DE1768334C3

DE1768334C3 - Schwefelhaltige Bisphenole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1768334C3
Application number: DE19681768334
Authority: DE
Inventors: Martin Brandt Pittsburgh Pa. Neuworth (V.St.A.)
Original assignee: Consolidation Coal Co
Current assignee: Consolidation Coal Co
Priority date: 1967-05-11
Filing date: 1968-05-02
Publication date: 1978-06-01
Also published as: DE1768334A1; DE1768334B2; FR8063M; FR1561853A; GB1199871A

Description

mit einer Carbonylverbindung der Formel R₂CHjCO in Anwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt.

3. Arzneimittel mit cholesterinspiegelsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.

In den US-Patentschriften 22 78 224 und 24 72 318 werden Verbindungen beschrieben, die durch die Formel DRxR'xRD dargestellt sind, in der R für eine Aryl- oder Alkylarylgruppe oder eine substituierte Aryl- oder Alkylarylgruppe steht, χ für Schwefel, Sauerstoff oder Tellur, jedoch vorzugsweise für Schwefel. R' für eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe und D für eine Inhibitorgruppe, d.h. eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylmercaptogruppe. Der Verwendungszweck der in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen ist die Stabilisierung von Schmierölen.

Die Erfindung betrifft demgegenüber den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden: Ausgangsmaterial ist das entsprechende Mercaptophenol, das nach bekannten Verfahren hergestellt wird; vgl. »Organic Reactions«,

OH

t-Butyl--jj γ-R₁ Band III. Kapitel 6, von Roger Adams et al.; Liebigs Annalen. 1961, Band 645, Seite 79, und die USA-Patentschrift 31 29 262.

2s Das Mercaptophenol wird dann in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise eines stark sauren Katalysators, mit der entsprechenden Carbonylverbindung umgesetzt. Geeignete stark saure Katalysatoren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Perchlorsäure und stark

w saure Kationen-Austauscherharze. So kann das Mercaptophenol z. B. in einer möglichst geringen Menge eines inerten Lösungsmittels gelöst werden, um eine homogene Reaktionsmischung zu erhalten. Darauf wird konzentrierte Salzsäure (0,05 Mol je Mol Mercaptophe-

3> nol) und eine wenigstens stöchiometrische Menge der entsprechenden Carbonylverbindung zugegeben. Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

Il
-r CH₃-C-R₂

SH

OH

HCl

L_., t-Butyl—ij V-R₁

R₂ t-Butyl—|f ^N
-S-C S

+ H,O

Beispiel I

Herstellung von 2,2-Biv(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan:

t-C₄H,

HO

CH,

v-S —C-S -<

>-OH

(-C₄H₉

Es wurden 47.5 g(0,2 Mol)4-Mercapto-2,6-di-tert.-butvlDhenol bei 50° in 50 ecm Methanol gelöst; dann

CH, wurden 1,0 ecm konzentrierte HCI zugegeben. Nach der Zugabe von 5,8 g (0,1 Mol) Aceton stieg die Temperatur auf 60°. Die Reaktionsmischung wurde IV2 Stunden durch Erhitzen auf 60° bis 65° gehalten, und dann ließ

(>o man sie abkühlen. Es wurden nun 10 ecm 10⁰/oiges wäfl iges Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wu'de mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdampfen der Ätherlösung erhaltene Rückstand, ein gelbes viskoses öl, wurde aus Äthanol zu

fts einem weißen kristallinen Feststoff umkristallisiert. Dieses erste kristalline Produkt wog 33,0 g und besaß einen Schmelzpunkt von 124,5° — 126°. Die Mutterlauge aus der Kristallisation wurde durch Verdampfen

konzentriert und lieferte 12,0 g eines zweiten, feinen, leichtgefärbten kristallinen Produktes. Die gesamte Ausbeute betrug 87,4%. Nach der Umkristallisation aus Isopropyialkohol besaß das Produkt einen Schmelzpunkt von 125° -1263°.

Beispiel 2

Herstellung von 2,2-Bis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylmercapto)-butan:

1-C₄H₉

HO

1-C₄H₉

Es wurden 47,6 g 4-Mercapto-2,6-di-terL-butylphenol in 50 ecm Methanol gelöst. Darauf wurde die Lösung mit 18,15 ecm Äthylmethylketon versetzt, und durch Zugabe von 8 ecm 12 N-HCl stieg die Temperatur von 16° auf 26°. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß (69°) erhitzt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde sie unter 50° abgekühlt, und es wurden 100 ecm Benzol zugesetzt. Die Mischung wurde in einen Trenntrichter gegeben und zur Entfernung der Säure dreimal mit 100 ecm Wasser gewaschen. Darauf wurde die Benzolphase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde in einem Drehverdampfer abgezogen. Es blieb ein klares gelbes öl zurück, das 53,3 g wog. Das öl wurde in 100 ecm Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wurde angeimpft und abgekühlt. Es bildeten sich Kristalle, die durch Abfiltrieren gesammelt und mit 100 ecm kaltem Äthanol gewaschen wurden. Dann wurden sie 5 Stunden an der Luft und eine Stunde in einem Vakuumtrockner getrocknet; nach dieser Zeit wogen die Kristalle 29,2 g und besaßen einen Schmelzpunkt von 134,1° —135,8°. Das Produkt wurde aus 150 ecm heißem Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden mit 100 ecm Äthanol gewaschen, 2'/2 Stunden an der Luft und 1 Stunde in einem Vakuumtrockner getrocknet. Das Gewicht des so erhaltenen Endproduktes betrug 22,5 g (44,7%ige Ausbeute), und der Schmelzpunkt lag bei 135,0= -136,8°.

Beispiel 3

Herstellung von 2,2-Bis-(3-tert.-buty!-5-methyl-4-hydroxyphenyimercapto)-propnn:

o-cresol bei Zimmertemperatur in 30 ecm Methanol gelöst, und dann wurde 1 ecm konzentrierte HCl zugegeben. Durch Zugabe von 5,8 g (0,1 Mol) Aceton stieg die Temperatur von 27° auf 46°. Die Reaktionsmischung wurde durch Erhitzen 45 Minuten auf 42° bis 45° gehalten und dann mehrere Stunden stehengelassen. In dem Kolben bildeten sich große farblose Kristalle. Der flüssige Teil der Mischung wurde abdekantiert Die Kristalle wurden in Äther gelöst, und die Lösung wurde

ίο mit 10%igem NaOH extrahiert, mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und filtriert Dann wurde die Ätherlösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein leichtgefärbter wachsartiger Feststoff, wurde mit 250 ecm Hexan unter Rückfluß extrahiert Man ließ die Hexanlösung auf Zimmertemperatur abkühlen, und hierbei wurden 343 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 156,5° — 158,0° ausgefällt Das Hexanfiltrat wurde auf etwa 30 ecm eingedampft und auf Zimmertemperatur abgekühlt Es wurden etwa 3,0 g leicht gelbe Kristalle ausgefällt, die einen Schmelzpunkt von 153,5° —155,5° besaßen. Die Ausbeute, bezogen auf die beiden Produkte, betrug 86%. Eine kleine Probe des Gesamtproduktes, die aus Isopropyialkohol umkristallisiert und im Vakuum bei 110° getrocknet wurde, besaß einen Schmelzpunkt von 155,5° -156,5°.

B e i s ρ i e 1 4

Herstellung von 2,2-Bis-(3-isopropyl-5-tert-butyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan:

OH

1-C₄H₉ ^CHj t-C₄ H„

Es wurden 39,3 g (0,2 Moi) 4-fviercapto-ö-tert.-butyi-

1-C3H.

i-C₃H₇

HO

OH

UC₄H₉

C-C₄H₉

Es wurden 44,8 g 2-ΐ
tylphenol, 50 ecm Methanol und 14,6 ecm Aceton

,J₅ miteinander vermischt. Dann wurden 8 ecm 12 n-HCl in die Mischung gegeben, und die Temperatur stieg von 26° auf 41°. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf eine Endtemperatur von 54° erhitzt. Dann wurde die Lösung in einem Wasserbad abgekühlt. In einem Trenntrichter wurden 100 ecm Benzol zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde dreimal bis zur Neutralität mit 100 ecm Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die Benzolphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Magnesi-

_S5 umsulfat abfiltriert, und das Benzol wurde durch Abziehen in einem Drehverdampfer und durch Anschluß an eine Vakuumölpumpe entfernt. Es wurden 51 g eines klaren, farblosen, viskosen Öls erhalten. Das öl wurde in 75 ecm heißem Hexan gelöst und mit 50 ecm

ho einer 10%igen (Natron- oder Kali-)Lauge und anschließend mit 100 ecm Wasser gewaschen. Die Hexanlösung wurde mit einigen Tropfen HCI angesäuert. Sie wurde dann bi; zur Neutralitat mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Ma-

<,_s gnesiumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Hexan unter einem Vakuum abgezogen, und es blieb ein öl zurück, das in 60 ecm heißem Methanol gelöst wurde. Sobaid die fvieihanoiiösung abgekünii war, wurden

absatzweise kleine Mengen entionisiertes Wasser zugegeben, bis sich Kristalle bildeten. Insgesamt wurden 10 ecm entionisiertes Wasser benötigt Das öl, das eine kleine Menge Kristalle enthielt, wurde ?ur Vollendung der Kristallisation abgekühlL Dann wurden die Kristalle abfiliriert, mit 8 ecm einer 85,7%igcn Methanollösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Kristalle wogen 11,9g und hatten einen Schmelzpunkt von 74°—77°. Sie wurden mit 60ecm Hexan triturieri und abgekühlL Dann wurden sie abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die trockenen Kristalle wogen '9,1 g und schmolzen bei 77,0°—79,8°. Eine zweite Ausbeute an Kristallen wurde aus der Methanollösung gewonnen, indem man gekühltes Hexan in die Lösung gab und diese weiter abkühlte. Die so erhaltenen leicht gelben Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Sie wogen 17,5 g und hatten einen Schmelzpunkt von 74,2°— 75,4°. Beide Ausbeuten wurden in 25 ecm heißem Hexan gelöst. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrockneL Das Endgewicht des Produktes betrug 25,2 g (51,6%ige Ausbeute), und sein Schmelzpunkt lag bei 74,3° —78,6°.

Beispiel 5

Herstellung von l,l-Bis-(3,5-di-tert.-butyl-4 hydroxyphenylmercapto)-äthan:

OH

1-C₄H₉

S—C —

Es wurden 47,5 g (0,2 Mol) 4-Mercapto-2,6-di-tert.-butylphenol in 50 ecm Methanol bei 50° gelöst, und dann wurde 1,0 ecm konzentrierte HCl zugegeben. Darauf wurden 4,4 g (0,1 Mol) Acetaldehyd zugesetzt, ohne daß ein merkliches Ansteigen der Temperatur über 53° festgestellt werden konnte. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rühren erhitzt, um die Temperatur auf 50° bis 55° zu halten, und man ließ sie anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen. Zur Neutralisierung der HCl wurden 9,5 ecm 10%iges NaHCO₃ zugegeben. Die Mischung wurde mit 200 ecm H2O verdünnt und mit Äther extrahiert, und der Ätherteil wurde mit 10%igem NaOH extrahiert, um das nichtumgesetzte Mercaptophenol zu entfernen. Dann wurde der Ätherteil bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben viskosen Öl (44,5 g) eingedampft. Das öl wurde in heißem Hexai· gelöst, mit Aktivkohle verrührt, in heißem Zustand filtriert und wiederum zu einem gelben Feststoff (Gewicht 41 g, 82°/oige Ausbeute) konzentriert.

Beispiel 6

Herstellung von 2,2-Bis-(3,5-di-tert.-butyi-4-hydroxyphenylmercapto)-pentan:

CH,

HO

1-C₄H₉

kh

S—C—S—

CH₃

OH

Zu einer Mischung aus 47,6 g 4-Mercapto-2,6-di-tert.-

is butylphenol, 50 ecm Methanol und 21,2 ecm 2-Pentanon wurden unter Rühren 8 ecm 12n-HCl gegeben. Es bildete sich eine dichte Kristallaufschlämmung, und die Temperatur stieg von 20° auf 26°. Nachdem '/2 Stunde erhitzt worden war, bildete sich (bei 53°) eine Emulsion, die, nach einer weiteren Stunde, ein sehr viskoses öl geworden war. Nach weiteren 5 Minuten entstand eine dichte Kristallaufschlämmung. Insgesamt dauerte die Reaktion etwa 1,5 Stunden, und die Endlemperatur betrug 54°. Man ließ die Aufschlämmung unter Rühren

2s auf Zimmertemperatur abkühlen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 ecm einer 80%igen wäßrigen Methanollösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Die rohen Kristalle wogen 48,8 g und besaßen einen Schmelzpunkt von \ 29,2° bis 131.9°. Das Produkt wurde in 200 ecm heißem Äthanol gelöst und heiß filtriert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann in einen Kühlschrank gestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer solchen Menge Äthanol gewaschen, daß der Kristallkuchen bedeckt war. Das

is Gewicht der getrockneten Kristalle betrug 35,7 g (65,7%ige Ausbeute), und ihr Schmelzpunkt war 133,0°-134,4°.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Reduzierung des Cholesteringehaltes im Blut von Warmblütern. Sie können entweder unmittelbar verabfolgt, als Wirkstoff einem Futtermittel zugesetzt oder zusammen mit nichttoxischen Trägern verwendet werden. Gute Ergebnisse werden mit Dosierungen von 15 bis 600 tng pro kg Körpergewicht des Tieres erzielt, die zu einer Gesamtaufnahme bis zu 3000 mg/kg innerhalb von 24 Stunden führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem für die gleichen Verwendungszwecke wie die bekannten bisphenolischen und thiobisphenolischen Verbindungen. Sie können als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Materialen, wie z. B. Kautschuk-Beschleuniger, Flotationsmittel, Farbstoff-Zwischenprodukte, Pharmazeutika und Schmiermittelzusätze, oder als Oxydationsschutzmittel für Kautschuk,

S5 Kunststoff, Fett, Petroleumprodukte und andere, normalerweise der Oxydation unterliegende organische Stoffe verwendet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Schwefelhaltige Bisphenole der Formel:
OH OH

t-Butyl-jj " -R₁ R₂ t-Butyl-j .
^N- S — C — S —"'

CH₃

in der Ri für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 _is Kohlenstoffatomen und Rj für Wasserstoff oder eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mercaptophenol der Formel: