DE2356655B2

DE2356655B2 - Substituierte Phenoxy- a -methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2356655B2
Application number: DE19732356655
Authority: DE
Inventors: Hideo Izumi Fukami; Fumihaiko Uji Kyoto Miyoshi; Yoshiki Kawachinagano Nakase Geb. Katsuse; Kunio Yao Osaka Onishi; Yoshitaka Hirakata Sako
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1972-11-16
Filing date: 1973-11-13
Publication date: 1980-09-25
Also published as: CH589589A5; DE2356655C3; NL7315171A; GB1422679A; DE2356655A1; FR2207120B1; FR2207120A1

Description

CH₃

in welcher Y —CHj- oder -CH₂O- bedeutet und R eine Q-e-Alkylgruppe oder eine Di(Ci _6-alkyl(amino-Ci_5-alkylengruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Phenoxy-Ä-methylpropionsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) eine Phenolverbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Alkali- oder Erdalkalisalz

lung und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Seit der erstmaligen Entdeckung, daß substituierte Phenoxy-op-methylpropionsäure-Derivate zur Behandlung hoher Konzentrationen von Cholesterin im Blutserum geeignet sind, wurden eine große Anzahl verwandter Verbindungen hergestellt (GB-PS 8 60303 und 8 98 596). Die Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch noch relativ gering, während die Toxizität groß ist

Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivate mit geringer Toxizität und großer Wirksamkeit zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blutserum zur is Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch substituierte Phenoxy-Ä-methylpropionsäure-Derivaie der allgemeinen Formel

Cl

— Y-

-OH

l-< O

CH₃

O—C—COOR CH₃

mit einem a-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel

CH₃ X —C —COOR

CH₃

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder

(b) ein Propionsäurederivat der allgemeinen Formel

gelöst, in welcher Y —CH2— oder -CH₂O- bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

wobei X -OH oder eine reaktive Gruppe bedeutet

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH umsetzt oder (c) ein Phenol-Derivat der Formel

Cl

— Y

R.

— (CH₂)„N

mit Aceton und Trihalogenmethan in Gegenwart einer Base umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung verestert.

3. Mittel /ur Behandlung von Arteriosklerose und Hyperlipämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung nach Anspruch I.

Die l-rimclting benfft substituierte Phenoxy-v=ticthvlpropiomäiirc-Derivate. Verfahren zu ihrer Hcrstcl ist, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen eignen sich sehr gut zur Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose und Hyperlipämie. wie schwere Chlesterinämie.

Als Reste R in der Formel (I) kommen niedere

ti Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,

Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe oder eine

Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe jeweils eine niedere Alkylgruppe ist. z. B. eine

Dimethylaminoäthylgruppe oder eine Diäthylamino- V) äthylgruppe.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) in folgender an sich bekannter Weise hergestellt:

CH₃ O VGA + X-C-COOR

CH,

(II) (111)

Ci- < ο >- Y

cn,
ο—c cook

CH₁

Hierbei bedeutet A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom und X ein Halogenatom und Y und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung,

Als Metallsalze des Ausgangsphenols (II) für das erfindungsgemäße Verfahren kommen AUcalisalze in Frage, wie Kalium- und Natriumsalze oder Erdalkalisalze, wie Calcium- oder Bariumsalze, Als Halogenatome kommen Brom und Chlor in Frage. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsphenole (Π) mit der Ausgangsverbindung (HI) in einem organischen lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Alkoholen umgesetzt Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 60 bis 140⁰C zur Verkürzung der Reaktionsdauer durchgeführt werden.

Alternativ können die Verbindungen in folgender Weise hergestellt werden:

Cl

(IV)

O >—OH + CH₃COCH₃ + CHX₃ (V)

(I)

wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat; sodann wird die erhaltene Säure verestert

Bei diesem Verfahren werden in p-Stellung substituierte Phenole (IV) mit Aceton (V) und Trihalogenmethan (VI) in Gegenwart einer Base umgesetzt Als Basen eignen sich starke fasen, wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid

Bei der Ausführung dieses Verfahrens werden p-subsütuierte Phenole (IV) in Aceton (VV aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wird Trihalogenmethan (VI), wie Chloroform, tropfenweise unter Rückflußbedingungen in Gegenwart der Base gegeben, worauf die Reaktion während 5—8 h fortgesetzt wird. Hierbei wird die angestrebte Verbindung (I) erhalten.

Darüber hinaus kann die Verbindung, falls R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 —6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ri

— (CH₂)„N

	CH, ι	CH,	+ (R₂)OH
	I -o-c-cox I	d\ ο -c -c	(VIII)
H)	I CH,	cn.
		(X)(K;)

(I)

men oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ri

—(CH₂)„N

R.

Cn und Ri haben die vorstehend angegebene Bedeutung) bedeutet, in folgender Weise hergestellt werden:

wobei R» eine Alkylgruppe mil 1 bis b Kohlenstoffalo-R₁

bedeutet (n und Ri haben die vorstehend angegebene Bedeutung) und wobei X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe derselben bedeutet und wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat.

Geeignete reaktive Derivate der Firme! (VII) umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und Ester, wobei Brom und Chlor bevorzugte Halogene sind.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die Reaktion in der Regel bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgefühlt, wenn als Ausgangsmatcrial

j> (VII) ein Säurehalogen'd eingesetzt wird. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. basisches Lösungsmittel, wie Pyridin und Chinolin oder neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Reaktion kann unter verschiedenen Temperaturbedin-

vi gungen von Eiskühlung bis Zimmertemperatur durchgeführt v.erden. Vorzugsweise wird jedoch unter Erhitzen auf 40—140⁰C zur Verkürzung der Reaktionsdauer gearbeitet.

Wenn neutrale Lösungsmittel verwendet werden, so kann man in Gegenwart von tertiären Aminen oder heterocyclischen Verbindungen, welche Stickstoffatome enthalten, arbeiten, wobei gute Ergebnisse erzielt werden.

Bei Verwendung der Carbonsäure (wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet) als Ausgangsmaterial (VII) wird eine gewöhnliche Veresterung unter Wasserentzug durchgeführt. Wenn das andere Ausgangsmaterial (VIII) ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol ist, so wird das Ausgangsmaterial (VII) mit einem Überschuß des Alkohols unter Rückflußbedingungen mit oder ohne einen Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt.
Im anderen Falle, wenn das Ausgangsmaterial (VIII)

ein Ν,Ν-DiaJkylaminoalkarjol ist, wird die Reaktion vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol unter Rückflußbertingungen durchgeführt, wobei das Wasser, welches im Reaktionssystem gebildet wird, unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wird Falls ein Säureanhydrid als Ausgangsmaterial (VII) eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. heterocyclische Verbindungen mit Stickstoffatomen, wie Pyridin und Chinolin oder andere basische Lösungsmittel, wie tertiäre Amine, sowie neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Dioxan, Toluol und XyIoL

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 40—140⁰C durchgeführt, wodurch die Reaktionsdauer verkürzt wird. Wenn ein neutrales Lösungsmittel eingesetzt wird, so kann man dieses mit einem tertiären Amin oder mit einer heterocyclischen stickstoffhaltigen Verbindung vermischen. Ferner können Katalysatoren, wie Schwefelsäure oder Borhydrid eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppe ist, können in die entsprechenden anorganischen oder organischen Säureadditionssalze überführt werden.

Im folgenden sollen die pharmakologischen Effekte der Verbindungen der Formel (I) erläutert werden:

(1) Wirkung auf die Konzentration des Cholesterins im Blutserum

Die Tests werden an 50 männlichen Ratten vom SD (Sprague Dawley)-Stamm durchgeführt, weiche etwa 160 g wiegen. Diese werden in 5 Gruppen eingeteilt, und zwar in eine Kontrollgruppe und in Testgruppen zum Testen der einzelnen Verbindungen, wobei jede Gruppe 10 Tit-re umfaßt Vor Verabreichung des Mittels wird den Ratten 16 h kein Futter gegeben. Die jeweilige Testverbindung und die Vergleichs!ösungen werden oral verabreicht 18 h nach der letzten Verabreichung werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet, und das Blutserum wird nach einem Zentrifugenverfahren abgetrennt Der Gesamtcholesterinspiegel im Blutserum wird nach einer abgeänderten Zurkowski-Shibata-Methode bestimmt Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt Die Dosis beträgt 100 mg/kg Körpergewicht der Ratte. Die Geschwindigkeit der Hemmung des Blutserum-Cholesterinspiegels in dfcn Ratten ist in Prozent angegeben.

Tabelle 1

CI^C	C₂H,	) >—0 —(
	CH,	:—cooR
	CH₃
	Hemmgeschwin digkeit des Serum- Cholesterin- spiegels (%)
Testverbindungen Y R	26,0
CH₂	36,0
CH₂O

Testverbindungen Y R

Hemmgeschwindigkeit des Serum-Cholesterin- spiegels (%)

CH₂ CH₃

CH₂O /C₂H₅

C₂H₄N^

24,0 18,7

C₃H

2" 5

HCl

(2) Akute Toxizität gegenüber Mäusen

An männliche Mäuse vom dd-(Deutschland Denken.)-Statnm, welche etwa 20 g wiegen, werden die Testverbindungen oral verabreicht L«e LD50-Werte werden nach der Lichfild-Wilcoxon-Me iiode bestimmt (J. Pharmac. exp. Ther, 96,99, [1949]).

Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei Y und R die gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1 h-ben.

Tabelle 2	R	LD 50 (mg/kg)
Y	CH₃ C₂H₅ CH₃	2,950 > 8,000 > 8,000
CH₂ CH₂O CH₂O

(3) Vergleich der pharmakologischen Wirkungen mit bekannten Verbindungen

(a) Männliche Ratten (SD-Stamm) mit einem Gewicht von etwa 160 g werden in 5 Gruppe»? zu je 10 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden in einer 0,5%igen CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert und jeder Ratte von 4 Gruppen in einer Dosis von 100 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht. Der Kontrollgruppe wird eine 0,5%ige CMC in gleicher Weise verabreicht. Während der ganzen Zeit werden Wasser und Futter nach Belieben gegeben. Das

so Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt Nach der letzten Verabreichung wird den Ratten 18 h kein Futter gegeben und diese werden sodann durch Abtrennen des Kopfes getötet. Unrrittelbar werden die Ltbern der Ratten isoliert und das Blut wird gesammelt

Die Blutproben werden unmittelbar bei 3000 Umdrehungen/Minute während 15 min zentrifugiert, um das Serum abzu.rennen. Cholesterin und Triglycerid im Serum werden nach der Zurkowski-Shibata-Methode bzw. nach der Banhander'schen Methode bestimmt und die Hemmwirkung bei jeder Testverbindung wird berechnet. Die Serum GPT-Aktivität (Glutamin-Pyru vin-Transaminase) wird mit dem Transaminase-Reagenz-Kit (Yau;lon Co, Ltd.) gemessen. Die isolierten Lebern werden unmittelbar gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) wird berechnet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 7usammengesteilt.

Tabelle 3

CM,

Υ—< O >—Ο —C —COOCUj CH,

Testverbin dungen Z Y	Serum-Cholesterin mg/dl Ab nahme	2.1,0 .13.0	Serum-Triglycerid ntg/dl Ab nahme (7.)	30.5 27.0	Korpergewichts- /unnhme/Tag g Verh.	l.ebergewicht/ Körpergewicht (lOOg) g Verh	112.5 187.5	Serum CiPI Aktivit.il Karmen Einheit	Verh
Bckannie Verbindungen Il CH₂ Il CH₂O	64,4 ±2,8 56.0 + 2.5	39.1 46.1	37.3 ±2.1 39.2 ±2.7	55.7 64,2	8.2 + 0,6 97.6 5.9 ± 0.4 7(),2	3.6 ±0.08 6.0±0.12	153.1 106.3	η j ±i.2 18.3 ±1.2	83.2
lirfindungs- gemäße Verbindungen Cl CH₂ Cl CH₂O	50.9 ±3.2 45.1 ±3,1	-	23,8 ±1.6 19.2 ± 1.9	-	8.2 ±0.7 97.0 8.5 ±1.1 101,:	4.9 ±0.09 3.4 ±0,06	100	19.6±l.l 20.8 ±0.8	S4.1 94.5
Blindversuch	83.6 + 4.6		53.7 ±3.4		8.4 ±0.6 100	3.2 ±0,07		22.0 ±0.9	100
Tabelle 4

CH,

O —C

COOC₂H,

CH.

Testverbin	Serum Chole	stenn	Serum Triglyccrid	Ab	Körpergewichts	Lebergewicht/	Verh.	Serum GPT	Verh.
dungen				nahme	zunahme/Tag	Körpergewicht		Aktivität
				(%)		(100g)	(7.)		(%)
Z Y	mg/dl	Ab	mg/dl		g Verh.	g		Karmen
		nahme						Einheit
		(%)		29,4	(%)		115.2		101.9
Bekannte				28,3			175,8		89,9
Verbindungen
H CH₂	54.4 ±2.9	22.1	39,6 ±3.1		6.2 ±0,4 79,5	3,8 ±0,07		16.2± 1.4
H CH₂O	47.3 ±2.2	32.2	40.2 ±2.9		5,4 ±0,4 69,2	5,8 ±0.04		14.3 ±0,9
Erfindungs				52,4			130,3		105,7
gemäße				62,0			103,0		95,0
Verbindungen
Cl CH₂	44.6 ±2,1	36.1	26,7 ±3,8	7,6 + 0,7 97,4	4,3 ±0,05	16,8 ±1,2
Cl CH₂O	38.7 ±1,9	44,6	21,3+4,2	7,9 ±0,4 101,3	3,4+0,05	15,1 ±1,6

Blindversuch 69,8 ±3.6

56,1+4,6

7,8 ±0,5 100

3,3 ±0,06 100

15,9±1,3

100

(b) Männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 190 g werden in 5 Gruppen zu je 10 Ratten unterteilt Die Testverbindungen werden in 0,5%iger CMC suspendiert und den Ratten von vier der Gruppen in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag oder 200 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht Die Kontrollgruppe erhält 0,5%ige CMC in gleicher Weise.

Wasser und Nahrung wird während dieser Zeitdauer nach Belieben verabreicht Das Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt
Nach beendeter letzter Verabreichung wird 18 h kein Futter verabreicht und danach werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet und die Lebern werden unmittelbar isoliert und das Blut wird gesammelt Die

Blutproben werden unmittelbar danach mit 3000 Umdrehungen pro Minute wahrend 15 min zentrifugiert, um das 3erum abzutrennen. Cholesterin und Triglycerid im Serum werden nach einer modifizierten Zurkowski-Methode bzw. nach der Banhander'schen Methode bestimmt und die Geschwindigkeit der Herv lung bei jeder Testverbindung wird berechnet. Die Serum-GPT-Aklivität wird mit Transaminase-Reagenz-Kit (Yatolon Co., Ltd.) gemessen. Die isolierten

10

Lebern weiden unmittelbar danach gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) berechnet. I g der Leber wird mit Chloroform-Methanol (VoIumenverhältnis 2:1) während 24 h extrahiert, um die Lipide abzutrennen und danach wird Cholesterin und das Gesamtlipid der Leber nach obiger Methode bzw. nach der Holk'schen Methode bestimmt und die Hemmwirkung jeder Testverbindung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tab"l!e 5 zusammengestellt

Tabelle 5-1

	Serum C mg/dl	t	holesterin Ab nahme (%)	Serum Trigl mg/dl	100 90,4	vcerid Lebergesamt- C'holesterin Ah- mg in Verh. nähme Leber (%) (%)	Lebergesa mt-Lipid mg in Verh. Leber (%)	- 18.5	103.4 122.4
Alhyl-?-p-C'l-phenoxyiso- biitvrat (bekannt) 50 mg/kg 200 mg/kg	46,4 ± 3.4 44,2 ±3,3	Alhyl-o-[p-(p'-chlorbenzyloxy)phenoxy]- σ-methyl-propionat (erfindungsgemäß) 50 mg/kg 200 mg/kg	17.1 21.1	38.2 ±2.0 27.7 ±1.6	101,4 97,3	34.8 39,5 ±1.4 -4,8 52.7 31.9+1.1 15.4	513.9±21,4	42.8	105.2 109.8
Athyl-i7-\|p-(p'-ehlorbenzyl- ox> )phenoxyl]-a-methyl- propionat (erfindungsgemäß) 50 mg/kg 200 mg/kg	49.7 ±4.3 40.3 ±1.5	11.2 28.0	35,3 ±2,6 29,8 ±3.3	39.8 33.8 ±1.5 103 49.1 32.8 ±2,3 13.0	247,9 ± 9,1	100
Blinuprobe	56.0 ±2.3	-	58,6 ±6.3	37.7+1,9 !(X)	433.6 ± 13.8
Tabelle 5-2						Serum GPT Aktivität Karmen Verh. Einheit <%>
		Körpergewichts zunahme pr ι Tag g Verh. 1%)	Lebergewicht/ Körpergewicht (lOOg) g Verh. (%)	18,0±l,7 21,3 ± 1.9
Äthyl-2-p-CI-phenoxyisobutyra (bekannt) 50 mg/kg 200 mg/kg	7,3 ±0.7 6,6 ±0.4	3.7 ±0,09 112.1 4,7 ±0,13 142.4	18,3 ±0.9 19,1 ±1,4
7,4 ±0,5 7,1 ±0.6	3.4 ±0,06 103.0 3.8±0,l2 115.2

Blindprobe

7,3 + 0,4

3,3 ±0,05

100

I7,4±l,7

100

Aus den Tabellen 3 bis 5 erkennt man, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sich wesentlich besser zur Behandlung oder Verbesserung der Gefäßwandverhärtung (Angiosklerose) oder des Lipidmetabolismus eignet als die bisher bekannten Verbindungen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1

12,0 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoI und 1,15 g metallisches Natrium werden zu 100 ml Xylol gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten. 12,2 g *-Brom-«-methylpropionsäure-methylester werden tropfenweise während

einer Zeitdauer von etwa 20 min hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren 6 h am Rückfluß gehalten, gefolgt durch eine Zugabe von Wasser, wobei sich eine organische Schicht abtrennt Die Wasserschicht wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel werden abdestilliert. Umkristallisierung des erhaltenen Rückstandes aus Methanol ergibt weiße Kristalle von a-[p-(p'-ChIorben-

zyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäuremethylester
mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87° C.

Elementaranalyse: als C18H19O4CI

Berechnet (%) C 64,58, H 5,72;
gefunden (%) C 64,47, H 5,57.

Beispiel 2

9,4 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)phenol und 1,0 g metallisches Natrium werden zu 30 ml Xylol gegeben, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten, worauf 8,8 g λ Brom-ii-methylpropionsäure-n-propylester tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 15 min hinzugegeben werden, worauf die Mischung weiterhin während 6 h am Rückfluß gehalten wird, worauf nach beendeter Reaktion des Produkt nach Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Die Umkristallisierung des Produkts aus Isopropylalkohol liefert «-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-Ä-methylpropionsäure-n-propylester mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 42°C.

Elementaranalyse: als Cro

gefunden (%) H 66,05^ C 6,35.
Beispiel 3

100 ml wasserfreier Äthylalkohol, 0,7 g metallisches Natrium werden unter Bildung des entsprechenden Alkoholate umgesetzt, worauf 6,6 g p-(p'-Chlorbenzyl)-phenol hinzugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird während 2,5 h am RiickfluL) gehalten. 7,0 g Λ-Brom-a-methylpropionsäure-äthylester werden tropfenweise unter Rühren und unter RückfluQbedingungen während etwa 15 min hinzugegeben und die Mischung wird noch 4 h unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird sodann mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck ergibt a-[p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxy]-Ä-methylpropionsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 175°Cbisl80°C/2Torr.

Elementar-Analyse:

Berechnet (%) C 68,57, H 6,36;
gefunden (%) C 68,38, H 6,14.

Beispiel 4

2,35 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol und 1,1 g Natriumhydroxid werden zu 50 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 2 h am Rückfluß gehalten und 2,0 g «-Brom-a-methylpropionsäure werden in 10 ml Äthanol aufgelöst und sodann tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 10 min hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird noch unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten, worauf nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand in Wasser unter Anwendung von Wärme aufgelöst wird, um das unlösliche Material abzutrennen. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure wird das abgetrennte Material durch Filtration isoliert. Umkristallisierung desselben aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von «-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 153-155° C.

Elementar-Analyse:

Berechnet (%) C 63,65, H 534;
gefunden (%) C 63,43, H 5,11.

Beispiel 5

2,4 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 2.2 g λ-Βγοιτι-λ-methylpropionsäuremethylester und 1,3 g Kaliumcarbo-) nat werden zu 50 ml Aceton gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 15 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische

in Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der erhaltene Rückstand wird mit Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel Chromatographien. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produkts aus Isopropylalkohol erhält man

ι ί «-[p-ip'-ChlorbenzyloxyJ-phenoxyJ-ot-methylpropionsäureäthylester.

Elementar-Analyse: als CiqH jiOjCI

Berechnet (%) C 65,42, H 6,07; -ή gefunden (%) C 65,54, H 6,03.

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 5,4 g p-(p'-Chlorbenzyl)-phenol, 3,8 g Natriumhydroxid und 22,1 g Aceton gibt man

2'' 3,8 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während einer Zeitdauer von 15 min. Die erhaltene Mischung wird weiter unter Rühren während 5 h umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Aceton abdestilliert und der

in erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf die Ätherschicht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert wird. Der erhaltene alkalische Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit

r. verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man weiße Kristalle von «-p-ip'-ChlorbenzylJ-phenoxy-Ä-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 81°C.

Elementar-Analyse: als C17H17O3CI

Berechnet (°/o) C 67,00, H 5,62; gefunden (%) C 67,08, H 5,66.

₄- B e i s ρ i e 1 7

Eine Mischung aus 4,7 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 3,8 g Natriumhydroxid und 20,0 g Aceton wird mit 3,2 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min versetzt, >o worauf das Verfahren gemäß Beispiel 6 wiederholt wird. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhält weiße Kristalle von *-[p-(p'-ChlorbenzyIoxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155° C.

Elementar-Analyse: als C17H17O4CI

Berechnet (%) C 63,65, H 5,34; gefunden (%) C 63,43, H 5,11.

bo Beispiele

Zu einer Mischung aus 7,2 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 83 g Kaliumhydroxid und 31 g Aceton werden 5,0 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückfiußbedingungen während etwa 20 min gegeben. b5 worauf sich das Verfahren gemäß Beispiel 6 anschließt. Umkristallisieren des Produkts aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von <x-[p-(p'-Chlorbcnzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure. Der Schmelzpunkt

und Uli Infrarotspektrum des Produkts sind identisch mit demjenigen gemäß Beispiel 7.

Beispiel 9

Zu der Mischung aus 7,2 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 8,3 g Kaliumhydroxid und 31 g Aceton werden 10,1 g Bromoform tropfenweise unter Rühren und unter RückfluBbedingungen während etwa 15 min gegeben. Danach wird wie bei Beispiel 6 fortgefahren. Umkristallisieren des Produktes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von <x-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-rx-methy!propionsäure. Der Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum des Produkts sind identisch mit demjenigen des Produkts gemäß Beispiel 7.

Beispiel 10

3.1 g tt-fn-in'-ChlorbenzylVnhRnoxyl-rti-mpthylprnpionsäurc wird in 40 ml wasserfreiem Äthanol aufgelöst und mi; 0,2 g p-ToluolsuIfonsäure versetzt, gefolgt von 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck liefert eine klare Flüssigkeit von «-[p^p'-ChlorbenzylJ-phenoxy-j-a-methylpropionsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 185 bis 186°C/2Torr.

Elementar-Analyse: als C19H21O3CI

Berechnet (%) C 68,57, H 6,36; gefunden (%) C 68,38, H 6,53.

Beispiel 11

4,0 g a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure wird in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in gleicher Weise wie in Beispiel 10 aufgearbeitet. Umkristallisieren des Produktes aus Methanoi liefert weiße Kristalle von «-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-Ä-rnethylpropionsäure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 86 -87° C.

Elementar-Analyse: als C18H19O4CI

Berechnet (%) C 64,58, H 5,72; gefunden (%) C 64,47, H 5.57.

Beispiel 12

1,6 g «-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure und 0,5 g Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol werden zu 50 ml Xylol gegeben, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren in einem mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Kolben am Rückfluß gehalten. Nach der vollständigen Reaktion wird die erhaltene Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und darauf mit Wasser und danach getrocknet. Sodann wird trockenes Salzsäuregas in die Lösung geleitet, und es scheiden si Kristalle ab, welche durch Filtration abgetrennt werden. Umkristallisieren des Produktes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von <x-[p-(p'-Chlorbenzyl-

oxy)-phenoxy]-«-met hylpiopionsäure-N.N-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103⁰C.

Elementar-Analyse: als C21H27O4CI2N Berechnet (%) C 58.88, H 6,35, N 3,27;

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(1)

Beispiel 13

5,0 g ^-[p-(p'-ChIorbenzyloxy)-phenoxy]-iv-meihldi

thylpropionsäure und 2,0 g Ν,Ν-Dicyclohexyl-carbodiimid werden in zu 80 ml Acetonitril gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während

>> 2 h gerührt und über Nacht stehengelassen. N.N-Dicyclohexylharnstoff scheidet sich aus und wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Ligroin liefert weiße Kristalle von

κι «-[p-ip'-ChlorbenzyloxyJ-phenoxyJ-a-methylpropionsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 116" bis

Elementar-Analyse: als C34H J2O7CI2

r> Berechnet (%) C 65,49, H 5.17; gefunden (%) C 65.66. H 5.23.

(2) 1,0 g *-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäureanhydrid und 1,2 g n-Propanol werden

4(i in 3 ml Pyridin aufgelöst. Die erhaltene Lösung α ird auf 80 bis 95⁰C erhitzt, 4 h auf dieser Temperatur gehalten und danach übor Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Di 'ktionsmischung wird sodann unter vermindertem ,_ . jck eingeengt, und der erhaltene

■>5 Rückstand wird in etwa aufgelöst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, worauf der Äther abdestilliert wird. Die Umkristallisierung des Rückstandes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von «-[-p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure-n-propyles;er mit einem Schmelzpunkt von 42° bis 435° C-

Elementar-Analyse: als C20H23O4CI

Berechnet (%) C 6620. H 639; gefunden (%) C 6637, H 6,43.

Claims

Patentansprüche;

1. Substituierte Phenoxy-«-methylpropionsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel

CH₃

Cl-C O V-Y-(Ο)- O—C—COOR \ / ι