DE951996C

DE951996C - Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-6-phenyl-1, 2, 4-triazinen

Info

Publication number: DE951996C
Application number: DEW10662A
Authority: DE
Inventors: George H Hitchings; Allison D Maggiolo; Peter Byrom Russell
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1952-02-26
Filing date: 1953-02-27
Publication date: 1956-11-08
Also published as: GB759014A; CH316025A; FR1078476A; BE517894A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Diamino-6-phenyl-1, 2, 4-triazinen Die Erfindung betrifft die- Herstellung neuer 3, 5-Diamino-6-phenyl-x, 2, 4-triazine der allgemeinen Formel (I1 in welcher X und Y Wasserstoff oder Halogenatome, besonders Cl- oder Br-Atome, bedeuten, welche wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine wachstumhemmende Wirkung bei ihrer. Anwendung auf verschiedene Bakterien zeigen, und sich gegen experimentell erzeugte Malaria Infektionen bei Tieren, beispielsweise Hühnchen, sehr aktiv verhalten.
Diese Verbindungen können gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt werden, da.B man die 5-Oxygruppe eines 3-Alkylmercapto-5-oxy-6-phenyl-=, 2, 4-triazins der Formel (II) in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit x bis 3 C-Atomen, vorzugsweise eine C H3-Gruppe bedeutet, in eine Cl-Gruppe überführt, z. B. durch Einwirkung von P 0C13, und das so erhaltene 5-Chlortriazin dann mit .Ammoniak behandelt.
Die Verbindungen der Formel (II) können dadurch erhalten werden, daß man einen Giyoxylsäurearylester der Formel (11I), in welcher R1- eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, mit Thiosemicarbazid (IV) zur Reaktion bringt, wobei ein 3-Mercapto-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin (V) erhalten wird. Dieses geht bei Einwirkung eines A.lkylierungsmittels, z. B. Methyljodid, in Verbindungen der Formel (II) über. Man kann auch den Ester der Formel (III) mit einem S-Alkyl-thiosemicarbazid direkt zu Verbindungen der Formel (II) umsetzen.
Für die vorstehend mitgeteilten Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (II) wird kein Patentschutz beansprucht.
In den nachstehenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel i a) 3-Mercapto-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin Phenylglyoxylsäureäthylester (2o g) und Thiosemicarbazid (i5 g) wurden in 350 cm3 5o°/oigem wäßrigem Alkohol gelöst, dann wurde Essigsäure (2 cm3) hinzugesetzt und die Lösung erhitzt, bis alles in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde dann eine weitere Stunde zum Sieden erhitzt, worauf man sie über Nacht stehenließ. Es schied sich das Thiosemicarbazon des Phenylglyoxylsäureäthylesters (i5 g) mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145' aus.
Dieses Thiosemicarbazon (io g) wurde nun in einem Gemisch von Äthanol und Benzol (225 cm3, i : 2 Vol./Vol.) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriummethylat (5 g) hinzugesetzt und diese eine weitere Stunde erhitzt. Die Lösung wurde bis auf eine geringe Menge eingedampft und mit Essigsäure angesäuert. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde 3-Mercapto-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triaiin ausgefällt und abfiltriert (6,5 g). Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmolz dasselbe bei 257 bis 258'.
b) 3-Methylthio-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin Das obige Mercaptooxytriazin (io,2 g) wurde in Alkohol (2oo cm3) gelöst und Natriumhydroxyd (i,2 g) hinzugesetzt. Zu der kalten Lösung wurde Methyljodid (io g) hinzugesetzt. Nach 3stündigem Stehen wurde die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Ansäuern schied sich 3-Methylthio-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin (io g) ab. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmolz dieses bei 235 bis 236'.
c) 3-Methylthio-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin (wahlweise Synthese) Zu Phenylglyoxylsäureäthylester (2o g) in absolutem Äthanol (2oo cm3) wurden S-Methyl-thiosemicarba.zid-hydrojodid (25 g) und Eisessig (io cm3) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbade 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Natriumacetat (2o g) und Natriummethylat (i2 g) unter Rühren hinzugesetzt. Die Lösung wurde bei einem pg-Wert von 7 mit Wasser (25o cm3), verdünnt und weitere 2 Stunden erhitzt. Nach dem Ansäuern schied sich 3-Methylthio-5-oxy-6-phenyl-i, a, 4-tria#,in mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 236'.

d) 3, 5-Diamino-6-Phenyl-i, 2, 4-triazin 3-Methylthio-5-oxy-6-phenyl-i, 2, 4-triazin (7,5 g) wurde mit Phosphoroxychlorid (8o em3) i Stunde lang am RückfluB behandelt; dann wurde die Lösung eingedampft; der Rückstand wurde in Chloroform (ioo cm3) gelöst. Die Chloroformlösung wurde auf zerkleinertes Eis gegossen und unter starkem Rühren mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Nach 30 Minuten wurde die Chloroformschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und das Chloroform abgedampft. Der halbkristalline lzücks(tand wurde mit gesättigtem Äthanolammoniak (roo cm3) bei 15o bis i7o' in einem geschlossenen Gefäß 16 Stunden lang erhitzt. Dann wurden Äthanol und überschüssiges Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung behandelt und der feste Stoff abfiltriert. Das nach der Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhaltene 3, 5-Diämino-6-phenyl-i, 2, 4-triazin bildete Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2o6'. Beispiel 2 a) 3-Mercapto-5-oxy-6-p-chlorophenyl-i, 2, 4-triazin Uethyl-p-chlorophenylglyoxylat. 30 g dl-p-Chloromaridelsäuremethylester (Jenkins, Journ. Amer. Chem. Soc. 53, 2341 [i934) wurden in Eisessig (3oo cm3) aufgelöst, wobei die Temperatur auf etwa 50' gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurde im Verlauf von io Minuten vin Gemisch von Chromtrioxyd in wäßriger Essigsäure (2i g Cr03, 21 cm3 Essigsäure und 15 cm3 Wasser) hinzugesetzt. Nach 30 Minuten langem Stehen wurde das Gemisch in Wasser (75o cm3) gegossen; der dabei ausgefällte p-Chlorophenylglyoxylsäuremethylester wurde abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther schmolz dieser bei 6o bis 61' (Ausbeute 25 g). 26 g des Esters wurden wie in Beispiel i mit Thiosemicarbazid (i5 g) zum Thiosemicarbazon vom Schmelzpunkt i52' umgesetzt, welches zu 3-Mercapto-5-oxy-6-p-chlorophenyl-i, 2, 4-triazin (28 g) cyclisiert wurde. Diese Verbindung schmolz nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 284'.

b) 3-Methylthi0-5-oxy-6-p-cblorophenyl-

i, 2, 4-triazin

wurde aus der vorstehenden Mercaptoverbindung nach

einem der im Beispiel i beschriebenen Verfahren her-

gestellt. Es schied sich aus wäßrigem Äthanol in

Kristallen vom Schmelzpunkt 28o bis 282° aus.

c) 3, 5-Diamino-6-p-chlorophenyl-i, 2, 4-triazin

3-Methylthio-5-oxy-6-p-chlorophenyl-i, 2, 4-triazin

(8 g) wurde nach dem im Beispiel i beschriebenen Ver-

fahren mit POC13 (ioo cm3) chloriert. Das Produkt

wurde, wie dort beschrieben, _ aufgearbeitet und mit

Ammoniak in Äthanol zur Umsetzung gebracht: Das

3, 5-Diamino-6-p-chlorophenyl-i, 2, 4-triazin schmolz

nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol

bei 2i8 bis 22o°.

Beispiel 3

a) 3-Mercapto-5-oxy-6-(2', 4'-dicblorophenyl)-

I; 2, 4-triazin

2, 4-Dichlorophenylglyoxylsäuremethylester (2o g)

wurde i Stunde lang in Äthanol (200 cm-, 50 °/o V01./

Vol.) mit Thiosemicarbazid (8,5 g) und Essigsäure

(i cm3) erhitzt. Beim Stehenlassen über Nacht

kristallisierte das Thiosemicarbazon aus. Nach dem

Filtrieren wurde es in Äthanol-Benzol (Z50 cm3,

i : 2 Vol./Vol.) gelöst und mit Natriummethylat (6 g)

behandelt. Das 3-Mercapto-5-oxy-6-(2', 4'-dichloro-

phenyl)-i, 2, 4-triazin wurde nach dem im Beispiel 2

beschriebenen Verfahren abgetrennt. Nach dem

Umkristallisieren aus Benzol schmolz dasselbe bei

2i9 bis 22o°.

b) 3-Methylthio-5-oxy-6-(2', 4'-dichlorophenyl)-

i, 2, 4-triazin

3=Mercapto-5-oxy-6-(2', 4'-diclüorophenyl)-i" 2, 4-

triazin wurde nach dem im Beispiel i beschriebenen

Verfahren mit Methyljodid methyhert. Bei der Um-

kristallisation aus wäßrigem Alkohol erhielt man

3-Methylthio-5-oxy-6-(2', 4'-dichlorophenyl)-i, 2, 4-

triazin mit einem Schmelzpunkt von 25o bis 253°.

c) 3, 5-Diamino-6-(2', 4'-dichlorophenyl)-

Z, 2, 4-triazin

3-Methylthio-5-oxy-6-(2', 4'-dichlorophenyl)-i, 2,

4-triazin (8 g) wurde 1/2 Stunde lang am Rückfluß mit

Phosphoroxychlorid (30 cm3) behandelt. Das Produkt

wurde aufgearbeitet und nach dem im Beispiel Z

beschriebenen Verfahren mit Ammoniak umgesetzt.

3, 5-Diamino-6-(2', 4'-dichlorophenyl)-i, 2, 4-triazin

kristallisierte aus wäßrigem Alkohol in fast farblosen

Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 22o bis 222° aus.

Beispiel 4

a) 3-Mercapto-5-oxy-6-(3', 4'-dicblorophenyl)-

i, 2, 4-triazin

3, 4-Dichlorophenylglyoxylsäuremethylester (37 g)

wurde 3 Stunden lang mit Thiosemicarbazid (i4,6 g)

in 50%igem wäßrigem Methanol (2oo cm3) und Essig-

säure (i. cm3) erhitzt. Nach dem Stehenlassen über

Nacht wurde das kristalline Thiosemicarbazon ab-

filtriert und mit Natriummethylat in einem Gemisch

aus Methanol und Benzol erhitzt. Das Triazin wurde,

wie vorher beschrieben, durch Ansäuern abgeschieden.

Nach dem Umlnistallisieren aus Benzol-Äthanol

bildete das 3-Mercapto-5-oxy-6-(3', 4'-dicblorophenyl)-

z, 2, 4-triazin gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt

von 227 bis 230°.

b) 3-Methylthio-5-oxy-6-(3', 4'-dicblorophenyl)-

. _, 2, 4-triazin

Dieses wurde durch die Methylierung des Mercapto-

derivats in der im Beispiel i beschriebenen. Weise

hergestellt. Es kristallisierte aus wäßrigem thanol

in weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 272

bis 28o° aus.

c) 3, 5-Diamino-6-(3', 4'-diclüorophenyl)-

i, 2, 4-triazin

Die Methylthioverbindung (9,5 g) wurde nach dc@:

im Beispiel i beschriebenen Verfahren mit Phosp'Por-

oxychlorid (3o cm3) behandelt. Nach dem Auf-

arbeiten der Chlorverbindung und deren Umsetzung -

mit Ammoniak erhielt man 3, 5-Diamino-6-(3', 4'--

chlorphenyl)-i, 2, 4-triazin. Dieses schied sich am

wäßrigem Äthanol in farblosen Nadeln mit e2 =crrL

Schmelzpunkt von 2i9 bis 22o° aus.

Nach ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispic'.#_ez z;,

3 und 4 beschrieben sind, können Verbindungen<, im

welchen n oder Y Bromatome darstellen, hergestellt

werden.

Claims

PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Diamino-6-phenyl-i, 2, 4-triazinen der allgemeinen Formel in welcher K und Y Wasserstoff- oder Halogenatome, besonders Cl- oder Br-Atome, bedeuten, dadurch gekennzeichpet, daß man die 5-Oxygruppe eines 3-Alkybnercapto-5-oxy-6-phenyla, 2, 4-triazins der Formel in welcher R eine niedere Alleylgruppe mit i bis 3 C-Atomen, vorzugsweise eine CH.-Gruppe, bedeutet, in eine GI-Gruppe überführt, z. B; - durch Einwirkung von P O C13, und das so erhaltene 5-Chlortriazin dann niit Ammoniak behandelt.