnsohliemend
    wurden 6,8 Teile Diatlylaoetylendicarboxylat der Mischung
    tropfenweise zugesetzt, welche unter weiterem Rühren am
    Rückfluss während 50 min erhitzt wurde. Danach wurde die Mischung
    gekühlt und mit 20 % v/v Schwefelsaure anaesauert, dann mit
    Z5 Teiles 25 %iger Natriu"ydroxydlösunAehandelt und am
    ittlokiluss wahrend 50 min erhitzt. Die üiechun; wurde abgekühlt,
    mit » %iger vlv ßohwefel&;ure angesäuert und Dioxan abde-
    atillisrt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und
    mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Danach wurde der
    Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der
    erhaltene Niederschlag abfiltriert ugd an der Luft getrocknet,
    wodurch man 10,¢ Teile eines hellfarbenen Feststoffes erhielt,
    welcher mit 30 Teilen konz. Sohwqfelsäure verrieben wurde.
    Die Nisohung wurde 40 min stehen gelassen und dann durch
    einen glaswollpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde auf
    100 Teile Eis aufgeeohüttet und der erhaltene Niederschlag
    abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dioxan
    kristallisiertf man erhielt 1,5 Teile 1,5-bis(2-oarbox7ohroson-
    6-yloxy)pentan mit einem Pp von 270 - 2710C, welches sich als
    identisch mit dem in Beispiel 27 hergestellten Material
    erwies.
    BBC 46
    Die Aktivität der neuen bis-Chromylverbindungen wurde
    durch den Antigeninhalationstest'an freiwilligen Versuchs-
    personen, die an spezifischen alle4sohem Asthma litten,
    bewertet. Das Ausmass des durch Inhalation eines Antigens,
    gegenüber welchem die Versuchspersonen empfindlich waren,
    hervorgerufenen Asthmas kann gemessen werden durch wieder-
    holte Bestimawsg der Zunahme des Widerstandes in den Wtwegen.
    1s wurde ein geeignet ausgelegtes Spiroseter vorwendet,
    um das forcierte expiratorische Volumen bei einer Sek. (B'.3.V.IrC )
    und damit die Versnderungea in Luttwegwiderstand s; »oaea.
    Die antiallergische Aktivität einer Verbindumg wird bestirnt
    .hur dea#Untersohied :wischen der masiaalea prosaalxeiIen
    F.B.Y.1,0-Terminderungdie bei (troll- und Testreizungen
    unter identischen experimentellen Bedingungen nach Verabreichung
    der Droge eintrat; Dahert
    Durchschnittliche maximale jllzentuelle F.E.T.1 0
    Verminderung in äontrollverauoh - '
    maximale prozentuelle 7.E.V.,1 0 Verminderung
    im Testverauoh
    Schutz = 100 x
    Durchschnittliche maximale % 7.E.9.1 0 -Ver-
    minderung beim Kontrollversuch
    Die zu prüfenden Verbindungen wurden als leroeol durch
    5 minutiga Inhalation 2 stunden vor dar Belastd.@.,, °° '. dem
    Antigen verabreicht. Die zu verabreichenden Verb;;, 51Irden
    in steriles Wasser in einer Konzentration von 0,5
    und durch einen Wright-Nebulizer* welcher mit einer Luftge-
    awhvindigkeit von 10 1/min arbeitete, in o a@r, mi1rergeführt
    und ergsben ein gesamtgewieht an in leroaolform:;"#°,,dl.icher Droge
    von 5 c#Le.N Die nachfolgende Tabelle zeigt den durch eine Zahl
    der nei:on bin-Ohromonlrlverbindungen erzielten Schutz.
    Testverbindungen _ % gesehatst
    Dinatriumsals des 1,5-Bis(2-earboxyohromon- 30 - 35
    5-yloxy)pentane
    Dinatriumsals des 1,7-Bis(2-oarboxyohroson- 25# )0
    5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptans
    flinatriumsals des 1,4-Bis(2-oarboxyohroston- 45 - 50
    5-yloxy)butans
    Dinatriumsals des 1,4-Bis(2-oarboxyohroswn- 40 - 45
    5-yloxy)-2,3-dihydroxy-butans
    Dinatriumaals des 1,4-Bis(2-oarboxyohrowon- 50 - 55
    5-yloxy)-2-hydroxy-butane
    Dinatriussals des 1,4-8is(2-carboxyohrosoa- 45- 50
    5-yloxy)-but-2-ens
    Dinatriumsals des 1,10-Bis(2-earboxyohrown- 35 - 40
    5-yloxy)deoans
    Dinatriumsals des 1,6-Bis(2-oarboxyohroswn- 45 - 50
    5-yloxy)hexans
    Dinatriumsals des 1,3-Bis(2-oarbMohrosbn- 65 - 'j0
    5-yloxy)-2-hydroxypropans
    Dinatriumsals As* 1,3-Bis(-2-oarboxyohrown- 40 - 45
    5-yloxy)propane
    Dinatriumsals des 1,5-Bis(2-oarboxy-8-ehlor- 20 - 25
    ohromon-5-yloxy)pentans
    Dinatriuasals des 1,5-Bis(2-oarboxyohroswn- 20 # 25
    6 -yloxy)pentans
    Dinatriumsals des 1,5-Bis(2-oarboxyoh»»n- 45 # 50
    7-yloxy)pentans
    Dinatriussals des 1,3-Bis(2-oarboxyohrosion- 40 - 4s
    7-ylozy)-2-hydroxypropans
    Dinatriumaals des 1!3-Bis(2-oarbozy-B-äthtyl# 20 - 25
    ehroson-5-yloxy)-2-hydroxypropans
    Dinatriumsals des 1,2-Bis(2-oarboxJohronon- 30 - 35
    5-yloxymethyl)bensols
    Tostterbindungen % geschützt
    Dinatriuauals des 1-(2-Carboxychromon-5- 45 - 50
    yloxy)-3-(2-aarboxyohromon-7-yloxy)-2-
    hydroxypropans _
    Dinatriumsals des.1,3-Bis:(2-oarboxyohroaon- 40 - 45
    6-yloxy)-2-hydroxypropans
    Dinatriuuals des 1,3-Bis(2-oarboxy-8-»thyl- 15 - 20
    chromon-7-yloxy)-2-hydroxypropans,
    Dinatriumeals des 1-(2-Garboxyohromon-5-ylosy)- 25 # 30
    3-(2-oarba°xy-B-Lthyl-ohronon-5-yloxy)-2-
    hy@roxy-propans
    Dikaliu=eals des 1,3-Bis(2-oarboxyohromn-5- 40 - 45
    yloxy)-2-ohloraethyl-2-hydroxyssithylpropans
    Dinatriu»als des 1,5-Bis(2-oarboxyohrown- 20 - 25
    5-yloxy)-3-methylpentane
    Dinatriumsals des 1-(2-oarboxyohronon-5-ylexq)- 35 - 40
    3-(2-oarbozy-6-ohlor-oh.romon-T-yloxy)-2-
    i@ydroxypropans
    Dinatriursals des 1,3-Bis(2-oarboxyo)Lro»n- @0 35
    5-yloxy)aoltons
    Dinatriumsals des 1,3-Bis(2-oarboxyohrouon- 30 - .3j
    5-yloxy)-2-ithoxyyropans
    Es wurden klinische Untersuchungen mit 1,3-äis(2-oarbozy-
    ohromon-5-Ploxqr)-2-hj,drozypropan in Dorn eines ßiaatriursalses,
    in nachfolgenden als Verbindung 1 bessiohnet, an freiwilligen
    Versuchspersonen durchgeführt, die das klinische Ersoheinamgs-
    bild eines allergischen Asthmas zeigten. In falle einiger dieser
    Yersuohspersonen wurde dieses Asthma alt Eatriakie-Asthaa
    identifiziert, d.h. es wurde durch ein spezifisches Antigen
    provosiertg die Mehrzahl der Versuohspersemen indessen konnte
    als an Intrinsio Asthnm leidend klaslfisiert worden, 4.ä.
    sie sprachen auf eine grosse Zahl von Baut- und AerosolrsiumWs#
    teste nicht an.
    In falle der Veruohsperponon, diä an ftrinsio-Astisr
    litten, war es möglich, dt.t ä.yi,s@- ;Ios erzielten Schatzes
    quantitativ unter Verwendung de,--r oben bosoiriebenen Testaethede
    zu bewerten.
    e3 de:; 7-zauehapereonon, die an Intsinsis-ästhma 2lttem,
    konnte der therapeutische Effekt der Verbindartg 1 sowohl
    subjektiv als «oh dnroh objektive%Pritsog der lrassgonütsktien
    bewertet worden. -
    Die Erlebnisse der klinisehen Untsrsteäongen kaasen wie
    folgt zusammensetztet werdens
    1) die Inhalation der Verbindung A in einer Dosierung wen
    1 - 20 mg, wiederholt in 4 - !! jtüsdigen Intervallen, wird
    gut vertrageng keine Nebenwirkungen oder ard-re laseiehen
    tozisoher Art konnten wihrend einer fortlaufenden 1Tntersuohassgs-
    periods von 5 Monaten be#baehtet werden.
    2) Der therapeutische Effekt der Verbindung 1 erscheint etwa
    nach 4 Stunden, nimmt jegooh während mehrerer Tage bei
    fortdauernder Therapie zu und erreicht ein 1Vucimum in
    1 - 2 Wochen. Eine Dosierung von 2 - 6 mg in 4 - 6 ständigen
    Intervallen zeigt eine deutliche Verbesserung bei leichten
    Fällen, die sich aus den objektiven Prüfungen der Lungen-
    funktion ergibt.
    In schwereren P'itllen sind Dosierungen bis zu 20 mg
    in 4 - 6 ständigen Intervallen erforderlich um eine deutliche
    Verbesserung zu :eigen.
    Hei quantitativen objektiven Prüftwen zeigte sich,
    dass die Verbinlung A verabreicht in einer Dosis von 20 mg
    bis zu einem 84 %igen Schutz 2 Stunden nach der ferabreiehung,
    bis zu einem 70 %igen Schutz 4 Stunden nach der Verabreichung,
    und einen merkbaren Schutz z.B. etwa 2® 18 Sturtde:n ne.ch
    aer Verabreichung; ergab.
    Die subjektiven Verbesserungen umfassen gewWUhnlicht
    a) Reduktion der Bruetbeklemmungj
    b) Erhöhte Toleranz gegenüber Bewegungen uzt
    c) Yeriindertes Sputumvolumen und Bunten,
    Ein gbeetsen der Therapie mit der bewirkt*
    in schweren Fh;-len einen 23.tckfali innerhalb von 4C .:idn
    und in leichtert Yüllen nsutW '- 14 Tagen
    Die akute I;Y.Toiizf:te.t d*r Verbirxl°,iÄ .ibei
    Ratten geprüft uud als niedrl k gefundeu 9.`j die LID 50 betrügt
    zumindest 1000 mg/kg. .
    BEISPIEL 47 '
    Die nachfolgenden Beispiele sind solche von ZnsaamOn-
    setsungen enthaltend einen Bronchodilatator und das Dinatri«-
    sals dea 1,3-Bis(2-oarboxychromon-5-ylox?)-2-hydroxypropans
    (VerbinAung 1).
    lerosoltormulierune.
    1,j-3is(2-carboxyohromon-5-yloxy)- 2,0
    2-hydroxypropau, Dinatriumsals
    (Verbindung #)
    Isoprenalineulfat 0,1
    Natrium-dio$tylsulfosuccinat 0,004
    Mischung von Pröpellant 12 und
    Propellant 14 (60 e 40 Mischung) ad 100
    Feste Pulverformulierung
    Jeds Dosierungseinheit enthielte
    Verbindung # 20 mg
    Isoprenalineulfat 091 zu
    Laotöse 15 na

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü oho t 1. Verfahren zur Herstellung von neuen bie-ChromonWlverbindungen der Formell Bowie funktioneller Derivate davon, in welcher Formel l1, R2, x°3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jedes ein Waaseratoffatom oder Halogensto' oder eint Fydrola, llkyl-, llkozy-, substituierte lliprl- oder Älkoz7gruppe bedeutet und Z eine gesättigte oder ungesüttigte substituierte oder umsubstituierte gerade oder verzweittkettige Kohlenwasser- etoffkette ist, welche durch einen oder mehrere earbozykliaohe oder heterozykliaohe Ringe, Sauerstoffatome oder CarbonJl- gruppen unterbrochen sein kann, dadurch sekennssiohnet, dass in einer oder mehreren Stufen umgesetzt werden: a) eine 'Verbindung Aer Torseil
    b) eine Verbindung eler » Formell
    o) eine Verbindung der Formel: i - Z# - B in welchen Formeln Z eine Kydrozylgruppe und T ein Waasser- stoffatos, eine Gruppe -COCH3 oder eine Gruppe -C001' (wobei A' eine 11l-.ylQ.ruuue ist) bedeutet oder T und Z snsaren eine Bette oder eine Kette bilden (in welchen !'orgeln 1 eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon oder eine zu einer Carbozylgruppe oder zu einem funktionellen Derivat davon umwandelbare Grups bedeuten)$
    Tt und Z' haben die gleiche Bedutung wie T und Z und könnou gleich oder verschieden von T und yj seius 1 und D sind gleich oder verschieden und Jrfe in der Lagt, W.t einer $ydrozylgruppe zur Bildurei:Q°a 2#.@herbindnagxreagieren, oder eine der
    Gruppen # und B kann in eine solche reaktioasMige Gruppe umgewandelt werdens Z' ist derart, dass die Gruppe (worin >' und H' die aaste von A und E mach der Bildung der Itherbindungen sind) die Bleiehe ledeateug wie Z beeitsts zur Bildung einer Verbindung der ?ormel
    wobei erforderlichenfalls intermediär oder anschliessend Z und T und Z, und ?I zu Ketten der #orael -CO-CH-C(CooH)#0- 'oder zu funktionellen Dariwaten davon ugsnandelt worden und so ein Bis-(Chro»n-2-oarboaeäura) oder ein fnuktionellen Derivat Aawon gebildet wird, welches gegebenenfalls in das Salz oder den Ester dar freien Varbonsgare tatgesandelt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadsroh gekannaeiohnet, dann t unf(cder H eine anioabildenle tirupga ist. Verfahren naeh Anspruch 2, äadureh gekeanaeiohaet, dass A und/oder B ein Halogenaton oder eine Tosuolsulfonat- oder Metäansulfonatgruppe ist, 4. Verfahren nach Anepraoh 1, dadurob gekannaeichnet, dase # und/oder B eins =poxyd- oder NalegenVdringrgppe bedeuten* 5. Verfahren nach Anspruch 1, daäureh gekennzeichnet, . dass 1 oder B eine Kydrosylgruppe ist und la eine anicnbildende Gruppe umgewandelt wird. 6. Verfahren nach Anepinoh i, dadurob gekezeletet, ,lass A und/oder B eine vilgxnppe bedeutea, die -in ei Eporyd- oder @alonh#dri@ppe umgesandelt wird, 7. Verfahren nach einen oder aehreraa der weakergehsnden
    lnsprtiche, dadurch gekerseiohmt, dass el ctzr 1 eine amen« bildende Gruppe ist uad die Reaktion in Gegenwart sinne wittre® bildenden Agens durchgeführt wird. B. Verfahren nach einem oder nehrerau der worbereehenden Ansprücht, dadurch gekennzeicht tg das: 'e.."rie Gruppe -COOd3 und Z eine HydrQZylgrupps -ist und/oder TI ei.nt@ppe -COCTd3
    und Z' eine Hydrozrlgruppe ist und dass r und 3 und/oder TO und Z' zur Kette -CO-CH»C.(C00H)-#- oder einen Alkylester davon umgewandelt werden. . 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dann die Umwandlung von T und Z und/oder ?O und Z# auegsfUrt wird durch Kondensation mit einem Ozalsgurederisat der tormela
    in welcher Formel R9 ein Halogenatom oder eine Gruppe -OH' ist (wobei R' eine Alkylgruppe ist); l10 und R11 beide Ralogen- atome sind und R12 eine Gruppe OB' ist, oder-1 10 und g11 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und 812 ein Ralogenaton oder eine Gruppe ORt Lot* 10. Verfahren nach Ansprach 9, dadurch gskemmseiohnet, dass die Umwandlung von.l' und Z und/oder S' und Z$ bewerkstelligt wird durch Kondensation mit eigen »ialkylosalat in Gegenwart einen mit gleiehseitiger oder nach- folgender Zyklisierung des Reaktionsprodukten. 11. Verfahren sack Ansprach 10, dadurch gekomaseiohaet, dass das genannte DialkZloxalet Diäthyloaalat ist. 12. Verfahren nach s;'nem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass im lalle Z eine Gruppe -COCH3 und Z eine hydroxylgruppe und/oder TO eine Gruppe _GOGH 3 und Z9 eine Hydxozylgruppe ist, 1 und Z und/oder ?O und Z' zu Ketten umgewandelt werden, worin T eine
    zur Carboxylgruppe unwandelbare Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon ist und die Gruppe 9 nachfolgend zu einer Garboxyl- gruppe oder einem funktionellen Derivat davon umgewandelt wird. 13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche t bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Falle Y ein Wasser- stoffatom und Z eine Hydrozylgruppe und/oder Tt ein Wasser- stoffaton und Z' eine Hydrozylgruppe Bind, T und Z TI und Z' urigewandelt werden zu einer Kette -CH-CH-C(COOH)-0- oder .einem Allqrlester davon, beispielsweise, indem Z unj%der Z' au einer Grüppe ON umgewandelt werden (worin U ein llkali- metallaton bedeutet) und nachfolgend das so gebildete Produkt mit loetylendioarbonsäure oder einen Dialkylester davon um- gesetzt wird. 14. Verfahren nach einem-oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch jekenazeiohnet, dann in ?alle Y eins Gruppe -COOR' und Z eine Hydroxylgruppe und`nder Y t eine Gr upe OOR t und Z' eine $ydroxylgruppe bedeuten, Y und Z und/oder Y' und Z' in eine Kette -CO-CH#C(COOH)-0- umgewandelt werden. 15. Verfahren nach einem oder mehreren der 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, date in Falls Y und Z eine Kette -CC-CH#C(#)-0- und/oder Y' und Zt eine Kette -CO-CH#C(V)-0- bedeuten (worin T die in Anspruch 12 gegebene Bedeutung hat) die Gruppe 9 in eine Garbozylgrnpge oder in ein funktionelles Derivat davon angewandelt wird. 16. Verfahren nach einen oder mehreren der 1...naprüche 1 bii 7,# dadurch gekennzeichnet, dass in falle Y t.4, 'zusammen
    eine Kette -CO-CH 2-CH(W)-0- und/oder Yt und 2j1 eine Kette -CO-CH2-CH(W)-0- bedeuten, worin W eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe Y wie in Anspruch 12 definiert ist, Y und Z und/ oder 7t und Z' durch Dehydrierung und, wenn notwendig, Umwand- lung der Gruppe # zu einer Carbozylsüuregruppe au einer Kette -0-CH-C(COCH)-0- umgebildet werden. 17. Verfahren nach einem oüer mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin je ein Substituent der Gruppe R1 - R3 sowie der Gruppe R4 - R6 gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoff- oder Halogenstoa oder eine Hydrozyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe bedeute,-, die übrigen 3ubstituenten dieser Gruppen Wasserstoffatone darstellen. 18. Verfahren nach eines oder hre-zen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennxiichnet, dass Verbindungen ver- wendet werden, Y"jrin K j bin 7 0-Atoms enthält und durch ein oder mehrere Oauerstoifatoss unterbrochen ist: 19. Verfahren nach einen oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch sekenaseiehnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin Z eine oder mehrere OB-Gruppen aufweist. 20. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhersehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin Z eine 2-$7droxy-trifethylengruppe ist.
    21. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennseiihnet, dass die Gruppe A-Zt-D an vifer entsprechenden ßtellan zier beiden Chroswasvstese eÜlstiflert wird.
    22. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden ins-rüche, Cadurch gekennzeichnet, date Verbindungen verwendet werden, worin 7C eine -CH 2-CHOH-CH2- Gruppe lind R1 - R6 Waseerstoffatoae bedeuten. 23. Verfahren nasch einem oder mehreren der vorhergehenden r Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dasa die freie Bis(2- Chroson-carbonshure) oder ein Ester derselben in ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetalleals umgewandelt wird. 24. Verfahren nach Anspruch '9 zur Herstellung wen neuen bis-Chromonylterbiadungen der eilgemeinen yormelc
    worin R1 - R6, 1I TT Z# IE und ZI die in '°c' °1 (er- gegebene Bedeutung keben 'aFrauegesetzt=t de^@Wqq. ale einer der Reste und 2 un: 2t zueax7iT -CC-CUMC(CoQH)-c- odr ein funktionelles er@.°e ,@ @; y; bedeuten und we@ iea;.@sa@asge.setzt, `!.M7_ '11ir 2 _eer® Stoff eind, 1 un # äruPFen sind, 7C l,@ette -OH 2- k . ° n. p-Stellung :u 1 d d 1 biide^p, dedu°:. gsken@:d @,ss in einer oder mehreren Stufen aeins ferbinduE r Formel a
    b) eine Verbindung der Formel und #, eine Verbindung der Formel: 1 - x f -. B worin 1, B und 18 die in Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden. 25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusamswnsetsang nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekenaseiohnett_dass die Bis-chro»nylverbindung mit einen pharaaseutisehen Träger oder Verdünnungsmittel ver- mischt wird. 26. Verfahren zur Inhibierang der Auswirkungen der Antigen- Antikörperreaktionen, dadurch gekenaseichnet, dass in das Gebiet der Antigen/Antikörperreaktion eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder Zusamensetsung nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche eingebracht wird. 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekenaseichnet# .dass dip bis-Chrononylwerbindung in Yorn eines Salzes vorliegt.
    28. Bis-Chromonylverbindungen der Pormel
    sowie funktioneller Derivate davon, in welcher Formel R t, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jedes ein oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Llkyl-, Alkoxy-, substituierte lliqrl- oder ,lkoxygruppe be- deutet und X eine gesättigte oder ungesättigte substituierte oder unsub:tituierte gerade oder versweigtkettige Kohlen- wasseratoffkette ist, welche durch einen oder mehrere carbo- cyeliaohe oder heterooyolisohe Ringe, Saueratoffatoae oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann. 29. Bis-Chrosonylserbiaäungen der Formel
    sowie deren funktionelle Derivate, in der R7 und Re gleich oder verschieden sein können und jedes ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Hydroxyl-, 1lel-, llkoxJ- oder eubeti- tuierte ilkoxygruppe und 1 eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubetituierte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, Aie durch einen oder mehrere carbooyolisohe oder heterooyolisohe Ringe, Sauerstoffatome oder Carborylgruppen unterbrochen Bein kann. 30.Dis-Chromonylverbindnngen der Formel
    snd deren funktionelle Derivate, in der I eine gesättigte oder ungesättigte tohlenwasserszeifk®tte bedeutet, die durch einen oder mehrere heterooyolisohe oder oprbooyolieahe Ringe, Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann.
    3!. Verbindungen gemäss lasprnoh 28 bis 30, dadurch gekennseiohnet, dass Z eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder eersweigtkettige Zohlemwasserstoffkette bedeutet, die 3 bis äohlenstoffatoma enthält und durch einen oder mehrere Sauer- staffatose materbroohen sein kann.
    32. Verbindungen gemIss Ansprach 31, dadurch gekennzeichnet, dass X durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist. 33. Verbindungen genäse Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass X für die 2-Hydroxy-trinethylen-Gruppe steht. 34. Verbindungen gemäss Anspruch 28 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass X entsprechende gleiche Stellungen a= Chromonkern ver- bindet: 35# 1,3-Bis(2-carboryohromon-5-ylozy)-2-hydrozypropan der Formel und dessen funktionelle Derivate. 36. Folgende Verbindungeni 1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentan; 1,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-butan; 1,4-Bis(2-carboxyohronon-5-yloxy)-2,3-dihydroxy-butan; 1,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-butan; 1,4-Bis(2-carboyychromon-5-yloxy)-but-2-en; 1,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-dooan; 1,6-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-hexan; 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan; 1,3-Bis(2-carboxyohromon-5-yloxy)-propan; 1,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)-pantan; 1,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-pantan; 1,3-Bie(2-aarboxyohromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan; 1,2-B1s(2-aarboxychromon-5-yloxysathyl)-bonsol; 1-(2-Carboxycrronen-;-yloxy)-3-(2-oarboxyohromon-7-yloxy)- 2-hydroxypropan; 1,3-Bie(2-oarboxyohromon-6-yloxy)-2-liydroxypropan; 1-(2-oarboxyohroaon-5-ylexy)-3-(2-carboxy-8-tthyl-ohromon- 5-yloxy)-2-hydroxypropau; 1,3-Bis(2-oarboxychronon-5-yloxy)-2-ohloromethyi-2-hydroxT- nothylpropan; 1-(2-Oarboxychro»n-5-yloxy)-3--(2-oarboxy-6-ahloro -chroson- 7-yloxy)-2-hydroxypropan; 1,3-Bie(2-earboxyohromon-5-yloxy)-2-oxo-propan; 1,3-$is(2-carboxyohroson-5-yloxy)-2-äthoxypropan; und deren funktionelle Derivate.
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