AT278787B - Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaeuren und von deren salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren und von deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren und von deren Salzen, "die entzündungsmildernde, schmerzstillende und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, die Konzentration von Fibrinogen sowie von Cholesterin und bzw. oder Triglyceriden im Blut herabzusetzen   vermö-   gen und daher für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und Arteriosklerose geeignet sind. 



   Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht, Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens zwei Halogenatome sub- 
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 Pyridinkernes gebunden sind, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher X, Y und Rl die obige Bedeutung haben, R2 den Cyanorest   (-CN) oder-CO RS   darstellt und   R3   einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in welcher Y und die Gruppe   - CRlR 'CO.

   RS   an   nichtaneinandergrenzenden   Kohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind, mit einer anorganischen Base oder einer anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser und unter Wärmeeinwirkung umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Eine geeignete anorganische Base ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, und eine geeignete anorganische Säure ist beispielsweise Salzsäure. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, durchgeführt werden. 



   Ein geeigneter Substituent X ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Methyl- oder Methoxyrest oder 

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 ein Chlor- oder Bromatom. 



   Geeignete Halogenatome, die gegebenenfalls im Rest Y enthalten sein können, sind beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom. Verbindungen, in welchen Y ein oder zwei Halogensubstituenten aufweist, werden bevorzugt, da sie im allgemeinen eine grössere Wirksamkeit zeigen als die entsprechenden unsubstituierten Phenylderivate. 



   Stellt R l einen Alkylrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methylrest sein. Ein geeigneter Substituent R3 ist beispielsweise der Methyl- oder Äthylrest. 



   Als geeignete Salze, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, Aluminiumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen zu nennen. 



   Bevorzugte Pyridinderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind : 
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   Die   beim erfindungsgemässen   Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können selbstverständlich nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 



   Beispiel1 :3,5gDimethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylmalonatwerdenzusammen mit 35 ml einer methanolischen 2n-Kaliumhydroxydlösung 1 h unter Rückflusskühlung gekocht. Dann werden etwa 50 ml Wasser hinzugefügt, und das Methanol wird unter vermindertem Druck zum grössten Teil abgedampft. Die verbleibende wässerige Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen, mit Entfärbungskohle geschüttelt, filtriert und bei einer unter   150C   liegenden Temperatur mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 3-(4-Chlorphenyl)-2-methoxy-pyrid-6-ylessi gsäure zersetzt sich bei 97 bis   98 C.   



   Diese Säure wird durch genaue Neutralisierung mit Natriumcibarbonat in wässerigem Medium in das Natriumsalz   überführt.   Die wässerige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Salz wird in möglichst wenig Äthanol gelöst, filtriert und sorgfältig mit trockenem Äther verdünnt, wobei Natrium-3-(4-chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylacetat, das sich bei 236 bis 2380C zersetzt, langsam ausfällt. 



   Beispiel 2 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel   1,   jedoch mit der Abweichung,   dass 5- (4-   
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 102 bis 1030C unter Zersetzung schmilzt, sowie deren Natriumsalz, das durch Fällung aus einer methanolischen Lösung durch Zugabe von Äther gereinigt wird und sich bei 260 bis 2620C zersetzt. 



     Beispiel 3 : Nachdem Verfahren gemäss   Beispiel   1,   jedoch mit der Abweichung, dass Dimethyl- 
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 a-[5- (4-Ghlorphenyl) -pyrid-2-yl]-a-methylmalonat an- propionat, das durch Fällung aus einer methanolischen Lösung durch Zugabe von Äther gereinigt wird. 



  Es zersetzt sich bei etwa   3000C.   
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 unter Anwendung von Dimethyl-a- [3- (4-chlorphenyl)-2-nyl)-2-methoxypyrid-6-yl]-propionat, das sich bei 276 bis 2770C zersetzt. 



    Beispiel 4: Eine Lösungvon 1,2 g Dimethyl-&alpha;-methyl-&alpha;-[4-(4-chlorphenyl)-6-methoxypyrid-   - 2-yl]-malonat in 12 ml einer methanolischen 2n-Natriumhydroxydlösung wird 1   h unter Rückflussküh-   lung erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 gebracht und das Ganze mit Äthylacetat extrahiert. 



  Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 600C) rasch verrieben und die entstehende Mischung filtriert. Man erhält so a-   [4-   (4-Chlorphenyl)-6-methoxypyrid-2-yl]-propionsäure, Fp. 84 bis 870C   (Zers.).   



     Beispiel   5 : Dimethyl-a-   [6-brom-4-p-chlorphenylpyrid-2-yl]-malonatwird mit einer metha-   nolischen   Natriumhydroxydlösung   gemäss Beispiel 4 hydrolysiert. Man erhält so 6-Brom-4- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylessigsäure, Fp. 142 bis 1430C [Zers. nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Kp.40 bis   600C) ].   Das Natriumsalz wird erhalten, indem 2, 264 g der Säure an- 

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 teilweise zu einer gut gerührten Lösung von 0, 584 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser hinzugefügt werden. Nach Bildung einer klaren Lösung wird das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft. Der zurückbleibende weisse Farbstoff wird aus wässerigem Aceton umkristallisiert.

   Man erhält so hydratisier- 
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 propionat in   60 ml 5n-Salzsäure   wird 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösungwird abgekühlt, mit einer wässerigen   Natriumhydroxydlösung   alkalisch gemacht, mit 2 Portionen Äther gewaschen und dann mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so   ct-) 6- (4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-yl]-propionsäure als grosse Prismen, diedann4haufllO C   erhitzt werden, um das Kristallisationsbenzol zu entfernen. 



   Es bleibt die unsolvatisierte Säure, Fp. 164 bis   166 C.   zurück. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   Methyl-ce- [2- (4-chlorphenyl)-6-methylpyrid-5-yl 3-a-cyano-   propionat wird wie folgt hergestellt : 
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 ben, und die entstehende Suspension wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene dickflüssige Suspension wird mit wasserfreiem Äther (60 ml) verdünnt und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen. Der Feststoff besteht aus dem rohen   a-Natriumderivat   von Methyl-a   -     (4-chlorphenyl)-6-methylpyrid-5yl]-&alpha;-cyanoacetat.   



   Eine Probe des Feststoffs wird mit Eisessig angesäuert. Man erhält dabei Methyl-a- [2- (4-Chlor-   phenyl) -6-methylpyrid-5-yl]-a-cyanoacetat, Fp. 81   bis 83 C, als feine Nadeln und, nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) als grosse Prismen, Fp. 



  87 bis   900C.   



   Etwa 6 g des rohen Natriumderivats werden in 60 ml Dimethoxyäthan gelöst, und 2, 5 ml Methyljodid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther gemischt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Lösung noch zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung und die ätherischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.   Man erhält so Methyl-&alpha;-[2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrid-5-yl]-&alpha;-cyanopropionat,   das fürweitere Anwendung ohne Reinigung geeignet ist.

   Eine analytische Probe wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis   800C)   umkristallisiert und hat einen Fp. von 100 bis   101 C.   
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Eine Suspension von   0,   55g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in 23 ml Dimethylcarbonat. das 2, 285 g   2-     (4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin   und 0, 1 ml Methanol enthält, wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 20 min setzt eine stürmische exotherme Reaktion ein, und die Mischung wird sehr dickflüssig und nimmt eine rosa Farbe an.

   Die Mischung wird noch 40 min gerührt, worauf sie filtriert wird, Der feste Rückstand, der aus dem Natriumderivat von Methyl-a-   [2-     (4-chlorphenyl) -pyrid-4-y1J-   ct-cyanoacetat besteht, wird mehrmals mit wasserfreiem Äther gewaschen und dann sofort in 20 ml Dimethoxyäthan gelöst und anschliessend 18 h mit 1 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur behandelt. 



  Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt, worauf die Mischungzur Entfernung von unlöslichemMaterial filtriert wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 10 ml einer 2n-Salzsäurelösung und dann nacheinander mit 30 ml,   10ml   und 10 ml einer 5n-Salzsäurelösung extrahiert. Die letzteren Extrakte werden vereinigt, mit 18nAmmoniak neutralisiert und mit 50 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingedampft, wobei man   Methyl-a-     [2-(4-chlorphenyl)-pyrid-4-yl]-&alpha;-cyanopropionat erhält, das nach dem Umkristalli-   sieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis   80 C)   einen Fp. von 98 bis   990C   aufweist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in welcher X für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht, Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens zwei Halogenatome sub- EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 l -CR1R2 CO2R3 an nicht aneinandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind, mit einer anorganischen Base oder einer anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser und unter Wärmeeinwirkung umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.