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Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylsulfonyloxy-Verbindungen
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Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung dieser Verbindungen und deren Salze durch Umsetzung von Alkanen oder Oxyalkanen, die an zwei Kohlenstoffatomen mit der Gruppe II :
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worin X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und Rl Wasserstoff bedeuten oder Rl und Y gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, substituiert sind, oder deren Salzen mit Alkylsulfonierungsmitteln, wie Alkylsulfonylhalogeniden, Alkylsulfonsäureanhydriden, Alkylsulfonsäure oder Schwermetallsalzen von Alkylsulfonsäure.
Es ist vorteilhaft, Verbindungen herzustellen, in welchen R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.
Zweckmässig werden Ausgangsstoffe verwendet, bei welchen die Substituenten der Formel II sir-li an endständigen Kohlenstoffatomen der Alkane oder Oxyalkane befinden. Als Alkanverbindungen verwendet man zweckmässig Propan, Butan, Pentan, Hexan, Isohexan oder deren Derivate. Als Oxyalkanverbindungen können Zuckeralkohole oder Zucker verwendet werden, z. B. Erythrit, D- und L-Mannit, D-Sorbit, L-Idit, D-Glucose, L-Sorbose usw. bzw. deren Derivate.
Es ist vorteilhaft, wenn man bei Verwendung von Zucker oder Zuckeralkoholderivaten als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, deren Hydroxylgruppen zum Teil oder ganz mit schützenden Gruppen, wie z. B. mit Acet. l- oder Acyloxygruppen versehen worden sind. Nach erfolgter Ausbildung der Alkylsulfonyl-oxyäthylaminogruppe können in diesen Fällen die schützenden Gruppen mit an sich bekannten Methoden entfernt werden, z. B. durch saure Hydrolyse.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung werden als Ausgangsstoffe Alkane oder Oxyalkane verwendet, die an zweiKohlenstoffatomen mit einer 8-0xyäthylaminogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen oder deren Salze können durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonierungsmittel in das erwünschte Produkt übergeführt werden. Als Alkylsulfonierungsmittel können zu diesem Zweck vor allem entsprechend alkylsubstituierte Sulfonsäureanhydride und Sulfonsäurehalogenide verwendet werden, wie z. B. das Methansulfonsäureanhydrid, Äthansulfonsäureanhydrid. Methansulfonsäurechlorid, Äthansulfonsäurechlorid usw.
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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung besteht in der Umsetzung von an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einer ss-Halogenäthylaminogruppe substituierten Alkan- bzw.
Oxyalkanverbindungen mit einem Salz einer Alkylsulfonsäure, zweckmässig mit einem Schwermetallsalz.
Es ist zweckmässig, bei dieser Reaktion ein polares Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder Methanol, zu verwenden. Als Schwermetallsalze können z. B. Silbermethansulfonat oder Bleimethansulfonat verwendet werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können Alkan- oder Oxyalkanverbindungen, die an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einer Äthyleniminogruppe substituiert sind, mit einer entsprechenden Alkylsulfonsäure umgesetzt werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen zeichnen sich neben ihrer cytostatischen Wirkung durch ihre geringe Toxizität aus.
Beispiel 1 : 139 g Silbermethansulfonat werden in 960 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 62,5 g feinvertpiltes 1, 6-bis-j3-Bromäthylamino-1, 6-didesoxy-D-mannit-dibromhydrat zugesetzt werden (s. Nature Vol. 183 [1959], S. 394). Das Reaktionsgemisch wird 10 - 13 h lang unter intensivem Rühren gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt ; der ausgefallene Niederschlag, der ausser dem Produkt auch Silberbromid enthält, wird abgenutscht und mit. Acetonitril gründlich gewaschen. Der Nutschkuchen wird hierauf mit 200 ml Methanol digeriert, worauf das Silberbromid warm filtriert und mit 100 ml heissem Methanol nachgewaschen wird. Das Filtrat wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff vom Silber befreit, worauf das Methanol schonend abgetrieben wird.
Der Rückstand ist ein teils kristalliner, honigartiger Stoff, welcher, in wenig Wasser aufgenommen und mit warmem Äthanol gefällt, nach einigem Reiben kristallisiert. Die erhaltenen Nadelkristalle werden filtriert, mit Alkohol gewaschen und über Schwefelsäure im Exsiccator getrocknet. Es werden 56,5 g 1, 6-bis-S-Me- thansulfonyl-oxyäthylamino-1, e-didesoxy-D-mannit-dimethansulfonat erhalten. Das Produkt enthält 1 - 2 Mole Kristallwasser.
Nach Einengen der Acetonitril enthaltenden Mutterlauge kann das Silbermethansulfonat, welches im Überschuss verwendet wurde, regeneriert werden. Der kristalline Rückstand wird abgenutscht, mit wenig Methanol gewaschen, worauf das regenerierte Silbermethansulfonat erhalten wird. Das Filtrat wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff vom Silber befreit, worauf unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgetrieben wird. Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Es werden weitere 7 bis 8 g des Produktes erhalten.
Die beiden Fraktionen des Produktes werden vereinigt und aus wässerigem Alkohol wiederholt umkristallisiert. Es werden insgesamt 56,9 g des Produktes erhalten.
Das methansulfonsaure Salz neigt zur Aufnahme von Kristallwasser. Aus wasserfreiem Lösungsmittel, z. B. aus Acetonitril oder aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol, kann das Produkt nach mehrmaligem Umkristallisieren frei von Kristallwasser erhalten werden. Nach Trocknen bei 60 - 800C in
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thanol. Das Produkt ist in Gegenwart von Luft unbeständig ; es nimmt sehr rasch 1 Mol Kristallwasser auf und nach längerem Stehen weiter 1 Mol Kristallwasser, wobei gleichzeitig das Sinken des Schmelzpunktes beobachtet werden kann.
Eine konzentrierte wässerige oder methanolische Lösung des methansulfonsauren Salzes wird mit einem Überschuss einerwässerigen Oxalsäurelösung vereinigt, worauf das Dioxalat des 1, 6-bis-ss-Methan-
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thanol umkristallisiert werden. Die Elementaranalyse des Produktes entspricht den berechneten Werten.
Das Oxalatsalz wird in Wasser gelöst, worauf die gesättigte wässerige Lösung mit einer gesättigten wässerigen Kalziumchloridlösung vermischt wird. Das ausgefallene Kalziumoxala ! : wird'abgenutscht und das Filtrat wird in einem Wasserbad von 400C unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusetzen von
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aus wässerigem Alkohol umkristallisiert werden. Die Elementaranalyse des Produktes entspricht den Werten der angegebenen Formel.
Beispiel 2 : 29, 5 g Silberäthansulfonat werden in 190 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 12, 5 g fein verpulvertes 1, 6-bis-ss-Bromäthylamino-l, 6-didesoxy-D-mannit-dibromhydrat
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;werden weitere 2,7 g des Produktes erhalten. F = 132-134 C. Das erhaltene 1, 4-bs-ss -Methansulfonyl- - oxyäthylamino-n-butan-dimethylsulfonat kann aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol oder aus wässerigem Äthanol umkristallisiert werden. F = 134-135 C.
Beispiel 7: 27,8 g Silbermethansulfonat werden in 190 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 11,3 g pulverförmiges 1, 4-bis-ss-Bromäthylamino-l, 4-didesoxy-meso-erythrit-dibromhydrat zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 13 h gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch von ausgeschiedenem Produkt und Silberbromid abgenutscht und mit Acetonitril gewaschen. Der Nutschkuchen wird mit heissem Methanol mehrmals digeriert, und die Methanollösungen werden vereinigt.
Die Lösung wird durch Einleitung von Schwefelwasserstoff und Abfiltrieren des Niederschlages vom Silber befreit und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der kristalline Destillationsrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol oder aus wässerigem Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Dimethansulfonat von 1,4-bis-ss-Methansulfonyl-oxyäthylamino-1,4-didesoxy-meso-erythrit fällt in Form von weissen Kristallen an. Das Gewicht beträgt 7, 6 g. F = 143-144 C.
Die Acetonitril-Mutterlauge wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter verarbeitet, worauf weitere 2,3 g des Produktes erhalten werden.
Beispiel 8 : 12,2 g Silbermethansulfonat werden in 90 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, worauf 4,4 g l, 5-bis-ss-Bromäthylamino-n-pehian-dibromhydrat (F = 2500C unter Zersetzung) hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 h gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das entstandene Silberbromid abgenutscht und ausgiebig mit Acetonitril gewaschen. In das Filtrat wird hierauf Schwefelwasserstoff eingeleitet, und das ausgefallene Silbersulfid wird abfiltriert.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst. Eine gesättigte wässerige Lösung von 6 g Oxalsäure wird zugesetzt. 4,6 g 1, 5-bis-ss-Methansulfonyl-oxyäthylamino-n-pentan-dioxalat werden erhalten. F = 1820C. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 1830C (unter Zersetzung). Analyse : S % = 12, 3 ; N % = 5,42 (ber. : S %= 12, 17 ; N % = 5, 34).
Beispiel 9 : 14 g Silbermethansulfonat werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren gelöst, worauf 6 g pulverförmiges 1, 6-bis-ss-Bromäthylamino-1, 6-didesoxy-D-sorbit-dibromhydrat zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 10 h lang unter Rühren gekocht. Nach Beendigung der Reaktion werden die ausgefallenen Salze filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Die auf der Nutsche verbleibenden Salze werden portionenweise mit 50 ml heissem Methanol digeriert, worauf die Methanollösungen vereinigt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt werden. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Silbersulfats wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf die im Rückstand zurückgebliebene klebrige, kristalline Substanz aus Äthanol umkristallisiert wird. Das Produkt ist das Dimethansulfonat des
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LDsoi. V. an Mäusen.
Die tumorhemmende Wirkung bei verschiedenen Tumoren (6-8 Behandlungen) ergibt sich aus nachstehender Tabelle :
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<tb>
<tb> Tumor <SEP> Dosis <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> Z <SEP> 4 <SEP>
<tb> Yoshidajsc. <SEP> carc. <SEP> Ratten <SEP> 55% <SEP> 87% <SEP> 90% <SEP>
<tb> Guerin <SEP> carc. <SEP> Ratten <SEP> 79%
<tb> S <SEP> 180 <SEP> Mäuse <SEP> 66%
<tb> Ehrlich <SEP> ascites <SEP> Mäuse <SEP> 81% <SEP> (am <SEP> 14. <SEP> Tag) <SEP>
<tb> Németh <SEP> ascites <SEP> lymphoma <SEP> Mäuse <SEP> 100% <SEP> (am <SEP> 11. <SEP> Tag) <SEP>
<tb>
Wie Versuche zeigten, können die Verbindungen die Schädigung der Kernspaltungen und eine schwere Degeneration der ruhenden Geschwulstzellen bzw. ihre Nekrose hervorrufen. Die Verbindungen beeinflussen die Lymphocythenzahl normaler Ratten bereits in Dosen von 3 x 0,5 mg/kg.
Dosen von 3 x 5 mg/kg
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verursachen eine 82% igue Abnahme der Lymphocythenzahl für zwei Wochen. Die Abnahme der Zahl von myeloiden Elementen ist hiebei unbedeutend : sie steigt nach einigen Tagen sogar über den Ausgangswert.
Die Wirkung des l, 6-bis-ss -Methansulfonyl-oxyäthylamino-n-hexan-dichlorhydrats auf die aufgezählten Tumorarten sowie auf das Blutbild von normalen Ratten ist der Wirkung der oben angegebenen Stoffe ähnlich, jedoch liegen die Werte etwas niedriger. LDso= 700 mg/kg i. v. bei Mäusen.
PATENT ANSPRÜCHE :
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, n die Ziffer 3-6, p die Ziffer 0 bis (n-2) und m die Ziffer (2n-p) bedeuten bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Alkane oder Oxyalkane, die an zwei Kohlenstoffatomen mit der Gruppe Il :'
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worin X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und Rl Wasserstoff bedeutet oder Rl und X gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, substituiert sind, oder deren Salze mit Alkylsulfonierungsmitteln, wie Alkylsulfonylhalogeniden, Alkylsulfonsäureanhydriden, Alkylsulfonsäure oder Schwermetallsalzen von Alkylsulfonsäure umsetzt.