DE1670456C3 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin B tief 1-Tetrahydrofurfuryldisulfid - Google Patents

Description

CH₁

(D

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vitamin Bj-Thiolat der allgemeinen Formel II

. CHO SM
CH₂-N-C=C-CH,-CH,OH

CH₃ (H)

Y^VNH₂ CHO S-S-CH₂-^₀;

¹I J-CH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH

> I

CH₃ (I)

das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein Vitamin Β,-Thiolat der allgemeinen Formel II

HjC^VNH₂ CHO SM

¹^JLcH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH

CH₃ (II.)

in der M ein Alkaümetallatom bedeutet, mit Tetrahydrofurfurylrhodanid der Formel III

in der M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit Tetrahydrofurfurylrhodanid der Formel IH I₂SCN

(ill)

CH,SCN

(MI)

in Gegenwart eines Aminkomplexes des zweiwertigen Kupfers oder Zinks und bzw. oder in Anwesenheit von Form.ildehyd bei O bis 3O⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Formaldehyd in einer Menge von I bis 2 Äquivalenten eingesetzt wird.

Zur Herstellung von Vitamin Β,-Tetrahydrofurfuryldisulfid sind aus der DT-PS 1 110 648 mehrere Verfahren bekanntgeworden. Bei diesem Verfahren wird Vitamin B, oder dessen O-Acylderivat mil verschiedenen Verbindungen, die ein — S — S-Skcletl oder eine — S-Halogcn-Gruppe enthalten, wie Thioschwcfclsäurccster, Thiosulfinsäurecster, Thiosulfonsaureester, Sulfenylthiocyanate, Sulfensäurchalogenidc. umgesetzt. In den Beispielen werden nur Thioschwefelsiiurecstcr und ein Thiosulfinsüurcester verwendet, wobei die in Ausbeuten von 51 bis 68% erhaltenen Produkte für pharmazeutische Zwecke noch durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden müssen.

Aus der DT-AS I 210 863 bzw. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 83 (1963). S. 708 bis 713. ist es bekannt, asymmetrische Disulfide des Vitamin H, durch Umsetzung von Vitamin B, in der Thiolform mit bestimmten Derivaten der 6,8-Dimercaplooctansüurc, z. R. dem K-Acctylthio-6-thiocyaii-octansäuremcthylestcr. in Gegenwart eines Oxy-Jalionsmiltels umzusetzen. Die bei diesem Verfuhren erhaltenen Ausbeuten betragen nach Journal of the Pharmaceutical Society οΓ Japan. 83 (1963), S. 7OK bis 713. aber nur 4%

in Gegenwart eines Aminkomplexes des zweiwertigen Kupfers oder Zinks und bzw. oder in Anwesenheit von Formaldehyd bei 0 bis 30⁰C umsetzt.

Das Verfahren der Erfindung liefert das Endprodukt in pharmazeutisch reinem Zustand in Ausbeuten von mehr als 70%.

In dem Vitamin Β,-Thiolat der Formel II hat das Alkalimetallatom M vorzugsweise die Bedeutung von Natrium. Kalium oder Lithium.

Die Verbindungen der Formeln Il und III werden zweckmäßig in aquimolaren Mengen eingesetzt. Das Tetrahydrofurfurylrhodanid (III) kann auch im Überschuß angewandt werden.

Die Herstellung asymmetrischer Disulfide mit Hilfe von einem Thiocyansäurecstcr in Gegenwart eines cyanidbindenden Mittels ist bisher nicht beschrieben

worden.

Aus J. Chem. Soc (1947). S. 816. war es bekannt — wie analytische Untersuchungen des Reaktionsvcrlaufs ergaben —. daß beim Erhitzen von 2 MoI Thiocyansäureester in Gegenwart von I Mol tertAmin in Essigsäurelösung I Teil desThiocyansäureesters durch die Anwesenheit von Wasser in die entsprechende

so Mercaptoverbindung übergeführt wird, die dann mit dem unveränderten Ausgangsthiocyansäurcestcr unter Bilduni· eines symmetrischen Disulfids weiterreagiert.

Aus'lloubcn - W e y I IX, 78 (1955). ist es

bekannt, daß Disulfide, deren Schwt^relatom mit pi.-mären oder sekundären Kohlenstoffatomen verbunden sind, durch Kaliumcyanid in Mercaptan- und Rhodanvcrbindungcn gespalten werden können, nicht aber Disulfide, deren Schwefelatome mit tertiären Kohlenstoffatomen verbunden sind. Diese Methode kann für analytische Zwecke zur Bestimmung von Disul¹*¹ -n angewandt werden.

Es w fahcr überraschend, d M sich diese Reaktion umkehi und mit guten Ausbeuten in großtechnischem Maßstab zur Produktion des usyrr,metrischen

Vitamin Bj-Tetrahydrofurfuryl-Disulfids benutzen läßt, wenn man in Gegenwart der obengenannten cyanidbindenden Verbindungen arbeitet. In Abwesenheit diesel cyanidbindenden Verbindungen verläuft

die Reaktion praktisch nur in Richtung der Gleichung -S-S ►— SH+- SCN

Selbst bei Einsatz größerer Mengen an Thiocyansäuren bildet sich nur eine sehr geringe Menge (5 bis 10%) an asymmetrischem Diiulfid, wie Beispiel 4, ein Vergleichsbeispicl, zeigt.

Besonders vorteilhaft ist, wenn man den Zinktetrammin-KompIex zum Binden des Cyanids benutzt und den dabei gebildeten Tetracyanozink-Komplex durch Formaldehyd zerlegt. Der Aldehyd wird vorzugsweise in äquimolarer Menge angewandt. Es kann aber auch ein Überschuß von 0,5 bis I Mol eingesetzt werden.

Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei niedriger Reaktionstemperatur dauert die Reaktion langer, gewährleistet abei eine schonende Umsetzung des Vitamin Bj-Thiolats der Formel II. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgerührt, das eine Verfahrensrührung in homogener Phase ermöglicht. Ein Beispiel hierfür ist eine Mischung von Wasser und Äthanol.

Bei der Aufarbeitung wird zweckmäßig so verfahren, daß man das Reaktionsgemisch zunächst mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert, darauf die organische Base mit verdünnter Salzsäure vermischt, wobei sich das salzsaure Salz des Vitamin Β,-Tetrahydrofurfuryldisulfid» der Formel 1 bildet, aus dem durch Behandlung mit Aktivkohle. Filtration und Neutralisation des Reaklionsgemisches das Disultid der Formel 1 freigesetzt werden kann. Dies kann ·— falls gewünscht — durch Umkristallisieren, zweckmäßig aus Essigester, gereinigt werden.

Das gemäß Erfindung als Auseangsverbindung benutzte Tetrahydrofurfurylrhodanid ist z. B. aus der GB-PS 792 163 bekannt.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Bc i s ρ i e I I

r-butenyl]-formamid in hohem Reinheitsgrad in einer Ausbeute von 72% der Theorie. Schmp. 132° C.

Analyse:

;. Berechnet ... C 51,08, N 13.86, S 16.02%;
gefunden .... C51,22, N 14.08, S 16,07%.

Durch Einengen und Fraktionieren der Chloroformlösung kann man 14,0 g Tetrahydrofurfurylthiocyansäureestcr zurückgewinnen.

IO

Beispiel 2

6,72 g 3-[2'-Methyl-4'-aminopyrimidyl-(5')-methyl j - 4 - methyl - 5 - (2" - hydroxyaryl) - thiazeünium-

chlorid-Hydrochlorid werden in 10 ecm Wasser gelöst und eine Lösung von 6.9 g Kaliumcarbonat in 10 ecm Wasser sowie eine Lösung von 17.2 g Tetrahydrofurfurylthiocyansäureester in 20 ecm Chloroform sowie 15 ecm Methanol zugegeben.

Sodann wird eine Lösung von 0,68 g Zinkchlorid in 2,5 ecm wäßrigem Ammoniak dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach 30 Minuten intensivem Rühren unter Einleiten von Stickstoff werden zunächst 3.3 ecm einer etwa 40%igen Formalinlösung und nach

ϊ$ 5 Minuten 2,4 ecm einer konzentrierten Ammoniaklösung zugegeben. Diese Maßnahme wird nach je einstündigem Rühren wiederholt. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ecm Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt, sodann mit 3 · 20 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit mehreren Portionen einer 5%igen Salzsäure extrahiert, danach die abgetrennte wäßrige Phase mit Tierkohle behandelt, Hltriert und mit 5 g Natriumcarbonat neutralisiert. Es werden so 5,8 g N-[4-Amino-2-methyl-pyrimidyl-(5)-melhyl] - N - [4' - hydroxy -T- (tetrahydrofurfuryl - dithio) - Γ - methyl - Γ - bulenylj - formamid erhalten. Schmp. I32°C. Titration mit Perchlorsäure: 100%, Asche: 0.20%. Trocknungsvcrlust: 0,10%.

Bc i s piel 3

6.72 g 3-[2'-Mcthyl-4'-aminop/rimidyl-(5')-methyl] - 4 - methyl - 5 - (2" - hydroxyaryl) - thiazoliniumchlorid-Hydrochlorid werden in \0A ecm Wasser gelöst, cine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10.4 ecm Wasser bei einer Temperatur unter 10 C zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Eine Lösung von 17.2 g Tetrahydrofurfuryl-thiocyansäureestcr in 20 ecm Äthanol wird zusammen mit 2.4 ecm einer 40%igcn Fornwlinltfsung dem Reaxtionsgcmisch zugesetzt. 7 Stunden oh tv: Kühlen gerührt, sodann die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung mit Wasser verdünnt, zweimal mit je 20 ecm Chloroform extrahiert, darauf die Chloroformlösung abgetrennt, einmal mit 15 ecm und zweimal mit je 5 cc:w 5%igcr Salzsäurclösung ausgeschüttelt. Danach behandelt man die salzsäure Lösung mit TVr! ahle, filtriert sie und läßl sie nach Zusatz von ütxi:,Jiüssigcm Natriumcarbonat über Nacht im Kühlschrank stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab. wasch: sie mit Wasser und trocknet sie. Man erhalt so N - [4 - Amino - 2 - mcthylpyrimidyl - (5) - methyl ] - N-f 4'-hydroxy-2'-(tctrahydrofurfuryldilhio)-Γ-methyl-6,72 g 3-[2'-Methyl-4-aminopyrimidyl-(5')-methyl] - 4 - methyl - 5 -(2" - hydroxyäthyl)- thia/oliniumchlorid-Hydrochlorid werden in 10,4 ecm Wasser gelöst, darauf eine Lösung von 6.9 g Kaliumcarbonat und 10.4 ecm Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt.

Sodann wird eine Lösung von 4.3 g Tetrahydrofurfuryllhiocyansäureestcr in 20 ecm Äthanol zugegeben, dem so erhaltenen Reaktionsgemisch innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 2.5 g kristallinem Kupfcrsulfat in Wasser, das einen Überschuß an Amrt.onimt enthält, zugetropft und das erhaltene Reaktionsgemische Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische« crfo!gt in der im Beispiel I angegebenen Weise. Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 4

Herstellung von Vitamin B,-Disullid aus Vitamin H₁ und Alkylthiocyanat in Abwesenheit eines Cyanid·

bindemitteln

6.72 g 3-|2'-Mcth>l-4'-aminop\riiimlyl-(5')-mc· thyl] - 4 - incth) I · 5 -12" - hydroxyüthyl)- ihiu/oliniuni-

chlorid-Hydrochloric! werden in 10 ecm Wasser gelöst. Eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10 ecm Wasser sowie eine Lösung von 4,3 g Tetrahydrofuran yllhiocyansäurecstcr in 20 ecm Chloroform sowie 15 ecm Methanol werden zugefügt, die erhaltene Mischung 30 Minuten gerührt, sodann mit 150 ecm Wasser verdünnt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit 30 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung extrahiert man dann fünfmal mit 5%iger

Salzsäure, klärt die saure Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle und neutralisiert sie mit Natrium curbonat. wobei eine geringe Menge eines öligen Produktes ausfällt. Das Produkt bildet nach Stehen ütvr Nacht bei 5"C ein weißes Pulver. So erhält man o.h μ N - [4 - Amino - 2 - mcthylpyrimidyl - (5) - mclh\ IJ-N-(4'-hydroxy-2'-(tctrahydrofurfuryl-dithio)-r-nicih>¹-Γ - bulenyl] - formamid. Schmp. 129 bis I.'O (. . Ausbeute: 7.5%.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin B₁-Tetrahydrofurfuryldisulfid der Formell

H₃C^VNH₂ CHO S-S -CH₂ -Q)
^N -CH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin Β,-Tetrahydrofurfuryldisulfid der Formel I

_H,c-r*^NYNH₂ CHO S-S-CH₂-O
^J 1 1 ^u