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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten Es ist bekannt, dass N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [Y- (3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin der Eormel I :
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eine sedative und ataraktische Wirkung besitzt.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Ester dieser Verbindungen, welche der Formel II :
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worin R einen cyclischen Rest oder eine, einen oder mehrere cyclische Reste enthaltende Gruppe bedeutet, entsprechen, eine wesentlich geringere Toxizität, als die Verbindung I besitzen, und eine längere Wirkungsdauer aufweisen, so dass sie im allgemeinen einen günstigeren therapeutischen Index aufweisen. Es wurde gefunden, dass insbesondere Benzoesäureester wirksam sind, die 2 oder 3 Methoxygruppen im Benzolring enthalten. So wird z. B. durch den 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure-ester der Verbindung I eine sedative
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narkosepotenzierende Wirkung an Ratten ist etwa dieselbe, wie die der Verbindung I.
Ähnliche Ergebnisse können mit Estern erreicht werden, die mit Carbonsäuren gebildet wurden, welche einen andern cyclischen Rest enthalten, z. B. mit den Diphenylessigestern, Benzoesäureestern, Triäthoxy-benzoesäureestern usw.
Die Ester können in an sich bekannter Weise gebildet werden. So können für die Herstellung z. B. die Verbindung I oder deren reaktionsfähige Derivate, z. B. die Alkaliverbindungen oder Haloide, wie das Chlorid verwendet werden. Anstatt der freien Säure können deren funktionelle Derivate, wie das Säurechlorid oder das Säureanhydrid, verwendet werden. Die Esterifizierung kann in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Dichloräthan durchgeführt werden, wobei auch säurebindende Mittel verwendet werden können. Als Lösungsmittel können auch organische säurebindende Mittel, z. B. Pyridin verwendet werden. Die Esterifizierung kann auch in Anwesenheit von Katalysatoren, vorteilhaft in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden.
Die gewonnenen Ester können in an sich bekannter Weise in ihre therapeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Salze übergeführt werden. Als solche sollen z. B. das Citrat, das Tartarat, das Ascorbat, das Maleat, das Fumarat, das Chlorhydrat, das Phosphat, das Äthansulfonat, das Methansulfonat und das Succinat genannt werden.
Die cyclische Gruppe (R) der zur Esterbildung verwendeten Säure kann aromatisch oder gesättigt sein ; als Beispiele seien der Phenyl-, Naphthyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentylrest angeführt. Die cyclische
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Gruppe (R) kann aber auch heterocyclisch sein, wie z. B. der Pyridylrest. Der Säurerest kann auch mehrere cyclische Gruppen enthalten. Als Substituenten der cyclischen Gruppe sollen Halogen-bzw. die Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-und Acyloxygruppen genannt werden.
Die cyclische Gruppe kann unmittelbar mit der Carboxylgruppe verbunden sein ; sie kann mit der Carboxylgruppe aber auch durch eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette verbunden sein. Es können weiters auch Dicarbonsäuren verwendet werden.
So können z. B. die folgenden Carbonsäuren verwendet werden : Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Trichlorbenzoesäure, 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure, Dimethylaminobenzoesäure, Naphtoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Zimtsäure, 3, 4, 5- Trimethoxy-zimtsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mandelsäure, Phenylpropionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Diphenylessigsäure, p-Chlordiphenylessigsäure, Dicyclohexylessigsäure, Dinaphthylessigsäure, Benzylsäure, ,5-Diphenyl-
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siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der zurückgebliebene Trimethoxy-benzoesäureester der Verbindung I wird in 150 ml absolutem Alkohol gelöst, hierauf werden 5 g Fumarsäure hinzugefügt und einige Minuten lang gekocht. Es wird nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit absolutem Alkohol gewaschen.
Ausbeute : 13, 5 g Trimethoxy-benzoesäure-esterdifumarat der Verbindung I. Smp. 194 bis 196 C, nach vorherigem Sintern.
Beispiel 2 : Die Reaktion wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass zur Esterbildung Benzoylchlorid verwendet wird. Das aus Dioxan umkristallisierte Difumarat des Benzoesäureesters der Verbindung I schmilzt bei 217-2190 C.
Beispiel 3 : Die Reaktion wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass zur Esterbildung p-Chlorbenzoylchlorid verwendet wird. Das Difumarat des p-Chlorbenzoesäureesters der Verbindung I aus Dioxan umkristallisiert, schmilzt bei 215-217 C.
Beispiel 4 : Die Reaktion wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass zur Esterbildung Phenylessigsäurechlorid verwendet wird. Das Difumarat des Phenylessigsäureesters der Verbindung I, aus absolutem Alkohol umkristallisiert, schmilzt bei 172-174 C.
Beispiel 5 : Die Reaktion wird auf die im Beispiel l angegebene Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass zur Esterbildung Diphenyl-essigsäurechlorid verwendet wird. Das Difumarat des Diphenyl-essigsäure-esters der Verbindung I, aus absolutem Alkohol umkristallisiert, schmilzt bei 208-210 0 C.
Beispiel 6 : 12 g N- (ss-Oxyäthyl) -N'-[y- (3'-chlor-10'-phenthiazinyl) -propyl]-piperazin werden in 80 ml absolutem Toluol mit 0, 8 g feinverteilte Natriummetall unter Rühren 12 Stunden lang gekocht, sodann wird abgekühlt, worauf 7, 5 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid zugegeben werden. Nach 2stündigem Rühren und Kochen wird das abgekühlte Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Toluol im Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende Sirup (15 g) wird in 90 ml heissem, absolutem Alkohol gelöst, 6 g Fumarsäure werden zugefügt, worauf einige Minuten lang gekocht wird. Das beim Stehen ausgeschiedene Produkt (17, 5 g) wird abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 15 g N- (ss-Oxyäthyl) -N'-[y- (3'- chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin-3, 4, 5-trimethoxybenzoesäureester-difumarat. Smp. 192 bis 193 C, nach vorherigem Sintern.
Beispiel 7 : 4 g der Verbindung I werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur 2, 7 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid hinzugefügt. Nach kurzem Schütteln erhält man eine reine Lösung, die bei Raumtemperatur 3 Stunden lang stehengelassen wird. Danach wird sie mit Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt und das Chloroform wird, nach Trocknen über Magnesiumsulfat, abdestilliert. Der Rückstand (5, 9 g) wird in 36 ml heissem, absolutem Alkohol aufgenommen und nach Zugabe von 2, 4 g Maleinsäure weiter 5 Minuten gekocht. Es wird über Nacht im Eisschrank stehengelassen, der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit etwas absolutem Alkohol gewaschen.
Das so gewonnene und aus absolutem Alkohol umkristallisierte 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäureester- dimaleat der Verbindung I schmilzt bei 177-180 C.
Beispiel 8 : 4 g der Verbindung I werden in 50 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst ; bei Raumtemperatur werden 2, 7 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid hinzugefügt. Es wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, danach wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und sodann das Dichloräthan, nach Trocknen, abgedampft. Der Rückstand (6 g) wird in 145 ml heissem absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 2, 4 g Fumarsäure einige Minuten weitergekocht, worauf sich eine klare Lösung ergibt. Beim Stehen im Eisschrank scheidet sich das Difumarat des 3, 4, 5- Trimethoxy-benzoesäure-esters der Verbindung I kristallin aus.
Beispiel 9 : Die Reaktion wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass man das nach Abdampfen des Dichloräthans gewonnene Rohprodukt in 25 ml absolutem Aceton löst und, unter Kühlen, 1, 7 ml Äthansulfonsäure hinzufügt. Die so gewonnene Lösung wird mit 200 ml absolutem Äther gemischt, wobei sich eine sirupartige Masse ausscheidet, die beim Stehen
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in kristalline Form übergeht. Die Kristalle werden abgenutscht und mit absolutem Äther gewaschen, getrocknet, zwecks Reinigung mit etwas absolutem Aceton verrührt und abgesaugt.
Das so erhaltene N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [Y- (3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-pipcrazin-3, 4, 5-trimethoxybenzoesäureester-di- äthansulfonat schmilzt, aus Methyl-äthyl-keton umkristallisiert, bei 140-145 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel II :
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worin R einen cyclischen Rest, oder eine einen oder mehrere cyclische Reste enthaltende Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I :
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oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat derselben mit einer entsprechenden Carbonsäure der Formel R. COOH oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen zur Reaktion gebracht wird.