AT250356B

AT250356B - Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten

Info

Publication number: AT250356B
Application number: AT898563A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-11-29
Filing date: 1963-11-11
Publication date: 1966-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, R und Ra ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Arylgruppe oder zusammen eine niedere Alkylengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung der sauren Hydrolyse unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-,-Propyl-, Isopropyl-gruppen u. dgl., zu verstehen. Der Ausdruck eine niedere Alkanoylgruppe bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste von niederen Alkancarbonsäuren, wie die Acetyl-, Propionylgruppe u. dgl. Unter niederen Alkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie der 2-Propenylrest, zu verstehen. Beispiele für niedere Alkylengruppen sind niedere Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe.

Den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen kommt die allgemeine Formel
EMI1.2
zu, worin R die vorgenannte Bedeutung hat. Säureadditionssalze dieser Verbindungen können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Pikrinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl., erhalten werden.

Die Verbindungen der obigen Formel I sind bekannte Stoffe. Im Falle, wo der Substituent R in Formel I die Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Pyridoxin (Vitamin B6).

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren durchgeführt werden. Als Säuren können beispielsweise Essigsäure, wässerige Salzsäure, alkoholische Salzsäure, wie methanolische Salzsäure oder äthanolische Salzsäure, ferner ein Gemisch von Essigsäure und Perchlorsäure od. dgl. verwendet werden. Die Stärke der verwendeten Säure stellt hiebei kein kritisches Moment dar, es wird jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolyse mit steigender Stärke der verwendeten Säure grösser. Am raschesten reagieren jene Verbindungen der Formel II, in welchen beide Substituenten IL und R von Wasserstoff verschieden sind.

Jene Verbindungen der Formel II, in welchen einer der beiden Substituenten R2 und R ein Wasserstoffatom ist, zeigen eine geringere Bereitschaft zur Säurehydrolyse und diejenigen Verbindungen der Formel H, worin sowohl R2 als auch R, ein Wasserstoffatom ist, reagieren am langsamsten. Obwohl die Säurehydrolyse bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, da dadurch die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktion erhöht wird.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI2.1
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, der Säurehydrolyse unterworfen, wodurch man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel III, worin 1) ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Isopropylgruppe, darstellt.

Es wurde gefunden, dass dann, wenn bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens derartige Ausgangsmaterialien verwendet werden, besonders gute Ausbeuten an den Endprodukten der Formel I erzielt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Kondensation von 4, 7-Dihydro-l, 3-dioxepinen mit 4-Alkyl-5-alkoxy-oxazolen oder 4-Alkyl-5-cyano-oxazolen nach dem in der franz. Patentschrift Nr. 1. 384. 099 beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei es nicht erforderlich ist, die Verfahrensprodukte aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch zu isolieren, bevor diese als Ausgangsmaterialien im vorliegenden Verfahren verwendet werden.

Beispiel 1 : Es wurden 100 mg l', 5'-Dihydro-8'-methyl-spiro- (cyclohexan-3'-pyrido [3, 4-e]- [1, 3Jdioxepin) -9'-01 in 10 ml1n-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 min erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft, wobei rohes Pyridoxinhydrochlorid erhalten wurde. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt.

Beispiel 2 : Es wurde eine Lösung von 100 mg 1, 5-Dihydro-8-methyl-3-phenylpyrido [3, 4-el- [1, 3Jdioxepin-9-01 in 10 ml ln-Salzsäure 15 min lang am Dampfbad erhitzt. Der nach dem Eindampfen der wässerigen Lösung erhaltene Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2030C erhielt, welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 3 : Es wurden 200 mg l, 5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3, 4-eJ[I, 3Jdioxepin- -9-ol in 20 ml ln-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 min erhitzt und zur Trockne eingedampft, wobei man rohes Pyridoxinhydrochlorid erhielt. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt.

Beispiel 4 : Es wurden 50mgl, 5-Dihydro-8-methylpyrido [3, 4-e] Ll, 3] dioxepin-9-olineinem Gemisch von 5 ml Essigsäure, 1 ml Wasser und 0, 1 ml Perchlorsäure (720/0) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus äthanolischer Salzsäure wurde rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelz- punkt von 1970C (unter Zersetzung) erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde die reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209 C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5: Rohes 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methyl-pyrido[3,4-e][1,3]dioxepin-9-ol, dasin Form eines aus Äthylacetat umkristallisierten Eindampfrückstandes der Reaktion von 1 ml 4-Methyl- - 5-cyano-oxazol mit 8,5 g 4,7-Dihydro-2-isopropyl-1, 3-dioxepin vorlag, wurde in 50 ml heisser InSalzsäure aufgelöst und die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes wurde kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203 C (unter Zersetzung) erhalten, welches durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wurde.
EMI3.1
mit Äther erhaltene Lösung von l, 5-Dihydro-8-methyl-3-phenylpyrido[3, 4-eJ [I, 3Jdioxepin-9-01 wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockne eingedampft.

Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1990C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 7 : Eine durch Reaktion von 3 ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol mit 30, 3 g 4', 7'-Dihydro- spiro- (cyclohexan-l, 2' [1, 3] dioxepin), Eindampfen des Reaktionsgemisches im Hochvakuum und Ätherextraktion des Eindampfrückstandes erhaltene Lösung von 1', 5'-Dihydro-8'-methyl-spiro- (cyclohexan-3'- - pyrido [3, 4-e] [l, 3] dioxepin)-9'-ol wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203 C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 8 : Eine durch Reaktion von 3 mI4-Methyl-5-cyano-oxazolmit25, 2g4, 7-Dihydro- - 2-propenyl-l, 3-dioxepin, Eindampfen des Reaktionsgemisches im Hochvakuum und Ätherextraktion des Eindampfrückstandes erhaltene Lösung von 1, 5-Dihydro-8-methyl-3-propenylpyrido[3, 4-eJ [1, 3Jdiox- epin-9-ol wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2040C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 9 : Rohes 1, 5-Dihydro-3, 3, 8-trimethylpyrido [3, 4-e1 [1, 3] dioxepin-9-ol, erhalten durch Ätherextraktion des Eindampfrückstandes der Reaktion von 3 ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol mit 23, 1 g 4,7-Dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3-dioxepin, wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 202, 50C (unter Zersetzung) erhalten wurde, welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 10 : Eine durch Umsetzung eines Gemisches von 4-Methyl-5-äthoxyoxazol (6, 4 g) und
EMI3.2
im Vakuum eingeengt. Der verbleibende dunkle viskose Rückstand wurde in 25 ml 2n-Salzsäure aufgelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 25 ml äthanolischer Salzsäure (37je) und 7 ml Wasser versetzt. Es trat sofort Kristallisation von Pyridoxinhydrochlorid ein. Hierauf wurde das Gemisch auf 00C abgekühlt, mehrere Stunden lang bei dieser Temperatur belassen und filtriert. Das so erhaltene Pyridoxinhydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 194,5 bis 1960C (nicht korrigiert) auf.

Beispiel 11 : Es wurden 400 mg des Acetats von 1, 5-Dihydro-8-methylpyrido[3, 4-e][l, 3Jdiox- epin-9-ol-hydrochlorid in 20 ml einer 12n-methanolischen Salzsäure aufgelöst und die Lösung 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2080C (unter Zersetzung) aus.
EMI3.3
(nicht korrigiert) erhalten, welches den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von Pyridoxinhydrochlorid nicht veränderte.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Methyl-5-methoxyoxazol kann wie folgt erhalten werden :
Es werden 20 g des Methylesters von N-Formyl-alanin in 200 ml trockenem Chloroform mit 80 g Phosphorpentoxyd versetzt, worauf am Rückfluss 5 h lang gerührt wird. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit Eis und 2n-Natriumhydroxydlösung zersetzt und es wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert und man erhält 3, 24 g 4-Methyl-5-methoxyoxazol mit einem Siedepunkt von 140 bis 1420C/760 mm.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3
worin R die obige Bedeutung hat, Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, R und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Arylgruppe oder die beiden Substituenten R und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, oder ein Säureadditionssalz hievon, der sauren Hydrolyse unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II verwendet wird, in welcher wenigstens einer der Substituenten R und R3 ein Wasserstoffatom ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der EMI4.4