DE1145617B

DE1145617B - Verfahren zur Herstellung von Trialkoxybenzoesaeureestern des 3-Chlor-10-{3-[4-(ª‰-oxyaethyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins

Info

Publication number: DE1145617B
Application number: DEE19151A
Authority: DE
Inventors: Dr Lajos Toldy; Dr Med Jozsef Borsy; Dr Med Borisz Dumbovich
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1959-04-17
Filing date: 1960-04-06
Publication date: 1963-03-21
Also published as: FR1268475A; CH396911A; BE589345A; FR395M; GB912973A; NL109705C

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

E19151IVd/12p

ANMELDETAG: 6. APRIL 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AXJSLEGESCHRIFT: 21. MÄRZ 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Trialkoxybenzoesäureestern des 3-Chlor-10-{3- [4-(/?-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins der allgemeinen Formel

CH₂CH₂ — O — <

OR₃

OR₈

OR₃

(D

in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3 - Chlor -10 - {3 - [4 - (JS - oxyäthyl) - piperazino]-propyl}-phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat desselben mit einer Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

HO-C

(Π)

OR₃

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.

Es ist bekannt, daß das unveresterte 3-Chlor-10-{3-[4-(jS-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin sowie dessen Essigsäureester (vgl. USA.-Patentschrift 2766 235) sedative und ataraktischeWirkungen haben. Es wurde aber überraschenderweise festgestellt, daß die entsprechenden Trialkoxybenzoesäureester der allgemeinen Formel I die obengenannten bekannten Verbindungen nicht nur bezüglich der Intensität und der Dauer der Wirkung wesentlich übertreffen, sondern auch erheblich weniger toxisch sind, so daß sie einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index aufweisen. So ist z. B. der LDso-Wert vom 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-{3-[4-(/S-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthia- Verfahren zur Herstellung

von Trialkoxybenzoesäureestern des

3-Chlor-10-{3- [4-(^-oxyäthyl)-piperazino]-

propyl}-phenthiazins

Anmelder:

Egyesült Gyogyszer- es Täpszergyär, Budapest

Vertreter: Dr. G. W. Lotterhos

und Dr. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3

Beanspruchte Priorität: Ungarn vom 17. April 1959 (Nr. GO- 688)

Dr. Lajos Toldy, Dr. med. Jozsef Borsy

und Dr. med. Borisz Dumbovich, Budapest,

sind als Erfinder genannt worden

zins an Mäusen bei oraler Verabreichung 1600 mg/kg und vom entsprechenden Triäthoxybenzoesäureester sogar 3400 mg/kg, wogegen die beiden erwähnten bekannten Verbindungen unter gleichen Bedingungen LD50-Werte von etwa 600 bis 630 mg/kg zeigen. Eine 10 Stunden lang dauernde sedative Wirkung kann bei dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester mit einer oralen Dose von 2% der toxischen Menge (LD50) erreicht werden, wogegen z. B. bei dem entsprechenden unveresterten Phenthiazinderivat eine ähnlich hohe, aber wesentlich kürzer dauernde sedative Wirkung erst durch Verabreichung von 11% der toxischen Menge erreicht werden kann. Die neuroplegischen Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden mit verschiedenen pharmakologischen Methoden 1,3- bis l,5mal größer als jene sowohl des unveresterten /J-Oxyäthylderivats

als auch dessen Essigsäureester gefunden. Ähnliche Vorteile zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch hinsichtlich ihrer auf die Hypermotilität von Mäusen ausgeübten Wirkungen gegenüber den obengenannten schon bekannten Verbindungen.

Die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter den an sich bekannten

309 540/403

Bedingungen der Veresterungsreaktionen. Als Ausgangssubstanz kann neben dem 3-Chlor-10-{3-[4-(jS-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin selbst ein reaktionsfähiges Derivat desselben, z. B. eine Alkaliverbindung oder ein Halogenid, wie das Chlorid, verwendet werden. Zur Veresterung können sowohl die freien Trimethoxy- oder Triäthoxybenzoesäuren der allgemeinen Formel II als auch deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate, wie das Säurechlorid zin-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester-difurnarat, welches nach vorherigem Sintern bei 192 bis 193 ⁰C schmilzt.

Beispiel 3

4 g 3-Chlor-10-{3-[4-0?-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit

oder Anhydrid, verwendet werden. Die Veresterung m 2,7 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach kann in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, kurzem Schütteln erhält man eine klare Lösung, die

bei Raumtemperatur über 3 Stunden stehengelassen wird. Danach wird sie mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt und das Chloroform

Toluol, Chloroform, Dichloräthan, durchgeführt werden, wobei auch säurebindende Mittel verwendet werden können. Als Lösungsmittel können auch die

organischen säurebindenden Mittel, z. B. Pyridin, 15 nach Trocknen über Magnesiumsulfat abgetrieben.

verwendet werden. Die Veresterung kann auch in Anwesenheit von Katalysatoren, vorteilhaft in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Ester können Der Rückstand (5,9 g) wird in 36 ml heißem, absolutem Alkohol aufgenommen und nach Zugabe von 2,4 g Maleinsäure 5 Minuten gekocht. Es wird über Nacht im Eisschrank stehengelassen und der aus-

nach üblichen Methoden mit in der Therapie gebrauch- 20 geschiedene Niederschlag filtriert und mit etwas ablichen organischen oder anorganischen Säuren in solutem Alkohol gewaschen. Das gewonnene und

aus absolutem Alkohol umkristallisierte 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester-dimaleinat des 3-Chlor-10-{3-[4-(/S-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthia-

Salze übergeführt werden. Als solche sollen z. B.

das Citrat, das Tartrat, das Ascorbinat, das Maleinat, das Fumarat, das Hydrochlorid, das Phosphat, das

Äthansulfonat, das Methansulfonat, das Succinat 25 zins schmilzt bei 177 bis 180⁰C.

genannt werden.

Beispiel 1 Beispiel 4

4 g 3-Chlor-10-{3-[4-(^-oxyäthyl)-piperazino]-pro-9 g 3-Chlor-10-{3-[4-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-pro- 30 pyl}-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Dipyljphenthiazin werden in 100 ml Pyridin gelöst. chloräthan gelöst und bei Raumtemperatur 2,7 g Der Lösung werden unter Eiswasserkühlung 18 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid hinzugefügt. Das 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid hinzugefügt. Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei Raum-Das Gemisch wird bis zum vollständigen Lösen temperatur stehengelassen, danach mit einer Natrium-(etwa 20 Minuten) geschüttelt, danach bei Raum- 35 bicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und temperatur über Nacht stehengelassen und dann mit
Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene halbfeste Produkt wird mehrmals mit Wasser dekantiert, danach
in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung

wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem 40 sich eine klare Lösung ergibt. Beim Stehen im Eis-Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel schrank scheidet sich das Difumarat des 3,4,5-Triabgetrieben. Der zurückgebliebene 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-{3-[4-(/?-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins wird in 150 ml absolutem Alkohol gelöst, 5 g Fumarsäure hinzugefügt ₄₅
und einige Minuten lang gekocht. Nach Stehen über

sodann das Dichloräthan nach Trocknen abgetrieben. Der Rückstand (6 g) wird in 145 ml heißem absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 2,4 g Fumarsäure einige Minuten weitergekocht, wonach

methoxybenzoesäureesters des 3-Chlor-10-{3-[4-((S-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins kristallin aus.

Nacht wird abgesaugt und das Salz mit absolutem Alkohol gewaschen. Ausbeute: 13,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester-difumarat, welches nach vorherigem Sintern bei 194 bis 196°C schmilzt.

Beispiel 5

Die Umsetzung wird nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß man das nach Abtreiben des Dichloräthans gewonnene Rohprodukt in 25 ml absolutem Aceton löst und unter Kühlen 1,7 ml Äthan-

B ei spiel 2 sulfonsäure hinzufügt. Die gewonnene Lösung wird

mit 200 ml absolutem Äther gemischt, wobei sich 12 g 3-Chlor-10-{3-[4-(/S-oxyäthyl)-piperazino]-pro- ₅₅ eine sirupartige Masse ausscheidet, die beim Stehen

pyl}-phenthiazin werden in 80 ml absolutem Toluol mit 0,8 g feinverteiltem Natriummetall unter Rühren über 12 Stunden gekocht, sodann abgekühlt und 7,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zugegeben.

in kristalline Form übergeht. Die Kristalle werden abgenutscht, mit absolutem Äther gewaschen, getrocknet und zur Reinigung mit etwas absolutem Aceton verrührt und abgesaugt. Das so erhaltene

Nach 2stündigem Rühren und Kochen wird das ab- ₁₎₀ 3-Chlor-10-{3-[4-(,9-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-

gekühlte Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Toluol im Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende Sirup (15 g) wird in 90 ml heißem, absolutem Alkohol gelöst, 6 g Fumarsäure zugefügt und einige Minuten gekocht. Das beim Stehen ausgeschiedene Produkt (17,5 g) wird abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 15 g 3-Chlor-10-{3-[4-(/?-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthia- phenthiazin - 3,4,5 - triniethoxybenzoesäureester - diäthansulfonat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 140 bis 145°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung vonTrialkoxybenzoesäureestern des 3-Chlor-10-{3-[4-(/?-oxyäthyl)- piperazino]-propyl}-phenthiazins der allgemeinen Formel (CH2)3 —N H N in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß

1.Ϊ

man 3-Chlor-10-{3-[4-(jS-oxyäthyl)-piperazino]-propylj-phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat desselben mit einer Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

OR₃

(II)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktioneilen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235.