DE2454670A1

DE2454670A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2454670A1
Application number: DE19742454670
Authority: DE
Inventors: John Raymond Bantrick; David Norman Hardern; Thomas Brian Lee
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1973-11-21
Filing date: 1974-11-19
Publication date: 1975-07-24
Also published as: NL7415175A; JPS50105667A; AU7528074A; SE415760B; FR2257287A1; ES432101A1; IL46028A0; NO744184L; DK603774A; FI331474A; SE7414597L; CH605890A5; FR2257287B1

Description

Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu d.eren Herstellung und, diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die sie enthaltende Präparate.

Die erf indungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der Formel I:

OXD-P -Jj-^Ri \I

in welcher Ra für Wasserstoff und Rb für eine ^-Carbcxyphenylgruppe steht oder Ra und Rb bedeuten zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring, der in einer einzigen verfügbaren Stellung durch eine Carboxylgruppe substituiert

1 2 "5 4

R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen je;we ils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkenyl, Alkanoyl oder Alkyl; und X steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist; weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der obigen

5Q9830/099Q

Verbindungen. -,....- . .

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates der-.

selben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel XIlI hydrolysierti

"v ^r^ ^ r^ .ί -ι

Xl TI

in welcher R bis R und X die obige Bedeutung haben und Rc für Viasserstoff und Rd für eine in der 4-Stellung durch eine Gruppe D substituierte Phenylgruppe steht, wobei D eine in eine Carboxygruppe hydroüys ie rbare Gruppe bedeutet, oder Rc und Rd bedeuten zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen aromatischen'carbocyclischen Ring, der in einer einzigen verfügbaren Stellung durch eine Gruppe D gemäß der obigen Definition substituiert ist; oder

(b) eine Verbindung der Formel III oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt:

Q Ra

in Il It 4-0Z ₊ YO-I- -If-R¹ IV-

1 k

in welchen Ra, Rb, R bis R die obige Bedeutung haben und Y und Z für das Paar der Gruppen (i) Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall und (Ii) eine Kohlenwasserstoff kette mit 2-10 Kohlenstoffatomen stehen, die eine Anion bildende Gruppe oder eine Spoxydgruppe trägt} und

(c) gegebenen- oder notvrendigenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.

50983070991!
BAD ORIGINAL

■ - 3 -

Im Verfahren (a) kann die Gruppe D z.B. eine carboxylische Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe sein, die zu einer -COOH Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann nach ,üblichen Verfahren, z.B. unter mild basischen Bedingungen mit Verwendung von Natriumbicarbonat, durchgeführt werden.

Im Verfahren (b), wenn Y oder Z ein reaktionsfähiges Metall bedeuten, kann das Metall z.B. ein Alkalimetall, wie Natrium, oder ein anderes reaktionsfähiges Metall- wie Thallium, sein. Wenn Y oder Z für eine Kohlenwasserstoffkette stehen, die eine Anion bildende Gruppe trägt, kann die Anion bildende Gruppe z.B. ein Halogenatom, wie Brom, oder eine Sulfonatgruppe, z.B. eine Methylsulfonat- oder p-Toluolsulfonatgruppe, sein. Wenn Y oder' Z für eine Kohlenwasserstoffkette stehen, die ein Halogenatom trägt, kann die Reaktion in Anwesenheit eines unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie Aceton, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, erfolgen. Die Reaktion kann vorzugsweise auch unter wasserfreien Bedingungen end in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie KJ, erfolgen. Wenn Y oder Z eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Epoxydgruppe bedeuten, kann die Reaktion · bei erhöhter Temperatur in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines tertiären Alkohols, wie tert.-Butanol oder 1,1-Dimethylpropan-l-ol, und in Anwesenheit des Kaliumsalzes des Alkohols als. Katalysator durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln III, IV und XIII sind entweder bekannt, oder sie können in der zur Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen üblichen Weise aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XIII lassen sich z.B. nach einem dem Verfahren (b) analogen Verfahren herstellen.

509830/099C

245467C - k -

Die Verbindungen der Formel I und - gegebenen- oder notwendigenfalls - ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus den Reaktionsmischungen, in welchen sie gebildet werden, gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate, z.B. ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester und Amide, wie ihre Natrium-, niedrig-Alkylamin-, z.B. Äthylamin-» und hydroxysubstituierten niedrigen Alkylaminsalze sind ebenfalls aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. Die Verbindungen sind iasbesondere Gegenmittel der langsam reagierenden Substanz der Anaphylaxie ("slow-reacting substance of anaphylaxis"= SRS-A) oder deren pathologischer Wirkungen, wie sich durch ihre Wirksamkeit in dem in Beispiel A dargestellten Test zeigt. Die Verbindungen antagonisieren weiter die Wirkung von SRS-A während der Antigen-Reizung von sensibilisierter zerkleinerter menschlicher Lunge auf isoliertem Meerschweinchenileum gemäß Beispiel A. Außerdem haben die Verbindungen dieselbe Verwendbarkeit in denselben Dosen wie die Verbindungen der holländischen Patentanmeldung 68

Somit eignen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Störungen, in welchen SRS-A ein wesentlicher Faktor ist, wie Hautreizungen, Heu-schnupfen, Erkrankungen, die die Luftwege blockieren, wie Asthma.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind auch wertvoll, weil sie den durch Methacholin und Histamin bei Meerschweinchen induzierten Bronchospasmen entgegenwirken (vgl. das Verfahren von Konzett und Rossler, Path. Pharmak. 19^, .19^, 71, gemäß der Modifikation von Burden und Parkes in J.Pharmac. 1971, kl, 122). Außerdem sind die Verbindungen als Bronchodilatoren beim Menschen geeignet.

509830/0990

245467U

-Sr-

Für die oben genannten Verwendungszwecke als Bronchospasmolytikum und Bronchodilator variieren die verabreichten Dosen selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse bei Verabreichung der Verbindungen in Dosen von O,5-5»O mg pro kg Tierkörpergewicht im.obigen genannten Test erzielt. Für den Menschen liegt die angegebene tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 20-200 Mg, und kann in unterteilten Dosen 2 bis 3 Mal täglich. oder in Depotform, d.h. mit verzögerter Freisetzung, verabreicht werden» So umfassen die zur Verabreichung (durch Inhalation oder per os) geeigneten Dosierungsformen etwa 10-100 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder, flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsmittel. :

Zur Verwendung als oben genanntes Anti-SRS-A-Mittel variieren die verabreichten Dosen selbstverständlich in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung, der VerabreicTiungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt., wenn tägliche Dosen, von etwa 1-10 mg pro kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, die vorzugsweise 2 bis 4· Mal täglich in unterteilter Dosis oder in Depot-Form gegeben werden. Für größere Säugetiere liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 50-700 mg,und die zur Verabreichung geeigneten Dosierungsformen umfassen etwa 12-350 mg Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können vor oder während einem Angriff der zu behandelnden Erkrankung verabreicht werden.

Die Verbindungen können in Mischung mit. einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger ■verabreicht werden, wobei die verwendete Zusammensetzung von vielen Faktoren-einschließlich-der zu behandelnden Erkrankung abhängt. Die Verbindungen können parenteral, oral, durch Inhalation oder örtlich verabreicht werden.

5 0 9830/0990

245467t

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I, einen Ester, ein Amid oder ein anderes Salz derselben mit einer entsprechenden Base, z.B. einer Natriumbase, oder mit einem entsprechenden Salz in einer doppelten

Umsetzung reagieren läßt, ■

Es werden F lavony !verbindungen, in welchen die -0X0- Gruppe in 7-Stellung an den Chromonkern gebunden ist, sowie Xanthonylverbindungen, in welchen die -0X0- Gruppe in 6- oder 7-Stellung an den Xanthonkem gebunden ist, bevorzugt. Bevorzugt werden solche Xanthone der Formel I, in welchen Ra und Rb zusammen eine Gruppe -CH=C(COOH)-CH=CH- bilden, d.h. die -COOH: Gruppe ist in 2~ oder 3-Stellung des Xanthonkeraes gebunden.

R steht vorzugsweise für Wasserstoff oder niedrig Alkyl. Weiter wird bevor-

k
zugt, daß R in den Flavonylverbindungen in 6- oder 8-Stellung oder in den Xanthonylverbindungen in 5- oder'8-Stellung oder benachbart zur -0X0- Kette steht.

1 Z 3 %

R , R ,R und R bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkanoyl oder niedrig Alkyl.

Bevorzugt werden solche Verbindungen der Formel I, in -welchen R für Wasser-

i 2

stoff oder Propyl steht, R Wasserstoff oder Propyl bedeutet, R für Hydroxy steht und R"^ Acetyl bedeutet.

Die Gruppe X ist vorzugsweise eine geradekettige Alkyl endgruppe mit z.B. 2-7 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. X steht vorzugsweise für einen 2-Hydroxytⁱrimethylenrest.

vorzugsweise ist Alkenyl eine niedrige Alkenylgruppe

509830/0991

Besondere, erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind:

7_^_(Λ-Αοβ tyl-3-nydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropo^/-9-oxoxanthen-2-oarbonsäure und ihr Natriumsalz;

7_/3-(4-Acetyl-4-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-.hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen-2-carbonsäure und ihr Natriumsalz; 4-/7-(3-(**-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-hydroxypropoxy) -4-οχο-δ-propyl-4H-i-benzopyran-2-yiy-benzoesäure und ihr Natriumsalz; h-fj- (3-( ^-Acetyl^-hydroxy^-propylphenoxy) -propoxy) -M— oxo-8 -propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-benzoesäure und ihr Natriumsalz; und 4-^7-(2-(^-Acetyl^-hydroxy^-propylphenoxy) -äthoxy) -Λ-οχο-8-propyl-4-H-l-benzopyran-2-yl7-benzoesäure und ihr Natriumsalz.

In der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung "niedrig^ir auf eine Gruppe mit einschließlich bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie_:

zu beschränken.

Beispiel A

Das folgende Verfahren wird zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Antagonisierung von SRS-A verwendet. Der Test bedient sich der Agonisten-(Kontraktil)-Wirkung von SRS-A auf isoliertem Meerschweinchenileum.

Ein befriedigendes SRS-A Präparat kann aus mit Eialbumen sensibilisierten Meerschweinchen erhalten werden. Drei Wochen nach der Sensibilisierung wurden die Lungen dieser Meerschweinchen entfernt, von Blut freigemacht und zerkleinert. Dann wurden Proben der gewaschenen zerkleinerten Lunge mit einer Eialbumen-(Antigen)-Lösung behandelte.Die 15 Minuten nach der Antigenzugabe gesammelte überstehende Flüssigkeit enthält Histamin und SRS-A und kann in Anwesenheit eines Antihistamins zur Induzierung von Wirkungen aufgrund von SRS-A verwendet werden.

509 8 30/099C

245467C

"fs:

Ein isolierter Abschnitt des Endteils eines Meerschweinchenileums wurde in "Tyrode"-Lösung gehängt, die 700 g/l Atropinsulfat (10-14 )und 400 g/l Mepyraminmaleat (IO-m)enthielt. Das Atropinsulf at wird mitverwendet, um die spontane Aktivität des Ileurapräparates zu verringern und die Wirkung möglicher cholinergischer Mittel auszuschließen. Mepyraminmaleat wurde verwendet, um die Wirkung von Histamin auszuschließen. Die Zusammensetzung der Tyrode-Lösung in g/l dest. Wasser betrug NaCl 8,0, KDl 0,2, ClCa₂ 0,2, MgCl 0,1, NaHCOo 1,0, NaH₂PO₂^H₂O 0,05 und Dextrose 1,0. Für die Wirtschaftlichkeit von SRS-A wird ein 2-ccm-Organbad bevorzugt; die Spannung auf dem Gewebe sollte etwa 600 mg und die Badtemperatur 37°C betragen.

Es wurde eine Dosis ungereinigtes SRS-A gewählt, die ähnliche wiederholte submaximale Kontraktionen des Ileura ergibt. Jede Kontraktion wurde 90 Sekunden aufgezeichnet, dann wurde das Gewebe zwecks Entspannung gewaschen. Der Abstand zwischen den SRS-A Dosen betrug 5 Minuten.

Die Testverbindung wurde dem Organbad 30 Sekunden vor einer SRS-A Dosis zugegeben. Es wurde ein Konzentrationsbereich der Verbindung ausgewählt, um eine k»g-Kurve von Konzentration/Inhibitionsansprechen zu erzielen.Aus dieser Darstellung wurde die Konzentration der Verbindung bestimmt, die eine ^ Inhibierung der Ileumkontraktion bei SRS-A ergibt.

'50^/Φ Beispiel 1

Natrium-7-Z_J3-(^-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-9-oxo-xanthen-2-carboxylat

(a) Äthyl-7-/3-(^-acetyl^-hydroxy^-propylphenoxy)^-hydroxypropoxy/-9-oxo-xanthen-2-carboxylat

Eine Lösung aus 13,6 g Äthyl^-hydroxy^-oxo-xanthen^-carboxylat, 13,8 g 4_(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon und 3 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 200 ecm trockenem Dimethylformamid wurde 60 Stunden auf 100⁰C. erhitzt.

5098 3 0 / Q 9 9 C

245467C

Nach'Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in Äthylacetat gelöst und mit 5-$iger Natriumhydroxidlösüng und V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Der Feststoff wurde mit heißem Äthanol gewaschen und dann auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatogiaphiert; so erhielt man 2,5 g 7-/3-(^-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy.-2-hydr oxypropoxy/ -r9-oxo-xanthen-2 -carboxylat mit einem F. von 170-172%. .

Analyse für C^M₀JOg ■■-.-·.- > . ■ ■ _■ -.

gef.V C 67,0 H5,9| :■■■-■ ■ '

ber.: C 67,k H 5,7 i

(b) 7-/3-(^-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-9-öxö-xanthen-2-carbönsäure ■ '

2,1 g des Esterproduktes aus (a) wurden mit 5 ecm lo~$iger Natriumhydroxidlösung in 30 ecm Äthanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung mit Wasser behandelt und angesäuert; so erhielt man einen Feststoff, der nach Umkristallisat.ion aus wässrigem Dioxan 1,4- g. 7-^3-(ⁱ*^;-A.cetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropox^-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure mit einem F. von

. lieferte. .
Analyse für C

gef.: C 65,0 E 5,3; .- . . . ...

ber.: C 65,2 H 5,2

(c) N atr±\xm-7-[j- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen oxy) -2-hydroxypropoxy7 9-oxo-xanthen-2-carboxylat ■ ' ^:

1,17 g der oben hergestellten Säure in ISO ecm Äthanol wurden mit einer Lösung aus 0,19²I- g Natriumbicarbonat in· 5 ecm Wasser behandelt. Die Lösung wurde filtriert und zu einem glasigen Feststoff eingedampft, der in Wasser gelöst und gefyiargetroe&Bt wurde. So erhielt man 1,1 g Natrium-7-/3'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-2-hydroxypropox^7-9-oxo-xanthen-2-carboxylat. ·

509830/0.990

245467Q . - ίο -

Analyse für C₂₈H₂₅NaD₉ + 7,2$ H₂O · . - : ■

gef.: C 59,0 H 5,1- ■.■■-....■..■...-:.■.-■

ber.: G 57,0 H 5,3

Beispiel Z

Natriiim-7-^3-(^-acetyl-3-hydroxy-2-propylpheno3q7)-2-hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen~2-carboxylat

(a) Athyl^-allyloxy^-oxoxanthen-^-carboxylat

Eine Mischung aus 16,0 g Äthyl-7~hydroxy-9-oxo-xanthea-2-carboxylat, 8,0 g Kaliumcarbonat und 7,0 g Allylbromid in 100 ecm Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der»Rückstand in Chloroform gelöst, mit 5-$ig©r Natriumhydroxidlösung und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der in Nadeln aus Äthanol kristallisierte* So erhielt man 1? g_Äthyl-7-allyloxy-9-oxo-xanthen-2-carboxylat mit einem F. von 140-140,5⁰C . .■-. "

Analyse für C₁QH₁^O₅ ■ .

gef.: C 70,6 H 5,2 $ ■ ■ ,.-.... --.··■ '

ber.: C 70Λ H 5,0 '$

(b) Äthyl-7-acetoxy-8-allyl-9-oxo-xaBthen-2-carboxylat

1,0 g Äthyl^-allyloxy^-oxo-xanthen^-carboxyla-t^^ und 15 ecm Sssigsäureanhydrid wurden in einer Stickstoff atmosphäre I5 Tage zum Rückfluß- erhitzt und dann in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte Äthyl-7-acetoxy-8-allyl-9-oxo-xanthen-2~ carboxylat (0,2 g) mit einem F. von l6l-l6l,5^GC, Analyse für C₂i^Hie⁰6

gef.: C 68,5 H 4_r9 $ .

ber,: C 68,8 H k,95 i

09 8 30/099*

245467C

(c) Äthyl-7-hydroxy-9~oxo-8-propylxanthen-2-carboxylat

28,5 g Äthyl^-alkoxy^-oxoxanthen^-carboxylat in einer l:l-Mischung aus Dioxan und Äthanol wunfen-bei 3 »15 kg/cm über 5 $ Palladium/Tier kohle bei etwa 40°C. hydriert. Die Mischung wurde mit heißem Dioxan verdünnt und filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand 10 Minuten mit Äthanol zum Rückfluß erhitzt, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Nach Verdünnen mit Wasser erhielt man einen Feststoff, der aus Äthanol kristallisiert 22,2 g Athyl-7-hydroxy-i-oxo-S-propylxanthen^-carboxylat als Nadeln mit einem F. von 179-180 C. lieferte. .

Analyse für C.gtLgO,-

gef.: C 70,2 H 5,7 $
ber.i C 69,9 H 5,6 ^

(d) Äthyl-7-/3-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2.~hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen-2--carboxylat

6,5 g Äthy1-7-hydroxy-9-oxo-8-propylxanthen-2-carboxylat und k— (2,3-Spoxypropoxy)-2-hydroxy-3-propy!acetophenon wurden in 100 ecm Dimethylformamid unter Verwendung von 4 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxid 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt» Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, das wiederholt mit eiskalter 10-^iger Natriumhydroxidlösung gewaschen wurde. Nach Abdampfen von Äthylacetat und Chromatographie des Rückstands über Kieselsäuregel unter Verwendung von Methylenchlorid (das 1 $ Äthylacetat enthielt) erhielt man 2,6 g Äthyl-7-/5-(²<—acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-2-hydroxypropoxy/-9-oxo-8-propylxanthen-2-carboxylat mit einem F. von 169,5-170,5 C. Analyse für C^HogOg

gef.: C 68,4 H 6,4 ^ .

ber.: C 68,7 H 6,3 i

(e) 7-/^-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen-2-carbon säure

60983Q/099Q

245467Ü

2,2 g des oben hergestellten Xanthenesters wurden unter Rühren mit k ecm 10-^igera Natriumhydroxid und 80 ecm Äthanol 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, das mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Nach Ansäuern erhielt man ein gelbes Harz, der nach Kristallisation aus Äthanol 1,2 g 7-/J-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy1-phenoxy)-2-hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen-2-carbonsäure mit einem F. von 173-175°C. lieferte.
Analyse für CqiHooOq
gef.: C 67,5 H 6,2 i
ber.: C 67,9 H 5,9 1»

(f) Natrium-7-/3-(²<—acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7 9-oxc-8~propylxanthen-2-carboxylat

0,83 g-der oben hergestellten Xanthensäure wurden in 20 ecm heißem Äthanol gelöst. Es wurde ein Äquivalent Natriumbicarbonat, in einem Minimum an Wasserkur Bildung einer klaren Lösung gelöst, zugefügt, die dann zu einem Gel eingedampft wurde. Das Gel wurde aus Äthanol mit einer Spur Wasser kristallisiert und lieferte 0,6 g Natrium-7-/J-(^-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-9-oxo-8-propylxanthen-2-carboxylat. Analyse für C₃₁Ho₁NaO₀ mit 7,3 $ H₀O

gef.t C 60,5 H 5,8 Na 3,7 %
ber.: C 60,5 H 5,9 Na 3,7 $

Beispiel 3.

Natrium-4-£7-( 3-( ^-acetyl^-hydroxy^-propylphenoxy) -2-hydroxypropoxy) 4-oxo-8-propyl-^H-1-benzpyvan-Z-ylJ-henzoat

(a) h-(7-Hydroxy-4-oxo-8-propyl-ⁱ+H-l-benzopyran-2-yl)-ben zoesäure Zu einer Lösung aus 19,85 g ^-Methoxycarbonylbenzoylchlorid in 50 ecm trockenem Pyridin wurde eine Lösung aus ^,? g 3-Propylresacetophenon in 50 ecm trockenem Pyridin zugefügt, und die Lösung wurde Zk Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und in Äthylacetat

509830/099 0-

• 245467G

extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl, das in trockenem Pyridin gelöst wurde; es wurden 2,3 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde auf 100 C. erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde in verdünnte Essigsäure gegossen, der Feststoff abfiltriert, getrocknet und mit 100 ecm Essigsäure und 10 ecm konz. Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und in verdünntem Natriumhydroxid gelöst. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhielt man einen braunen Feststoff, der abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert wurde. So erhielt man 5,0 g ^-(y-Hydroxy-^-oxo-Q-propyl-^H-l-benzopyran-2-yl)-benzoesäure als farblosen Feststoff,

(b) Äthyl-if-iy-hydroxy-^-oxo-8-prppyl-^H-l-benzopyran-2-yl) -benzoat 5,0 g des festen Säure Produktes aus Stufe (a) wurden in trockenem Äthanol suspendiert und die Mischung mit Chlorwasserstoff gesättigt, worauf sich der Feststoff löste. Die Lösung wurde I.Stunde zum Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man einen rosafarbenen Feststoff erhielt. Dieser wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g Äthyl- ^-(7-hydroxy-^-oxo-8-propyl-ⁱ)-H-l-benzopyran-2-yl)-benzoat mit einem F. von 225-226⁰C.
Analyse für G!,«ΕUq⁰c

gef.: C 71,6 H 5V8
ber.: C 71,6 H 5,7

509830/0990

245467C

(ο) 4-(7-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy lphenoxy)^-hydroxypropoxy/- 4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzoesäure

Eine Mischung aus 2,5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2_rhydroxy-3-propyiacetophenon und 3,15 g des Esterproduktes aus Stufe (b) in 25 ecm Dimethylformamid mit 3 Tropfen "Triton B" als Katalysator wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann zu einem dunklen öl eingedampft. Dieses wurde in Äthylacetat gelöst und mit 1-^iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und zu einem-Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 3.5 g Äthyl-4(7-/3^-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy lphenoxy) -2-hydroxypropoxy7-ⁱi--oxo-8-propyl-^H-i-benzDpyran-2-yl)-ben zoat.

1-stündiges

Dieser Ester wurde durch/Erhitzen zum Rückfluß mit 30 ecm 10-$iger Natriumcarbon atlösung und 30 ecm Äthanol hydrolysiert. Die Lösung wurde angesäuert und lieferte einen Feststoff, der 3 Mal aus Äthanol umkristallisiert wurde und 1,4 g 4_( 7-/J-^c¹etyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -Z-hydToy^rpTöpoxfJ-^-Qxo-Q-'pve^fl-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzoesäure mit einem F. von 204-206°C. lieferte. Analyse für C₃₃H₃^O₉ 1 1/2 HgO

gef.: G 66,0 H 6,1
ber.: C 65,8 H 6,0

(d) Natrium-4-( 7-Z3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -^-hydroxyprdpoxy/ 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzoat

Eine Mischung aus 2,5 g des Säüreproduktes aus Stufe (c) und 0,37 g Natriumbicarbonat in 200 ecm Äthanol und 50. ecm Wasser wurde zwecks Lösen auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde fast bis zur Trockne eingedampft und das restliche Wasser als sein Benzolazeotrop entfernt. Der erhaltene lederfarbene Fest-stoff wurde getrocknet und lieferte 2,6 g Natrium-4-(7-/J-(4~ acetyl-3-hydroxy-2-propyl phenoxy)-2-hydroxy propox^-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-benzoat.

Analyse Tür C₃₃H₃₃O^a 1 HgO

gef.: C 64,6 H 5,0 CfYOQin
ber.; G 64,4 H 5,7 eüSÖjU

245467C

Beispiel 4

Natrium-^- jj~{ 2-( h- acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -äthyoxy) -4-oxo-8-propyl-^H-l-benzopyran-2-yl/-benzoat

(a) 4-(2-Bromäthoxy)-2-hydroxy-3-propy!acetophenon

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 19Λ g 2,^-Dihydroxy-3-propylacetophenon, 75 «0 g 1,2-Dibromäthan und 300 ecm Wasser wurde unter Rühren langsam eine Lösung aus 4,0 g Natriumhydroxid in 6o ecm Wasser innerhalb von 15 Minuten zugefügt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und zwischen Chloroform und Wasser "verteilt. Die organische Phase wurde mit verdünnter (5- #iger) Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das bei 205-210⁰C./11 mm destilliert wurde und 8,8 g 4-(2-Bromäthoxy) ^-hydroxy^-propylacetophenon als Öl ergab, das sich später verfestigte (F. 5^-58^OC). Laut glc hatte das Material eine Reinheit von mehr als 96 ■% und zeigte ein entsprechendes NMR Spektrum; m/e = · 300/302.

(b) Äthyl-4-/7-(2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy7r^- oxo-8-propyl-ⁱt-H-l-benzopyran-2-yl7-benzoat

Eine Mischung aus 6,85 g des oben hergestellten Bromids, 7,3 g Äthyl-Λ-(7-hydroxy-M—oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzoat, 3,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 g Kaliumjodid und 200 ecm trockenem Aceton wurde unter Rühren 2k Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann noch heiß filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft, das in Äthylacetat gelöst und mit 2-$iger Natriumhydroxidlösung gewaschen wurde. Nach Eindampfen erhielt man einen Feststoff, der aus einer Äthahol/Dioxan-Mischung umkristallisiert wurde und 5,0 g Äthyl-²*-/.7-(2-(ⁱ»-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-lbenzopyran-2-yl7-benzoat mit einem F. von 167-168°C. lieferte.

*) Gas-Flüssig-Chromatographie

50 9 8 30/0990

245467C

- 16 -Analyse für ^conHoX)o gef.: C 70,5 H 6,4 <f> ber.: C 71,3 H 6,3 #

(c) 4-/y-(2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy)-^-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-benzoesäure

4,5 g des oben hergestellten Esters wurden in 600 ecm Äthanol gelöst, und es wurden 120 ecm Ο.,ΙΝ Natriumhydroxid zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und angesäuert; so erhielt man 4-/y-(2~(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy) -4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-yl7-benzoesäure als Feststoff mit einem F. von 271-272°C (u.Zers Analyse für Co₂ ^H32^8 gef.: C 70,55 H 6,2 ^ ber.: C 70,6 H 5,9 $

(d) Natrium-^7-(2-(4-acety 1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-yi7-benzoat

4,0 g der oben hergestellten Säure und O,6o8 g Natriumbicarbonat wurden in 90-^igem Äthanol bis zum Lösen auf 60 C. erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft und lieferte 3|8 g Natrium-4/7-(2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-benzoat. Beispiel ^

Natriura-4-/7-( 3-( ^-acetyl^-hydroxy^-propylphenoxy) -propoxy) -4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-benzoat

(a) k-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-pΓopylacetophenon Zu einer Mischung aus 80,8 g 1,3-Dibrompropan, 27,6 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid in 500 ecm trockenem Aceton, die zum Rückfluß erhitzt wurde, wurden 38,8 g 3-Propylresacetophenon zugefügt und die Mischung Zk Stunden unter Rückfluß gehalten.

509830/0990

24 5 46 7 C

Die Mischung wurde filtriert und die Lösung zu einem dunklen Öl eingedampft, das nach Destillation zwei Fraktionen lieferte. Die Fraktion "mit einem °

Κρ·_{0 2} 190-195°C. wurde gesammelt und lieferte 13,0 -β-"^-( 2-hydroxy-3-propy!acetophenon, das seinem NMR-Spektrum entsprach.

(b) Äthyl-^-ß-{ 3-( i(-acetyl-3-h,ydroxy-2-propyiphenöxy) -propoxy) -M—oxo-8-propyl-^H-l-benzopyran-2-yi/-benzoat

Eine Mischung aus 10,6 g Äthyl-4-(^-hydroxy-^-oxo-S-pröpyl-^H-l-benzopyran-2-yl)-benzoät und 9,9 g des oben hergestellten Bromids wurde gemäß Verfahren ■ von Beispiel k(h) kondensiert und lieferte 7,0 g-"Athyl-A—^^-(3-(4-acetyl-3-hydrozy-2-propylphenoxy) -propoxy) -^-oxo-8-propyl-^H-l -be"rtzop'yrän-2-y^-beRz"oathemihydrat als Feststoff nach Kristallisation aus Äthanol; F. 170-171°G. Analyse für G₃₅H₃₈Og.!/2 H_£0 ■

gef.: C 70,7 H 6,6%
ber«: C 70,6 H '6,55 i

(c) b-(7-(3-(²f-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenöxy)-propoxy)-^-0x0-8-propyl-ⁱfH-l-benzopyran-2-yl7-bsnzoesäure ■

5,85 g des oben hergestellten 3sters wurden nach dem Verfahren von Beispiel A(c) hydrolysiert und lieferten 3Λ g'^-^?-(3-(^-Aöetyi-3-hydröxjr-2-propylphenoxy)-propoxy)-^-oxo-8-propyl-^H-l-benzöpyfan-2-yl7-benzoesäure mit einem F. von 226-228 C. nach Kristallisation aus Äthylacetat. Analyse für G^Ho^Og

gef.: C 70,55 H6,35^

ber.: C 70,95 H 6,W % ' ' '

(d) Natritm-^/J-( 3-(^-acetyl^-hydroxy-^-propyiphehoxy)-propoxyJ-^-OXb-8-propyl-^H-l-benzopyran-2-y^-benzoat

3,5^g der obigen Säure und 0,533 g Natritunbicarbonat wurden gemäß Verfahren von Beispiel Md) umgesetzt und lieferten 3,5 g Natrium-^-^-O-^acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -propoxy)-^-oxo-S-propyl-^H-l-benzpyran^-yl/- · benzoat.

50 9 830/090X3

- 18 ~ Analyse für C^Jl-JiaDn gef.: C 6?,2 H 6,2 % ber.: C 67,6 H 5,9 $

50 98 30/0

Claims

2454671-

- 19 Patentansprüche

1,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

0X0

^s°' ^v\4 „3' ' V

Rb" ^-0-" ^A

in welcher Ra für Wasserstoff und Rb für eine 4-Carboxyphenylgruppe stehen oder Ra und Rb bedeuten zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring, der in einer einzigen verfügbaren Stellung durch eine Carboxylgruppe substituiert

12 3 H-

R,R,R und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkenyl, Alkanoyl oder Alkyl; und X steht für eine Kohlenwasserstoff kette^ mit 2-10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel·XIII hydrolysiert:

TT -4-oxo

Rb^/V^r.

R^J

XIII

lC R^J .R*

1 k-

in welcher R bis R und X die obige Bedeutung haben, und Rc für Wasserstoff und Rd für eine in der 4-Steilung durch eine Gruppe D substituierte Phenylgruppe steht, wobei D eine in eine Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe bedeutet, oder Rc und Rd bedeuten zusammen mit den Kohlenstoiiatorrien, an welche sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring, der in einer einzigen verfügbaren Stellung durch eine Gruppe D gemäß obiger Definition substituiert ist; oder

509830/0990

245467G

- 20 (b) eine Verbindung der Foimel III oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt:

0
Ra.

1 h
wobei Ra, Rb„ R bis R die obige Bedeutung haben und Y und 1 für das Paar der Gruppen (i) Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall und (ii) eine Kohlenwasserstoff kette mit 2~10 Kohlen st offat men, die eine Anion bildende Gruppe oder eine Epoxydgrupps trägt_s stehenj und

(c) gegebenen- oder notwendigenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrte

2,- Verfahren nach Anspruch l(a)„ dadurch gekennzelehnet, daß D für eins carboxylisehe Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe steht»

3.- Verfahren nach Anspruch l(b)₉ dadurch gekennzelehnet₉ daß einer der Substituenten Y und Z für Wasserstoff, Natrium oder Thallium und der andere für eine Kohlenwasserstoffkette stehtj die ein Halogenatom₀ eine Sulfonate gruppe oder eine Epoxidgruppe trägt»

k,- Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselbenο

5·- Verbindungen nach Anspruch k_e dadurch gekennzeichnet,, daß E Ma R'_o die gleich oder verschieden sein können,, jex-reils für Wasserstoff „ eine Hy= droxygruppe, eine C. ^ Allgrlgrupps oder eine C. , Alkanoylgrupps stehen und X eine geradekettige C, „-Alkylenkette bedeutete die wahlweise dureh eine Hydrosygruppe substituiert sein kann ο

509830/0990

245467D

6,- Verbindungen nach Anspruch ^ und 5 in Form des Natriumsalzes, eines C₁ s Alkylaminsalzes oder eines hydroxysubstituierten CL ^ Alkylaminsalzes, 7,- Verbindungen nach Anspruch k bis 6, nämlich

7-/3-( ²f-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-hydroxypropoxy/-9-oxo-xanthen 2-carbonsäure und deren Natriumsalz;

7-/J-(ⁱ<-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropox^-9-0X0-8-propylxanthen-2-carbonsäure und deren Natriumsalz; k-Jj"( 3-( ^-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl phenoxy) -2-hydroxypropoxy) -^-0x0-8-propyl-^H-l-benzopyran-2-yi7-benzoesäure und deren Natriumsalz; b-[y-( 3- (^-Acetyl^-hydroxy-S-propylphenoxy) -propoxy-^-oxo-S-propyl-4H-l-benzopyran.-^-2-yl7-benzoesäure und deren Natriumsalz; und i|._^7»( 2-(ί^—Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -äthoxy-A-oxo-S-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-benzoesäure und deren Natriumsalz.

8,- Heilmittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch ^ bis 7 zusammen mit einem geeigneten, pharmazeutischen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.

Der Patentanwalt:

509830/0990