DE2508947B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1,2,3,6,7, 11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1,2,3,6,7, 11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinolinenInfo
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Description
worin
R2, R3 und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe und
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Methyl- oder Methoxygruppe
bedeuten,
bedeuten,
sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(H)
CO-R1
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkylrest mit 1 -5
C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit
jeweils bis zu 4 C-Atomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest
bedeutet,
mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels oder
einem sauren Salz dieser Säuren bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
worin
R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe und
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-
oder Methoxygruppe
bedeuten,
sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Diese Verbindungen können durch Acylierung in die entsprechenden 2-Acyl-4-oxo-l,23,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinoline
mit anthelmintischer Wirksamkeit umgewandelt werden und sind jomit
wichtige Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formel I haben auch selbst günstige pharmakologische
Eigenschaften; sie sind z. B. als Anthelmintica wirksam.
In der DE-OS 23 31 713 ist ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung des 4-Oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolins
beschrieben, das von 2-Benzoyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]-isochinolin
ausgeht Bei diesem Verfahren wird in der ersten Reaktionsstufe der Benzoylrest durch Hydrolyse
mit methanolischer Salzsäure abgespalten, gleichzeitig aber auch der Lactamring aufgespalten, so daß das
N-(l,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-l-methyl)-glycin entsteht Der Lactamring wird anschließend in der zweiten
Reaktionsstufe durch Erhitzen wieder geschlossen.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein
rationelleres Verfahren zur Herstellung des 4-Oxo-1,2,3,6,7,11
b-hexahydro-4H-pyrazinof 2,1 -a]isochinolins und seiner Derivate der allgemeinen Formel I
aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß man die gewünschten Verbindungen der Formel I und ihre obengenannten
Salze unerwarteterweise in einem einstufigen Verfahren erhält, indem man ein 2-Acetyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
der allgemeinen Formel Il
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-0x0-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -a]-isochinolinen
der allgemeinen Formel I,
(D
R5
V=o
CO-R1
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkylrest mit 1 —5 C-Atomen
oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils bis zu
4 C-Atomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest
bedeutet,
mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels oder
einem sauren Salz dieser Säuren bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
Dieser Reaktionsverlauf war nicht zu erwarten. Es mußte vielmehr angenommen werden, daß sich der
Lactamring auch bei Verwendung der erfindungsgemä-Ben Reagentien gleichzeitig mit der Abspaltung der
Acylgruppe öffnet. So waren als Produkte der Hydrolyse die entsprechenden bicyclischen 1-Carboxymethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderi-
vate zu erwarten oder Mischungen davon mit Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder mit
Ausgangsmaterialien der aligemeinen Formel II. Demgegenüber verläuft die erfindungsgemäße Hydrolyse in
eindeutiger Reaktion und liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II unifassen jeweils sowohl das Racement als auch die
optischen Isomeren. So kann z. B. der linksdrehende Antipode des 2-BenzoyI- oder 2-Acetyl-4-oxo-1,23,6,7,11
b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -ajisochinolins nach dem Verfahren der Erfindung in das linksdrehende
4-0x0-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
umgewandelt werden.
Unter den Verfahrensprodukten der allgemeinen Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen R2, R5 und
R6 Wasserstoffatome und R3 oder R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
Der Rest R1 in der allgemeinen Formel II bedeutet bevorzugt eine geradkettige aliphatische Alkylgruppe
mit 1 —3 C-Atomen (insbesondere die Methylgruppe) oder die Phenylgruppe. R' kann jedoch u. a. auch ein
Wasserstoffatom eine geradkettige aliphatische Alkylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen, eine verzweigte
aliphatische Alkylgruppe mit 3 — 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben ein- oder
mehrfach substituierten Phenylrest, so vor allem ein o-, m- oder p-Tolyl-, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl-, o-,
m- oder p-Methoxyphenyl-, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl- oder 2,4,6- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest
bedeuten. Falls R1 für einen durch Halogenatome substituierten Phenylrest steht, sind Fluor- und Chlorphenylreste
bevorzugt, z. B. ein o-, m- oder p-Fluorphenyl-,
o-, m- oder p-Chlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder
2,4-Dichlorphenylrest.
Als sauerstoffhaltige Säuren des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels kommen z. B.
Orthophosphorsäure H3PO4, Diphosphorsäure H4P2O7, die wasserärmeren Polyphosphorsäuren (HPO3),, (Tj
> 2) sowie die Metaphosphorsäuren H3P3O9 und H4P4O12,
Schwefelsäure H2SO4 und Dischwefelsäure H2S2O7 in Betracht. Unter diesen Säuren ist die Orthophosphorsäure,
z.B. 50-100%ige, insbesondere 85-100%ige, Phosphorsäure bevorzugt. Unter den Schwefelsäuren
eignen sich bevorzugt konzentriertere Schwefelsäurelösungen, z.B. 90— 100%ige, insbesondere 98%ige
Schwefelsäure. Als saure Salze der genannten Säuren können bevorzugt die Alkalimetallsalze Verwendung
finden, so z. B. diejenigen des Natriums, Kaliums oder Lithiums. Besonders geeignet sind die primären
Phosphate NaH2PO4 oder KH2PO4, Natriumhydrogensulfat
und insbesondere Kaliumhydrogensulfat.
Zweckmäßig wird das Ausgangsmaterial vor der Reaktion fein gepulvert, und die Reaktionsmischung
wird gut gerührt und kräftig gekocht. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit äquimolaren Säuremengen oder
mit einem geringen Säureüberschuß durchgeführt; jedoch können auch größere Säuremengen eingesetzt
werden. — Die Umsetzung verläuft bevorzugt in Gegenwart von Wasser. Es lassen sich auch wäßrig-alkoholische
Lösungen verwenden, wobei sich als Alkohole hauptsächlich Methanol und Äthanol eignen.
Bevorzugt wird bei Normaldruck gearbeitet. Zur Schonung der Substanzen ist es jedoch auch möglich,
die Umsetzung bei vermindertem Druck, z. B. bei etwa 2 — 25 Torr, durchzuführen, insbesondere wenn hochkonzentrierte
Säure verwendet und/oder wenn bei höheren Temperaturen gearbeitet wird. Die freiwerdende
Säure der allgemeinen Formel R1COOH kann nach dieser Reaktionsvariante leicht durch Destillation oder
Sublimation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Dadurch verschiebt sich das chemische Gleichge-
wicht zugunsten der Verfahrensprodukte der allgemeinen Forael I.
Temperatur und Zeit können in weiten Grenzen variiert werden. Bei Verwendung von Phosphorsäuren
liegen die Reaktionstemperaturen etwa zwischen 80 und 200°, vorzugsweise zwischen 100 und 150°. Nach
etwa 0,5 bis 72, vorzugsweise 2 bis 48 Stunden, ist die Umsetzung beendet Wird Schwefelsäure eingesetzt, so
hält man die Temperaturen zweckmäßig zwischen 80 und 150°, bevorzugt bei etwa 100° und läßt etwa 2-6,
bevorzugt etwa 5 Stunden, reagieren.
Die Umsetzung läßt sich auch mit den sauren Salzen der genannten Säuren durchführen. Auch hierbei kann
in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei bevorzugt zwischen 80 und 100°. Die Reaktionszeiten schwanken
— je nach Temperatur — zwischen 10 Minuten und 3 Tagen, liegen gewöhnlich aber bei etwa 10 bis 15
Stunden.
Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7.1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
mit 1 g 98%iger Phosphorsäure 2 Tage auf 100°. Das Reaktionsgemisch
wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird die wässerige Lösung
alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Nach der Zugabe von Äther
kristallisiert 4-0x0-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochino!in
aus; F. 119-120°; Ausbeute 92%. Hydrobromid, F. 201°.
Die gleiche Reaktion läßt sich durchführen, indem man das Ausgangsmaterial mit 98%iger Phosphorsäure
2 Stunden auf 150° erwärmt.
Man erwärmt 4 g 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-oxo-6-transmethyl-1,2,3,6,7,11
b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,l-a]isochinolin (herstellbar aus 1-Cyan-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l,2-dihydroisochinolin
durch Hydrierung, anschließende Umsetzung mit Chloracetylchlorid und Ringschluß des entstandenen l-[(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-aminomethyl]-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahy-
droisochinolins mit Kalium-tert.-butylat) und 5 g 98%ige Phosphorsäure 12 Stunden auf 100° und nimmt
nach Abkühlen in 100 ml Wasser auf. Es wird mit Chloroform gewaschen, die wässerige Phase wird alkalisch
gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der vereinten Chloroformauszüge
mit Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 4-Oxo-
6-transmethyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-aJisochinolin,
F. 135—136°, in 92%iger Ausbeute
(aus Athylacetat).
Analog Beispiel 1 wird aus 1,5 g (-)-2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1
lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin und 1 g 98%iger Phosphorsäure das ( —)-4-Oxo-
1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazoni[2,l-a]isochinolin erhalten; F. 120°,[«]>
= -306° (in Äthanol).
Das Ausgangsmaterial ist herstellbar aus (±)-l-Cyan-2-benzoyl-lÄ3,4,-tetrahydro-isochinoün
durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, optische Spaltung des erhaltenen (±)-N-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-l-methyl)-benzamids
mit (4)-Weinsäure, Umsetzung des (+)-Antipoden flecjS" = +27,0°) mit Chloracetylchlorid
und intramolekularen Ringschluß des erhaltenen {+ )-N-(2-ChIoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolm-l-methyl)-benzamids
in Gegenwart von Butyilithium.
Man erhitzt 146 g 2-BenzoyI-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
und 153 g 89%ige Phosphorsäure und rührt, wenn die Mischung flüssig
geworden ist, 48 Stunden bei 120°. Die abgekühlte Mischung wird in 2 1 Wasser aufgenommen und mit
Chlorform ausgeschüttelt Anschließend wird die wässerige Phase mit konzentrierter Natronlauge auf
den pH-Wert 12 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinten Chloroformlösungen werden
über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und eingedampft Man erhält 4-Oxo-1,2,3,6,7,11
b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -a]isochinolin; F. 119 -120°; Ausbeute: 98,5%.
Analog werden aus den entsprechenden ringsubstituierten 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolinen
durch Hydrolyse mit 89%iger Phosphorsäure die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Oxo-6-cis-methyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1
-EJisochinolin;
F. 119-120";
F. 119-120";
4H-pyrazino[2,l-3]isochinolin;
F. 135-136°.
F. 135-136°.
Men erhitzt 12,2 g 2-Acetyl-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
(herstellbar aus l-Cyan-2-acetyl-l,2-dihydroisochinolin durch Hydrierung, anschließende Umsetzung mit Chloracetylchlorid
und Ringschluß des entstandenen 1-Acetylaminomethyl-2-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins
mit Ka-Iium-tert.-butyl3t) und 7,3 g 89%ige Phosphorsäure auf 120° und rührt 8 Stunden bei der gleichen Temperatur.
Die abgekühlte Mischung wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Die wässerige Phase
wird darauf mit konzentrierter Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
4-Oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin;
F. 119 - 120°; Ausbeute: 93%.
Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
mit 1 g 98%iger Schwefelsäure 5 Stunden auf 100°. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 4-Oxo-1,2,3,6,7,11 bhexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin;
F. 119-120° (aus Benzol); Ausbeute: 87%.
Man kocht 1 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
mit 20 ml konzentrierter Kaliumhydrogensulfatlösung 48 Stunden. Die
Lösung wird anschließend mit Chloroform extrahiert die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft Man erhält 4-Oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin;
F. 119-120°; Ausbeute: 91%.
9,77 g 2-Acetyl-4-oxo-l,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin
werden in 40 ml 10%iger
wässeriger Schwefelsäure 30 Minuten auf 90°C erwärmt Man kühlt ab, macht alkalisch, extrahiert mit
Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 7,7 g 4-Oxo-1,2,3,6,7,11
b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinoIin;
F. 119-120° ;Ausbeute: 95%.
9,77 g 2^61^-4-0X0-1,2,3,6,7,11^116X31^0^^-
r3zino[2,l-3]isochinolin werden 2 Stunden in 300 ml 3%iger Kaliumhydrogensulfatlösung gekocht. Nach
Aufarbeitung analog Beispiel 8 erhält man 7,5 g
4-0x0-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-3]isochinolin;
F. 119 - 120° C; Ausbeute: 92,5%.
Beispiel 10
9,77 g 2^^^ razino[2,l-a]isochinolin werden 48 Stunden in 80 ml
5%iger Orthophosphorsäure gekocht. Nach Aufarbeitung analog Beispie! 8 erhält man 5,5 g 4-Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin;
F. 119 -120°C; Ausbeute: 90%.
Vergleichsbeispiel
1000 g 2-Benzo.yl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyriizino[2,l-a]isochinolin
werden in 7,51 25%iger Salzsäure und 0,5 I Methanol 12 Stunden gekocht Nach
dem Abkühlen wird die wässerige Phase mit Äther gewaschen und eingedampft. Das erhaltene rohe
so l-Benzamidomethyl^-chloracetyl-I^.S^-tetrahydroisochinolin
wird dann bei 15 Torr 2 bis 4 Stunden auf 18O0C erhitzt, der Rückstand wird in Wasser und verdünnter
Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Nach
Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 557 g 4-Oxo-1,2,3,6,7, llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-3]isochinolin;
F. 119—120°C; Ausbeute: 85%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolinen der allgemeinen Formel I,(DV=O
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