AT216012B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-ThioxanthinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Thioxanthinverbindungen.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthinverbindungen sind 6-Thioxanthine der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
in der Rl und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-oder Alkinylrest
EMI1.2
Diäthanolamin, und ihre in Wasser löslichen Doppelsalze mit Alkali- oder Erdalkalisalzen organischer Säuren, wie z. B. Natriumacetat oder Natrium- und Calciumsalicylat.
Die neuen 6-Thioxanthinverbindungen und ihre oben beschriebenen Salze, insbesondere die Cholin-
EMI1.3
thioxanthin und ihre Cholinsalze. Das Cholinsalz von 3-Isobutyl-l-methyl-6-thioxanthin ist besonders interessant, und klinische Versuche haben gezeigt, dass es Spasmen der Bronchien unterdrückt, die durch Asthma oder chronische Bronchitis hervorgerufen wurden, ohne dass Nebenwirkungen auftreten, und dass es gut verträglich ist.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die 6-Thioxanthinverbindungen der Formel (I) durch Erhitzen einer Xanthinverbindung der allgemeinen Formel (II) :
EMI1.4
(worin Ri, R und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben) mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines Lösungsmittels vom Pyridintyp, wie z. B. von Pyridin, von Picolinen, Lutidinen oder von Chinolin, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels hergestellt.
Die Additionssalze der 6-Thioxanthine der allgemeinen Formel (I) mit organischen Basen können hergestellt werden, indem die 6-Thioxanthine mit der entsprechenden Base, vorzugsweise in einem inerten geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Isopropanol, behandelt werden. Die Doppelsalze mit den Alkalioder Erdalkalisalzen von organischen Säuren können hergestellt werden, indem das gewünschte 6-Thio-
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xanthin mit einem Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds in Gegenwart von Wasser behandelt und ein Äquivalent des entsprechenden Salzes der gewünschten organischen Säure zugegeben wird ; das erhaltene Komplexsalz wird aus wässerigem Milieu kristallisiert.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel l : Man behandelt eine Mischung von 62 g 3-Äthyl-l-methylxanthin und 1000 cm3 wasserfreiem Pyridin unter Rühren mit 120 g Phosphorpentasulfid. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Man versetzt vorsichtig unter Rühren mit 2000 cm3 Wasser, engt das Ganze im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumens ein und kühlt dann von neuem. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 400 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, filtriert und das Filtrat mit 450 cm3 2n-Salzsäure angesäuert ; man erhält so 53 g 3-Äthyl- 1-methyl-6-thioxanthin vom F. = 235-237 C.
Beispiel 2 : Man löst 9, 42 g 85%iges Kaliumhydroxyd in 35 cm3 wasserfreiem Methanol und gibt die Lösung zu einer Suspension von 19, 9 g Cholinchlorid in 35 cm3 heissem Isopropanol hinzu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann auf 0 0 C abgekühlt. Der Kaliumchloridniederschlag wird abfiltriert und mit 20 cm 3 kaltem Isopropanol gewaschen. Das die Cholinbase enthaltende Filtrat wird zu 30 g fein zerkleinertem 3-Äthyl-l-methyl-6-thioxanthin zugegeben, das gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, und die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (10 Minuten).
Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 300 cm3 wasserfreiem Isopropanol umkristallisiert ; man erhält so 32, 3 g Cholinsalz von 3-Äthyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 157-1590 C.
Beispiel 3 : Man behandelt 39 g 1-Äthyl-3' : methyl-xanthin in 650 cm3 wasserfreiem Pyridin mit 80 g Phosphorpentasulfid, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren am Rückflusskühler 8 Stunden erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und man versetzt vorsichtig unter Rühren mit 1500 cm3 Wasser ; dann dampft man im Vakuum auf ein Drittel Volumen ein und kühlt dann ab. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 250 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, filtriert und das Filtrat mit 300 cm3 2n-Salzsäure angesäuert. Man erhält 32 g 1-Äthyl-3-methyl-6-thioxanthin vom F. = 235-239 C.
EMI2.1
die Mischung unter Rückfluss, bis man eine klare Lösung erhält (5 Minuten). Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und man erhält einen Rückstand, der aus 300 cm3 Isopropanol umkristallisiert wird ; man erhält so 31, 5 g Cholinsalz von l-Äthyl-3-methyl-6-thioxanthin vom F. = 157-158 C.
Beispiel 5 : Man gibt 56 g Phosphorpentasulfid zu 33 g 3-Butyl-l-methylxanthin und 500 cm3 wasserfreiem Pyridin zu, und die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss unter Rühren 8 Stunden erhitzt.
EMI2.2
man engt anschliessend im Vakuum auf etwa ein Drittel Volumen ein und kühlt dann ab. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in 300 cm3 0, 8n-Natriumhydroxydlösung und filtriert. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wodurch 35 g 3-Butyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 156-158 C erhalten werden.
Man stellt auf gleiche Weise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) die folgenden Verbindungen her :
1-Methyl-3-n-propyl-6-thioxanthin vom F. = 164-167 C.
EMI2.3
169-170 C.3-Isoamyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 156-160 C.
1, 3-Diäthyl-6-thioxanthin vom F. = 256-258 C.
3-n-Butyl-l-äthyl-6-thioxanthin vom F. = 175-1780 C.
1, 3-Di-n-propyl-6-thioxanthin vom F. = 212-215 C.
1-n-Butyl-3-methyl-6-thioxanthin vom F. = 195-198 C.
1, 3-Di-n-butyl-6-thioxanthin vom F. = 183-186 C.
1-Äthyl-3-isobutyl-6-thioxanthin vom F. = 180-183 C.
Beispiel 6 : Man stellt Cholin aus 15, 8 g Cholinchlorid gemäss Beispiel 2 her und gibt es zu 26, 9 g fein zerkleinertem 3-Butyl-l-methyl-6-thioxanthin hinzu, das gemäss Beispiel 5 hergestellt wurde ; die Mischung wird erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (5 Minuten). Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, und man erhält das Cholinsalz von 3-Butyl-1-methyl-6-thioxanthin als Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol/Äther in Form weisser Prismen vom F. = 133-135 C (28, 5 g) erhalten wird.
Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Art hergestellt :
Cholinsalz von l-Methyl-3-n-propyl-6-thioxanthin vom F. = 145-150 C.
Cholinsalz von 3n-Amyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 150-153 C.
Cholinsalz von 3n-Hexyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 55-570 C.
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Cholinsalz von 3-Isobutyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 148, 5-149, 5 C.
Cholinsalz von 3-Isoamyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 125-128 C.
Cholinsalz von 1, 3-Diäthyl-6-thioxanthin vom F. = 142-1470 C.
Cholinsalz von 3n-Butyl-l-äthyl-6-thioxanthin vom F. = 115-118 C.
Cholinsalz von 1, 3-Di-n-propyl-6-thioxanthin vom F. = 114-118 C.
Cholinsalz von l-n-Butyl-3-methyl-6-thioxanthin vom F. = 105-109 C.
Beispiel 7 : Man gibt 167 g Phosphorpentasulfid zu 83, 2 g 8-Äthyl-theophyllin und 1500 cm3 wasserfreiem Pyridin hinzu. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und man versetzt vorsichtig unter Rühren mit 2000 cm3 Wasser, engt dann das Ganze im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumens ein und kühlt dann ab. Der Nieder-
EMI3.1
Mischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird (10 Minuten). Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand ergibt durch Umkristallisation aus 450 cm3 Aceton 34 g Cholinsalz von 8-Äthyl-6-thio-theophyllin vom F. = 132-138 C.
Auf die gleiche Art wird das Cholinsalz von 8-Methyl-6-thio-theophyllin vom F. = 175-1760 C hergestellt.
Beispiel 9 : Man behandelt eine Mischung aus 49 g 3-Allyl-l-methyl-xanthin und 1000 cm3 wasserfreiem Pyridin unter Rühren mit 111 g Phosphorpentasulfid. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und anschliessend abgekühlt ; man versetzt vorsichtig unter Rühren mit 2000 cm3 Wasser, das Ganze wird auf ein Drittel Volumen eingedampft und dann abgekühlt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 800 cm3 n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, filtriert und das Filtrat mit 450 cm3 2n-Salzsäure angesäuert. Man erhält so 43 g 3-Allyl-l-methyl-6thioxanthin vom F. = 153-156 C.
Auf die gleiche Art wird 3-Allyl-l-äthyl-6-thioxanthin vom F. = 210-212 C aus 3-Allyl-l-äthylxanthin hergestellt.
Beispiel 10 : Man löst 13, 93 g 85% iges Kaliumhydroxyd in 80 cm3 wasserfreiem Methanol auf und gibt die Lösung zu einer Lösung von 29, 5 g Cholinchlorid in 90 cm3 heissem Isopropanol hinzu. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und mit 20 cm3 kaltem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat, das das Cholin enthält, wird zu 43 g fein zerkleinertem 3-Allyl-l-methyl-6-thioxanthin zugegeben, das gemäss Beispiel 9 hergestellt wurde, und die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (10 Minuten). Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 cm3 siedendem Isopropanol aufgelöst, mit Kohle behandelt und heiss filtriert.
Das Filtrat wird anschliessend abgekühlt, und man erhält in Form blassbrauner Prismen 46 g Cholinsalz von 3-Allyl-l-methyl- 6-thioxanthin vom F. = 168-170 C. Der Schmelzpunkt wird durch Umkristallisation aus Isopropanol auf 172-175'C erhöht.
Beispiel 11 : Eine Mischung von 136g 3-Methallyl-l-methyl-xanthin und 1200 cm3 wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 172 g Phosphorpentasulfid behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren am Rückflusskühler etwa 8 Stunden erhitzt und anschliessend abgekühlt ; man versetzt vorsichtig unter Rühren mit 2000 cm3 Wasser, und das Ganze wird im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumens verdampft und anschliessend abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 600 cm3 n-Natriumhydroxyd aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 325 cm3 2n- Salzsäure angesäuert ; man erhält so 74 g 3-Methallyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 195-198 C.
Beispiel 12 : Man stellt aus 45, 3 g Cholinchlorid gemäss Beispiel 10 Cholin her und gibt es zu 74 g fein zerkleinertem 3-Methallyl-l-methyl-6-thioxanthin hinzu, das gemäss Beispiel 11 hergestellt wurde.
Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (10 Minuten). Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und gibt einen Rückstand, der in 300 cm3 heissem Isopropanol aufgelöst wird ; dann filtriert man. Das Filtrat wird mit 300 cm3 wasserfreiem Äther verdünnt, dann mit Eis abgekühlt, und man erhält 84 g Cholinsalz von 3-Methallyl-l-methyl-6-thioxanthin vom F. = 145-151 C in Form weisser Prismen.
Beispiel 13 : Man gibt 50 g Theophyllin und 1000 cm3 wasserfreies Pyridin in einen mit einem Rück- flusskühler und einem Rührer ausgestatteten 51-Kolben. Man gibt 100 g Phosphorpentasulfid hinzu, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die Reaktions-
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Wasser,Natriumhydroxydlösung auf, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an, wodurch 40, 5 g 6-Thiotheophyllin vom F. = 322-3250 C (unter Zersetzung) erhalten werden. Das Produkt kann aus einem grossen Volumen Wasser umkristallisiert werden, und man erhält das 6-Thiotheophyllin in Form blassgelber Nadeln vom F. = 323-3250 C (unter Zersetzung).
Das UV-Absorptionsspektrum, das in einem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 11 bestimmt wurde, zeigt Maxima bei 260 mp. (= 8860) und 340 mu (= 26.300).
Beispiel 14 : Man löst 18, 4 g Cholinbromid in 30 cm3 wasserfreiem heissem Methanol auf und gibt zu einer Lösung von 6, 6 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 30 cm3 Methanol hinzu und kühlt dann ab. Der Kaliumbromidniederschlag wird abfiltriert und mit 5 cm3 kaltem Methanol gewaschen. Das Filtrat, das das Cholin enthält, wird zu einer gemäss Beispiel 13 hergestellten siedenden Suspension von 6-Thiotheophyllin in 100 cm3 Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss 15 Minuten erhitzt, mit Eis
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durch Filtration 22 g Rohprodukt vom F. = 135-140 C. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, und man erhält das Cholinsalz des 6-Thiotheophyllins in Form weisser Prismen vom F. = 145-147 C.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thioxanthinderivate können als pharmazeutische Präparate in üblicher Weise verwendet werden. Sie werden gewöhnlich peroral verabreicht, wobei die Dosierung etwa 150 mg bis 1 g, meist 250 mg pro Tag beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen der allgemeinen Formel (I) :
EMI4.2
worin R. i und R gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines Lösungsmittels vom Pyridintyp erhitzt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen der allgemeinen Formel I, EMI4.5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB216012T | 1959-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT216012B true AT216012B (de) | 1961-07-10 |
Family
ID=29595932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT69260A AT216012B (de) | 1959-10-22 | 1960-01-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| BE (1) | BE587119A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0191313A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-20 | Euro-Celtique S.A. | 6-Thioxanthinderivate |
-
1960
- 1960-01-29 AT AT69260A patent/AT216012B/de active
- 1960-01-29 BE BE587119A patent/BE587119A/fr unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0191313A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-20 | Euro-Celtique S.A. | 6-Thioxanthinderivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE587119A (fr) | 1960-07-29 |
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