DE1693190C3 - Durch Alkylsulfonyloxyäthylamino-Gruppen disubstituierte Alkane und Hydroxyalkane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Durch Alkylsulfonyloxyäthylamino-Gruppen disubstituierte Alkane und Hydroxyalkane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
„, X e„W,d.r Halogen oder ,in. Hydroxy,- ^,^^|Κ^η5^ΤπΑΐ
gruppe und zugleich R- Wassers«» ,s. **— $1°Τβ d,7 Me.hylsuUonsäu,»-
« f-, ,rei„T eine Ein.ac, ^Ϊ^—^Α:
(R-SO2-O-CH2-CH2-N)2 · CnHm(OH)7, dnem Schwernietaiisalz. Beispiele hierfür sind Silber-
I methylsulfonat oder Bleimethylsulfonat. Die Reaktion
R2 (IIa) wird zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel,
in der R η ν und m die oben angegebene 6o z. B. Acetonitril oder Methanol durchgeführt
3 SSSB
abspalteti u ι λ · atomen durch Äthyleniminogruppen substituiert sind,
9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine ^ ^^ ^ Umsetzung zur Verbindung der Formel I
Verbindung nach Anspruch 1 bis 7. mit der entsprechenden Alkylsulfonsäure.
Bei der Ausführungsform b) des Verfahrens gemäß Erfindung werden als Ausgangsverbindungen der
Formel Ha — aus denen durch saure Hydrolyse die Sehutzgruppe abgespalten wird — zweckmäßig Alkane
oder Hydroxyalkane verwendet, in denen die Schutzgruppe
R1 m der Gruppe
— N — CH2 — CH2 — SO2 — OR
vorzugsweise die Bedeutung einer Trityl- oder Isobutoxycarbor.ylgruppe
hat.
Weitere Einzelheiten des beanspruchten Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I
enthalten.
Die neuen Verbindungen der Erfindung zeichnen lieh neben ihrer cytostatischen Wirkung durch geringe
Toxizität aus.
139 g Silbermethylsulfonat werden in 960 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, unter Rühren 62,5 g feinverteiltes
l,6-bis-(/?-Bromäthylamino)-l,6-didesoxy-D-mannit-Dihydrogenbromid
zugesetzt [vgl. Nature, 183 (1959), S. 394], das erhaltene Reaktionsgemisch
10 bis 13 Stunden unter intensivem Rühren zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, der ausgefallene
Niederschlag, der außer dem Reaktionsprodukt noch Silberbromid enthält, abgesaugt und mit Acetonitril
ausgiebig gewaschen. Der Filterkuchen wird hierauf mit 200 ml Methanol digeriert, danach das Silberbromid
warm abn'.triert und mit 100 ml heißem Methanol nachgewaschen. Das Filtrat befreit man durch
Einleiten von Schwefelwasserstoff vom Silber und destilliert das Methanol schonend ab. Der Rückstand
ist ein teils kristallines honigartiges Produkt, das, in wenig Wasser aufgenommen und mit warmem Äthanol
gefällt, nach einigem Reiben kristallisiert. Die erhaltenen Kristallnadeln werden abnitriert, mit Alkohol
gewaschen und über Schwefelsäure im Exsikkator getrocknet. Man erhält 36,5 g l,6-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy-äthylamino]-l,6-didesoxy-D-mannii:-Dimethyl-
sulfonat, das 1 bis 2 Mol Kristallwasser enthält.
Nach Einengen der Acetonitril enthaltenden Mutterlauge kann das im Überschuß verwendete Silbermethylsulfonat
zurückgewonnen werden. Der kristalline Rückstand wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen, worauf man das regenerierte
Silbermethylsulfonat erhält. Das Filtrat wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff vom Silber befreit,
unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert, wobei man weitere 7 bis 8 g des gewünschten Endprodukts erhält.
Die beiden Fraktionen des Endprodukts vereinigt man und kristallisiert sie aus wäßrigem Alkohol
mehrmals um. Man erhält insgesamt 36,9 g des gewünschten Endprodukts.
Das methylsulfonsaure Salz neigt dazu, Kristallwasser aufzunehmen. Aus wasserfreiem Lösungsmittel,
z.B. aus Acetonitril oder aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol, kann es nach mehrmaligem
Umkristallisieren frei von Kristallwasser erhalten werden. Nach Trocknen bei 60 bis 80°C i.V. über
Schwefelsäure schmilzt dieses Produkt bei 114 bis 115°C («? = +8,13°; c = 1, in Methanol). Das Produkt
ist in Gegenwart von Luft unbeständig, nimmt sehr rasch 1 Mol Kristallwasser und nach längerem
Stciien ein weiteres MoI Kristanwasser auf, wobei zugleich
ein Sinken des Schmelzpunktes beobachtet wird.
Eme konzentrierte wäßrige oder methanolische
Lösung des methylsulfonsauren Salzes wird mit wäßriger Oxalsäurelösung im Überschuß versetzt, worauf
das Dioxalat des l,6-bis-[/HMethylsulfonyloxy)-äthylamino]-l,6-didesoxy-D-mannits
in For;n von weißen Kristallen ausfällt. Schmp. 177°C (Zers.); (α?
= -j-8,98°; c = 1 in Wasser). Das Dioxalat kann aus
Wasser oder aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden. Die Elementaranalyse entspricht den berechneten
Werten.
Das Dioxalat wird in Wasser gelöst, die gesättigte wäßrige Lösung mit einer gesättigten wäßrigen CaI-ciumchloridlösung
vermischt und das ausgefallene Calciumoxalat abgesaugt, während das Filtrat im Wasserbad von 4O0C unter vermindertem Druck eingeengt
wird. Nach Zusatz von warmem Äthanol wird abgekühlt, worauf das l,6-bis-[/i-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-l,6-didesoxy-D-mannit-Dihydrochlorid
in Form von weiße.» Kristallnadeln ausfällt, die abfiltriert und gründlich mit Äthanol gewaschen werden. Schmp.
142 bis 143°C (*? = +12,37°; c = 1 in Wasser). Das
Dihydrochlorid läßt sich aus wäßrigem Alkohol iimkristallisieren.
Die Elementaranalyse entspricht den berechneten Werten.
29,5 g Silberäthylsulfonat werden in 190 ml wasserfreiem
Acetonitril gelöst, unter Rühren 12,5 g feingepulvertes l,6-bis-(/?-Bromäthylamino)-l,6-didesoxy-D-mannit-Dihydrobromid
zugesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch 14 Stunden unter leichtem Sieden gründlich gerührt und nach beendigter Reaktion das
Silberbromid abgenutscht. Die Menge des Silberbromids entspricht etwa der theoretisch berechneten
Menge. Das Filtrat engt man i. V. ein, löst den Rückstand in Methanol, befreit ihn durch Einleiten von
Schwefelwasserstoff vom Silber, das als Silbersulfid abfiitriert wird, engt das Filtrat i. V. schonend ein
und vermischt den Rückstand mit einer Lösung von 20 g Oxalsäure und 110 ml Wasser. Nach Abkühlen
erhält man ein kristallines Produkt (Trockengewicht 11,8 g), löst es in Wasser von 700C, filtriert von Ungelöstem,
kühlt das Filtrat schnell ab und isoliert die ausgefallenen Kristalle. Man erhält 10,6 g 1,6-bis-
[ß - (Äthylsuifonyloxy) - äthylamino] - 1,6 - didesoxy D-mannit-Dioxalat. Schmp. 148 bis 149°C (Zers.),
(«g3 --= 10,6, c = 1 in Wasser). Die Elementaranalyse
des Produktes entspricht etwa den theoretischen Werten.
Das Dioxalat wird in Wasser gelöst, die gesättigte wäßrige Lösung mit überschüssiger gesättigter wäßriger
Lösung von Calciumchlorid versetzt, nach dem Abkühlen das ausgefallene Calciumoxalat abgesaugt,
das erhaltene Filtrat i. V. schonend eingeengt und der Rückstand mit Alkohol versetzt. Die ausgefallenen
Kristallnadein filtriert man ab und wäscht sie mit Wasser, bis die Calciumreaktion negativ ist. Es wird
das Dihydrochlorid des l,6-bis-[3-(Äthylsulfonyloxy)-äthylamino]-l,6-didesoxy-i>
-mannils erhalten. Schmp. 141 bis 143°C (Zers.); (^f = 10,88°, c = 1 in Wasser).
Die Elementaranalyse der Verbindung entspricht praktisch den berechneten Werten.
6,4 g l.o-bis-Athyleniminp-ljo-didesoxy-S.-i-monoacetono-D-mannit
[Naturwissenschaften, 42 (1955), S. 582] werden in 8 ml Äthanol gelöst, die erhaKene
Lösung unter Rühren und Kühlen bei O0C einem
Gemisch von 20 g Methylsulf onsäure und 20 ml Wasser lugesetzt und über Nacht bei 5 bis 10° C gehalten.
Fach Zusatz von wasserfreiem Äthanol fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem die Lösung abdekantiert
wird. Danach knetet man das öl mehrere Male mit Äthanol durch, worauf es allmählich kristallisiert.
Das erhaltene Produkt wird in etwas Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit Äthanol das Dimethylsulfonat
des 1,6-bis-[3-(Methylsulfonyloxy)-äthyltmino]-l,6-didesoxy-D-mannit
in Form von Kristallnadeln gefällt. Die Elementaranalyse des Produktes entspricht den für die Formel berechneten Werten.
B e i s ρ i e 1 4
8,16 g l,6-bis-(/?-Hydroxyäthylamino)-n-hexan [vgl.
J. Chem. Soc, London (1957), S. 805] werden warm in 170 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, nach dem Abkühlen
bei 5°C unter Rühren und Kühlen 18,2 g Methylsulfonylchlorid zugesetzt, das Reaktionsgemisch
zunächst 3 Stunden bei 5° C und danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen des
Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert, zunächst mit etwas Pyridin, dann mit
Isopropanol und schließlich mit Äther gewaschen, wobei man 15,8 g erhält. Schmp. 120 bis 126°C. Das
Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst, von Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat mit Tierkohle entfärbt und abermals
filtriert. Nach langsamem Zusatz von Äthanol rum Filtrat fällt das Dichlorhydrat des l,6-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-n-hexans
in Form von perlmutterartig glänzenden Kristallplatten aus. Das Gewicht des Produktes beträgt 8,8 g. Schmp. 133 bis
1340C. Es kann aus wäßrigem Alkohol oder aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril umkristallisiert
werden. Die Elementaranalyse des Produktes entspricht praktisch den für die Formel berechneten
theoretischen Werten.
45
8,1 g l,3-bis-(3-Hydroxyäthylamino)-propan werden in 100 ml Pyridin gelöst, darauf unter Rühren und
Kühlen bei einer Temperatur von —5 bis 00C 17,2 g
Methylsulfonylchlorid zugesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst 1 Stunde bei 0° C, dann 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, sodann die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Alkohol gewaschen.
Man erhält 9,9 g Rohprodukt, das nach Lösen in Wasser, Abfiltrieren von ungelösten Verunreinigungen
und Entfärbung der Lösung mit Tierkohle durch langsamen Alkoholzusatz umgefällt wird, wobei
man 5 g l,3-bis-[/9-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-propan-Dihydrochlorid
in Form von Nadelkristallen erhält. Das Produkt kann aus wäßrigem Äthanol
umkristallisiert werden. Schmp. 148 bis 149°C (Zers.).
48,7 g Silbermethylsulfonat werden in 360 ml wasserfreiem
Acetonitril gelöst, unter Rühren 18,4 g pulverförmiges
1,4 - bis - (ß - Bromäthylamino) - η - butan - Dihydrobromid
zugesetzt (Schmp. 263 C unter Zersetzung), das Reaktionsgem.sch unter starkem Rühren
12 Sd-n zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und
neben dem Reaktionsprodukt Silberbromid enthaltende Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril
gewaschen. Der Filterkuchen wird mehrere Male nut heißem wasserfreiem Methanol digeriert und d.e vereinigten
Methanollösunfe-en mit Schwefelwasserstoff
behandelt, um das Silber abzutrennen. Nach dem Abfiltrieren des Silbersulfids wird die Losung eingeengt,
die warme Methanollösung mit Atnanol versetzt, worauf das Produkt in Form von Knstallnadeln ausfällt
Das Gewicht des Produktes betragt 15,8 g. Schmp. 133 bis 135°C. Nach Einengen der Mutterlauge
werden weitere 2,7 g des Produktes erhalten. Schmp. 132 bis 134°C. Das erhaltene l,4-bi.s-[/KMethylsulfonyloxy)
- äthylamino - η - butan - Dimethylsulfonat
kann aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol oder aus wäßrigem Äthanol umknstaUjsiert
werden. Schmp. 134 bis 1350C.
27 8 g Silbermethylsulfonat werden in 190 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, unter Rühren 113 g
pulverförmiges l,4-bis-(3-Bromäthylamino)-l 4-d.dcsoxy-meso-erythrit-Dihydrobromid
zugesetzt, das Reaktionsgemisch unter Rühren 13 Stunden zum S.eden erhitzt nach dem Abkühlen das ausgefallene Produkt
und Silberbromid abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen Der erhaltene Filterkuchen wird mehrmals
mit heißem Methanol digeriert, die vereinigten Methanollösungen durch Einleiten von Schwefelwasserstoff
und Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags vom Silber befreit und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Den kristallinen Destillationsrückstand kritstallisiert man aus einem Gemisch von Methanol
und Äthanol oder aus wäßrigem Äthanol um, wobei man 76g Dimethylsulfonat des l,4-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-l,4-didesoxy-meso-erythnts
in Form von weißen Kristallen erhält. Schmp. 143
bis 1440C. . . . .
Die Acetonitril-Mutterlauge wird wie im Beispiel 1
beschrieben weiter verarbeitet, wobei man weitere 2,3 g des gewünschten Produkts erhält.
12 2 g Silbermethylsulfonai werden in 90 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, 4,4 g l,5-bis-(0-Bromäthylamino)-n-pentan-Dihydrobromid
[Schmp. 25O0C (Zers.)] zugegeben, das Reaktionsgemisch unter Rühren
10 Stunden zum Sieden erhitzt, nach Beendigung der Reaktion das gebildete Silberbromid abgesaugt
und ausgiebig mit Acetonitril gewaschen. In das Filtrat leitet man Schwefelwasserstoff ein und filtriert das
ausgefallene Silbersulfid ab.
Die Lösung verdampft man i. V. zur Trockene, löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und
setzt eine gesättigte wäßrige Lösung von 6 g Oxalsäure zu, wobei man 4,6 g l,5-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-n-pentan-Dioxalat
erhält. Schmp. 182UC. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt
bei 183°C (Zers.).
5 Analyse:
Berechnet ... S 12,17% N 5,34%; gefunden ... S 12,3%, N 5,42%.
14 g Silbermelhylsulfonat werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren gelöst, 6 g pulverförmiges
1,6 - bis - (ß - Bromäthylamino) -1,6 - didesoxy-D-sorbit-Dihydrobromid
zugesetzt, das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, nach Beendigung der Reaktion die ausgefallenen Salze
abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die auf der Nutsche verbleibenden Salze werden portionsweise mit
50 ml heißem Methanol digeriert, darauf die vereinigten Methanollösungen mit Schwefelwasserstoff
gesättigt, das nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen
Silbersulfats erhaltene Filtrat i. V. zur Trockene eingeengt und die als Rückstand erhaltene klebrige,
kristalline Substanz aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt ist das Dimethylsulfonat des l,6-bis-[/3-(Me-thansulfonyloxy)
- äthylamino] -1,6 - didesoxy - dsorbits.
Die Verbindungen l,6-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]-l,6-didesoxy-D-mannit
■ 2HX(HX = Methylsulfonsäure, Oxalsäure, Halogenwasserstoff) weisen
eine tumorhemmende Wirkung auf und schädigen die lymphoiden Elemente des Blutes und der Gewebe
stark und selektiv. LD50 = 80 bis 100 mg/kg i. V.
an Mäusen.
Die tumorhemmende Wirkung bei verschiedenen Tumoren (6 bis 8 Behandlungen):
Tumor
Dosis
(mg/kg)
0,5 2
(mg/kg)
0,5 2
| , Yoshida se. care. | Rauen 55% | 87% 90% |
| Guerin care. | Ratten | 79% |
| S 180 | Mäuse | 66% |
| Ehrlich ascites | Mäuse | 81% |
| (am 14. Tag) | ||
| 10 Nemeth ascites | Mäuse | 100% |
| iymphoma | (am 11. Tag) |
Wie gefunden wurde, können die Verbindungen der Erfindung eine Hinderung der Kernteilungen und
schwere Degeneration der ruhenden Geschwulstzellen bzw. ihre Nekrose verursachen. Dio Verbindungen
der Erfindung beeinflussen die Lymphocytenzahl normaler Ratten bereits in Dosen von 3 · 0,5 mg/
kg. Dosen von 3 · 5 mg/kg verursachen eine 82 %ige Abnahme der Lymphocytenzahl für 2 Wochen. Die
Abnahme der Zahl von myeloiden Elementen ist hierbei unbedeutend; sie steigt nach einigen Tager
sogar über den Ausgangswert.
Die Wirkung des l,6-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)· äthylamino]-n-hexan-Dihydrochlorids auf die im Beispiel
9 aufgezählten Tumorarten sowie auf das Blutbild von normalen Ratten ist dem der oben angegebenen
Stoffe ähnlich, jedoch liegen die Werte etwa; niedriger. LD60 = 700 mg/kg i. V. bei Mäusen.
409 608/67
Claims (8)
1. Durch AJkylsulfonyloxyäthylamino-Gruppen Formel _NH), · CnH7n(OH)n (I)
an zwei endständigen C-Atomen substituierte 5 (R__SO2-O-cH2-CH2-NH)2 ^n^un)p (i)
Alkane oder Hydroxyalkane der allgemeinen ^ r ejne Ajkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,
Formel „ eine ganze Zahl von 3 bis 6,
(R_SO2-O-CH2-CH„-NH)2 · CnHm(0H)P eine ganze Zahl von 0 bis (n - 2) und
W 10 m gleich (2«—/») ist,
•■nd deren Salze, die sich durch eine cytostaüsche
in der Reine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, ^ ^ηεη.
η eine ganze Zahl von 3 bis 6, Fin^e besonders vorteilhafte Vertreter dieser Ver-
p eine ganze Zahl von 0 bis (» - 2) und bindun«sgruppe sind l,6-bis-^-(MethylsUlfonyloxy)-
„ gleich (2„ -p) ist, J«dungsgr PP^.^ nit, 'f^t^
und deren Salze. . s ,,,.,L.ifonvloxvVäthylaminol-n-hexan, l,3-bis-[/3-(Me-
2. l,6-bis-[/HMethylsulfonyloxy)-äthylamino]- {SfonyloxyS-äthylaminol-propan, 1,4-bis-[/?-(Me-1,6-didesoxy-D-mannit.
. thvlsulfonyloxy)-äthylamino]-n-butan, 1,4-bis-[,9-(Me-
3. l,6-bis-[/?-(Methylsulfonyloxy)-athylamino]- Jv sülfonyloxv-äthy]amino]-l,4-didesoxy-meso-ery-
n-hexan. . Λ , 5_bis_[Ä_(Methylsulfonyloxy)-äthy!amino]-
4. l,3-bis-^-(Methylsulfonyloxy)-äthylamino]- *o »"^3 lf>
propan. . ""£,· Er'findung betrifft auch die im Anspruch 8 ge-
5. l,4-bis-[/MMethylsulfonyioxy)-alhylaminol· ke„nLichneten Verfahren zur Herstellung der Vern-butan.
. hlnrfuneen eemäß Anspruch 1 (oder deren Salze).
6. l,4-bis-[/MMethylsulfonyloxy)-athylamino]- b"r," Alkanverbindungen liegen vorzugsweise Pro-1,4-didesoxy-meso.rythrit.
5 Pentan, η-Hexan, i-Hexan oaer deren
7. l,5-bis-[i?-(Methylsulfonyloxy)-athylamino]- gLj-vate zugrunde. Als Hydroxyalkanverbindungen
n-pentan. . ,,„„,,. Zuckeralkohole oder Zucker verwendet wer-
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen können .Zucke a κο^ L.Mannit>
D.Sorbit, L.Idil,
gemäß Anspruch 1 oder deren Salzen, dadurch dea ζ B. try ^ bose bzw. deren Derivate.
gekennzeichnet, daß man jewels in an sich be- 3° ^"^^,^ wenn man bei Verwendung von
kannter Weise Zucker oder Zuckeralkoholderivaten als Ausgangs-
a) Verbindungen der allgemeinen Formel: stoffe von Verbindungen ausgeht, deren Hydroxyl-
(X_CH2_CH2-N,,C„HÄ (H) Seppen Γ^Ι^ΓλΑ^^^Α^
1 gruppen,' verschlossen sind. Nach erfolgter Ausbildung
R1 der tf-(Alkylsulfonyloxy)-ä[hylaminogruppe können in
wobei /ι, η und m die oben angegebene Be- diesen Fällen die Schutzgruppen durch an sich be-
deutung haben, und die Reste kannte Methoden entfernt werden, z. B. durch saure
X-CH2-CH2-N- 40 Hydrolyse. Ausführungsform a) a) des Verfahrens
1 gemäß Erfindung, bei der als Ausgangsverbindungcn
R1 °olche Aikane oder Hydroxyalkane verwendet werden,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEC0026069 | 1962-01-23 | ||
| DEC0026069 | 1962-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1693190A1 DE1693190A1 (de) | 1972-03-30 |
| DE1693190B2 DE1693190B2 (de) | 1975-06-19 |
| DE1693190C3 true DE1693190C3 (de) | 1976-02-19 |
Family
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