Uprawniony z patentu: Takeda GmbH Import — Export, Hamburg (Fe¬ deralna Republika Niemiec) Sposób wytwarzania asymetrycznych dwusiarczków pochodnych witaminy Bi Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania asymetrycznych dwusiarczków v pochodnych wita¬ miny BA o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkeny- lowy lub rodnik czterowodorofuirylowy. 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie do celów farmakologicznych, W opisie patentowym Niemieckiej Republiki Fe¬ deralnej nr 1100648 omówiono kilka sposobów wy¬ twarzania N-[4-amino-2-metylopirymidylo-5^mety- 1©]- N- [4'- hydirojkisy- 2'- (cztoowodorofuirtfuTylo- dwutio)^r-metylo-l^utenylol-formaniidu. Sposoby te .polegaja na tym, ze witamine Bt lub jej pochod¬ na O-acylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkami majacymi wiazanie -S-S- lub grupe -S-chlorowiec.Jako zwiazki tego typu stosuje sie estry takich kwasów jak kwas tiosiarkowy, tiosulfinowy, tiosul- fonowy lub sul[fionylotiocyjanowy albo halogenki kwasów sulfonowych. W przykladach podanych w tym opisie omówiono jedynie zasltosowanie estrów kwasu tiosiarkowego i jednego estru kwasu tiosuilLfinowego, ,przy czym wydajnosc tych reakcji wynosi tylko 35—70 proc. wydajnosci teoretycznej* a otrzymywane produkty sa silnie zanieczyszczone i aby nadawaly sie ,do celów farmokologicznych trzeba je oczyszczac przez krystalizacje, co jeszcze bardziej zmniejsza faktyczna wydajnosc procesu.Znana jest równiez reakcja przebiegajaca wedlug Schematu: -S-S--*-SH+ -SON. Reaklcje te stosuje 10 15 20 25 2 sie jednak tylko do celów analitycznych, mianowi¬ cie do oznaczania dwusiarczków w przypadku zwiaz¬ ków, w których atomy siarki sa zwiazane z pierw- szorzedowymi lub drugorzedowymi atomami wegla.Reakcja ta przebiega równiez i w kierunku odwrot¬ nym do uwidocznionego w schemacie, ale nawet przy zastosowaniu znacznego nadmiaru kwasu tio- cyjanowego asymetryczny dwusiarczek powstaje z wydajnoscia wynoszaca 5—10 proc. wydajnosci teo¬ retycznej-, a wiec proces ten nadaje sie do celów przemyslowych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze reakcja ta .prze¬ biega z bardzo dobra wydajnoscia, dajac czysty produkt, nadajacy sie bezposrednio do celów farma¬ kologicznych, jezeli proces prowadzi sie w obecnosci srodków wiazacych cyjanek.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego cyjanek. Jako srodek wiazacy cyjanek sto¬ suje sie kompleks metaloaminowy, korzystnie kom¬ pleks miedzi, cyniku i/lub niklu albo aldehyd ali¬ fatyczny, korzystnie aldehyd mrówkowy. Mozna tez stosowac kompleks metaloaminowy, zwlaszcza kom- ifleks cynku, równoczesnie z aldehydem, za pomo- 71346s ca którego rozklada sie powstaly metaliczny kom¬ pleks czterocyjankowy.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, np. etanolu rozcienczonego woda, w temperaturze 0-^30X1, stosujac reagenty w ilo¬ sciach równomolowych lub nadmiar zwiazku z wzo¬ rze 3. Im nizsza temperatura, tym wolniej prze¬ biega reakcja, ale stosowanie niskiej temperatury jest korzystne, poniewaz unika sie niebezpieczen¬ stwa rozkladania sie zwiazków o wzorze 2. Aldehyd stosuje sie w ilosciach równomolowych lub w nad¬ miarze wynoszacym 0,j3f—1 mola.Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wyosabnia sie korzystnie w ten sposób, ze mieszanine poreakcyjna ekstrahuje sie nierozpuszczalnymiw wodzie rozpuszczalnikiem, np. chloroformem, po czym wyciag traktuje sie, roz¬ cienczonym kwasem jsolnym, otezymujac zwiazek o wzorzeT w postStclchlorowodorku. Roztwór chlo¬ rowodorku traktuje sie weglem aktywowanym, od¬ sacza, alkalizuje i pozostawia do krystalizacji, otrzy¬ mujac czysty zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady.Produkty wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz¬ kami znanymi. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie np. w sposób podany w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 792 ,163.Przyklad I. 6,72 g chlorowodorku chlorku 3- (2,-metylo^,-a]TLinop:i'rym.idylo-5,Hmetylo)- 4-me- tylo-5-(2"-hydroksyetylo)-tiazolliniowego rozpuszcza sie w 10,4 ml wody i do roztworu dodaje w tempe¬ raturze ponizej 10°C roztwór 6,9 g weglanu pota¬ sowego w 10,|4 ml wody,, po czym miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1/2 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 17,2 g tiocyjanianu czterowodorofirfurylu rozpuszcza sie w 20 ml eta¬ nolu i 2,4 ml 40 proc. roztworu aldehydu mrówko¬ wego, po czym miesza sie w ciagu 7 godzin bez chlodzenia. Ogrzany do temperatury pokojowej roz¬ twór rozciencza sie woda i dwukrotnie ekstrahuje 20 ml chloroformu, oddziela faze chloroformowa, wytrzasa ja raz z 15 ml i dwukrotnie z 5 ml 5 proc. roztworu kwasu solnego. Do roztworu w kwasie solnym dodaje sie wegla aktywowanego, odsacza i po dodaniu weglanu sodowego w nadmiarze prze¬ chowuje w ciagu nocy w szafie chlodniczej. Odsa¬ cza sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda i suszy, otrzymujac czysty NJ(4-amino-2-metylo- pirymidykH5-metylo)- N- (4'-hydroksy-2,-czterowo- dorofurfurylodwutio- ii'- metylo- 1'- Ibutenylo)- for¬ mamid o temperaturze topnienia 132CC!. Analiza produktu wykazuje 51,08 proc. C, 13,86 proc. N oraz 16,02 procent S, -podczas gdy z obOiczenia wy¬ nika sklad: 01,22 piroc. C, 44,08 proc. N oraz 16,07 prac. S. Przez zageszczenie i frakcjonowanie roz¬ tworu w chloroformlie mozna odzyskac 14,0 ig tio- cyijanianu czterowodorotfurfurylu.Przyklad II. 6,73 g chlorowodorku chloru 8- ^'-metylo^-aminopii^^ 4-me- tyQo-5-)(2"-hydiroksyel7lo)Htiiazoliniowego rozpusz¬ cza sie w 10 ml wody i dodaje roztwór 6,9 g we¬ glanu potasowego w 10 ml wody i roztwór 17,2 g tiocyjainiainu czterowodorefurfurylu w 20 ml chlo¬ roformu z 15 ml metanolu. Do otrzymanej mie¬ szaniny dodaje sie roztwór 0,68 g chlorku cynku 346 4 w 2,5 ml wodnego roztworu amoniaku, wprowadza strumien azotu i miesza intensywnie w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie dodaje sie 3.3 ml 40 proc. roztworu aldehydu mrówkowego i po 5 minutach traktuje g 2,4 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku. Za¬ bieg ten powtarza sie co 1 godzine,, a czas trwania calego procesu wynosi 3 godziny.Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie 150 ml wody i nasyca chlorkiem sodowym, a nastepnie 10 ekstrahuje trzykrotnie 20 ml chloroformu. Polaczo¬ ne wyciagi chloroformowe ekstrahuje sie kiiUkoma porcjami 5 proc. kwasu solnego, po czym oddzielo¬ na faze wodna traktuje sie weglem zwierzecym, odsacza i zobojetnia 5 g weglanu sodowego. Otrzy- 15 muje sie 5$ g N- (4-aminon2Kmetylopirymidy!lo-5- -metylo)- N- (4,-hydroksy-2,-iczterowodoii,oifujrfury- lodwutio-l'-metylo-l'-butenylo^formamid q tempe¬ raturze topnienia 132°C. Miareczkowanie kwasem nadchlorowym daje wynik 100 proc, zawartosc po- 20 piolu w produkcie wynosi 0,20 proc., strata przy suszeniu 0,10 proc.Przyklad III. 6,72 g chlorowodorku chlorku 3- <2,-metylo-(4,-aminopiryniidylo-5,-metylo) -4-ime- tylo- 5- (2,,-hydroksyetylo)-tiazoliniowego rozpusz- 23 cza sie w 10/1 ml wody i dodaje roztwór 6,9 g we¬ glanu potasowego w 10,4 ml wody, po czym mie¬ sza sie w ciagu 1/2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie dodaje sie roztwór 4,3 g tiocyjania¬ nu czterowodorofurfurylu w 20 ml etanolu i w cia- 30 gu 2 godzin wkrapla roztwór 2,5 g krystalicznego siarczanu miedziowego w wodzie, zawierajacej nad¬ miar amoniaku. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, i dalej przebiera w sposób opisany w przykladzie I. 35 Przyklad IV. 6,72 g cMorowodorku chlorku 2- tylo- 5- (2"-hydroksyetylo)^azoliniowego rozpusz¬ cza sie w 10,4 ml wody i dodarje roztwór 6,9 g we¬ glanu potasowego w 10,4 ml wody, a nastepnie w miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1/2 go¬ dziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roz¬ twór 3,0 g tiocyjaniainu propylu i 2,4 ml 40 proc. aldehydu mrówkowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Po rozcienczeniu 45 200 100 ml octanu etylu, oddziela faze organiczna i ekstrahuje ja trzykrotnie 5 proc. roztworem kwa¬ su solnego. Roztwór w kwasie solnym odbarwia sie weglem zwierzecym i po dodaniu weglanu sodowe- 50 go pozostawia na inoc w szafie chlodniczej. Odsa¬ cza sie wydzielone krysztaly, przemywa je i suszy- otrzymujac N^(4-ainiino-2-metylopi!rymidylio-5-me- tydo)- N- (4'- hydroksy- 2'- propylodwutio- 1'- me- tylo-r-butenyllo)-formamid o temperaturze topnie- gg nia 134^. Analiza produktu wykazuje: 50,24 proc.C, 15,69 proc. N oraz 17,84 proc. S, podczas gdy z obliczen wynika sklad: 50,80 proc. C, 15,70 proc.N oraz 18,00 proc. S.Przyklad V. 6,72 g chlorowodorku chlorku 60 2- '(2,-imetylo-4,-aminopiirymidylo-5'-metylo)- 4-me- tylo- 5- (2l,^hydro(ksyetylo)Htiazolliniowego rozpusz¬ cza sie w 10,4 ml wody, dodaje roztwór 5,3 g we¬ glanu sodowego w 10,4 ml wody w temperaturze 5CC i miesza w tej temperaturze w ciagu 1/2 godzi- g5 ny. Nastepnie dodaje sie w temperaturze 5°C roz¬ twór 2,55 g tiocyjanianu allilu w 30 ml etanolu71 5 i 2,4 ml 40 procentowego roztworu aldehydu mrów¬ kowego i miesza w tej (temperaturze w ciagu 10 gb- dzini. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje 60 ml chloroformu w 3 porcjach, wy¬ ciagi chloroformowe laczy sie i ekstrahuje rozcien¬ czonym .kwasem solnym, a nastepnie dodaje wegla¬ nu amonowego i pozostawia ido odstania w ciagu nocy. Wydzielony produkt odsacza sie i suszy otrzymuj ac N-!(4-amiino-2-metylopiirymidylo-5-me- tylo) - N- (4,-hydwksyH2'-aaiilodwutio-l,^buteriylo)- -formamid o temperaturze topnienia 135°C. Analiza produktu wykazuje: 15,64 proc. N oraz 17,182 proc.S, podczals gdy wzorowi odpowiada 15,70 proc. N oraz 18,00 proc. S. PL PLThe right holder of the patent: Takeda GmbH Import - Export, Hamburg (Federal Republic of Germany) Method for the production of asymmetric vitamin B disulfides. The subject of the invention is a method for the production of asymmetric vitamin B disulfides v derivatives of vitamin BA of the general formula I, in which R is lower an alkyl radical, a lower alkenyl radical or a tetrahydrofurry radical. The compounds according to the invention are used for pharmacological purposes. German Federal Republic Patent No. 1100648 describes several methods for the preparation of N- [4-amino-2-methylpyrimidyl-5-methyl-1] -N. - [4'- Hydirojkisy-2'- (tetrahydrofuirtfuTyl dioio) -1β-methyl-1,3-utenyl-formaniide. These methods rely on the fact that vitamin Bt or its O-acyl derivative is reacted with compounds having an -SS- bond or a -S-halogen group. As compounds of this type, esters of such acids as thiosulfuric acid, thiosulfinic acid, thiosulfonic or sulphionylthiocyanic acid, or sulfonic acid halides. The examples given in this specification only discuss the use of esters of thiosulfuric acid and one ester of thiosuilLphinic acid, the yield of these reactions being only 35-70 percent. Theoretical efficiency * and the obtained products are highly contaminated and to be suitable for pharmaceutical purposes, they must be purified by crystallization, which further reduces the actual efficiency of the process. The reaction is also known according to the Scheme: -S-S - * - SH + -SON. These reactions, however, are only used for analytical purposes, namely for the determination of disulfides in the case of compounds in which the sulfur atoms are bound to primary or secondary carbon atoms. This reaction also takes place in the reverse direction. as shown in the diagram, but even when a significant excess of thiocyanic acid is used, an asymmetric disulfide is formed in a yield of 5-10 percent. Theoretical efficiency - and thus the process lends itself to industrial purposes. It has surprisingly been found that this reaction proceeds with a very good yield, yielding a pure product suitable for direct pharmaceutical purposes if the process is carried out in the presence of For the preparation of compounds of the general formula I, in which R has the meaning given above, according to the invention, the compound of the general formula II, in which M is an alkali metal, is reacted with a compound of Formula 3, wherein R is as defined above. A feature of the process according to the invention is that the reactions are carried out in the presence of a cyanide binder. The cyanide binder used is a metalloamine complex, preferably a copper, cynic and / or nickel complex, or an aliphatic aldehyde, preferably formaldehyde. It is also possible to use a metalloamine complex, especially a zinc complex, simultaneously with an aldehyde, with the help of which the resulting metallic tetra cyanide complex is decomposed. The reactions are preferably carried out in a solvent environment, e.g. 30X1, using the reactants in equimolar amounts or an excess of the compound of formula 3. The lower the temperature, the slower the reaction proceeds, but the use of low temperature is preferred because the risk of decomposition of the compounds of formula 2 is avoided. is used in equimolar amounts or in an excess of 0.1 mole-1 mole. The obtained compound of formula I, in which R has the meaning given above, is preferably distinguished by extracting the reaction mixture with a water-insoluble solvent, e.g. with chloroform, and the extract is then treated with dilute hydrochloric acid to give the compound of formula T in the form of StCl hydrochloride. The hydrochloride solution is treated with activated carbon, drained, made alkaline and allowed to crystallize to give the pure free base compound of Formula I. The starting products used in the process of the invention are known in the art. The compounds of formula III are prepared, for example, as described in British Patent Specification No. 792,163. Example 1. 6.72 g of 3- (2, -methyl, - a]] TLinopo: rimidyl chloride hydrochloride. The -5, H-methyl) -4-methyl-5- (2 "-hydroxyethyl) -thiazolinium salt is dissolved in 10.4 ml of water and a solution of 6.9 g of potassium carbonate is added to the solution at a temperature below 10 ° C. In 10.4 ml of water, the mixture is stirred at this temperature for 1/2 hour. A solution of 17.2 g of tetrahydrofurfuryl thiocyanate is added to the mixture, dissolved in 20 ml of ethanol and 2.4 ml of 40 % of formaldehyde solution, and then it is stirred for 7 hours without cooling. The solution, warmed to room temperature, is diluted with water and extracted twice with 20 ml of chloroform, the chloroform phase is separated, shaken once with 15 ml and twice with 5 ml of 5% hydrochloric acid solution Activated carbon is added to the hydrochloric acid solution, drained, and after the addition of sodium carbonate, the excess is stored overnight in refrigeration engine. The crystals that have separated are filtered off, washed with water and dried to give pure NJ (4-amino-2-methylpyrimidicH5-methyl) -N- (4'-hydroxy-2, -tetrahydrofurfuryl-dithio-ii'-methyl-). 1'-Ibutenyl) formamide, m.p. 132 ° C. Product analysis shows 51.08 percent. C, 13.86 percent N and 16.02 percent S, while the calculation shows the composition: 01.22 pyroc. C, 44.08% N and 16.07 works. S. By concentrating and fractionating the solution in chloroform, 14.0 g of tetrahydrotfurfuryl thiocyanate can be recovered. Example II. 6.73 g of 8-'-methyl-aminopyrhylchloride, 4-methyl-5-) (2'-hydroxyelyl) Hthiazolinium hydrochloride are dissolved in 10 ml of water, and a solution of 6.9 g of water is added. of potassium carbonate in 10 ml of water and a solution of 17.2 g of tetrahydrofurfuril thiocyjainiain in 20 ml of chloroform with 15 ml of methanol A solution of 0.68 g of zinc chloride 346 4 in 2.5 ml of aqueous ammonia solution is added to the mixture obtained. introduces a nitrogen stream and stirs vigorously for 30 minutes, then add 3.3 ml of a 40% solution of formaldehyde and, after 5 minutes, add 2.4 ml of concentrated aqueous ammonia solution. This operation is repeated every hour. and the duration of the entire process is 3 hours. The reaction mixture is diluted with 150 ml of water and saturated with sodium chloride, then extracted three times with 20 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are extracted with several portions of 5% hydrochloric acid and then separated The water phase is treated with animal carbon, drained and neutralized with 5 g of we sodium carbonate. There are obtained 5 g of N- (4-aminone-2-methylpyrimidyl-5-methyl) - N- (4, -hydroxy-2, -4hydro, oifurfury-glvuthio-1'-methyl-1'-butenyl) formamide with a melting point of 132 ° C. Titration with perchloric acid gives a result of 100%, the powder content in the product is 0.20%, loss on drying 0.10%. Example III. 6.72 g of chloride hydrochloride 3 - The <2, -methyl- (4, -aminopyridyl-5, -methyl) -4-imethyl- 5- (2, -hydroxyethyl) -thiazolinium solution is dissolved in 10/1 ml of water and a solution of 6.9 g of potassium carbonate in 10.4 ml of water are then stirred for 1/2 hour at room temperature. A solution of 4.3 g of tetrahydrofurfuryl thiocyanate in 20 ml of ethanol is then added and over a period of 2 hours a solution of 2.5 g of crystalline copper sulphate in water containing an excess of ammonia is added dropwise, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, and is further selected as described in Example I. 6.72 g cMorhydrogen The 2-methyl 5- (2 "-hydroxyethyl) azolinium chloride solution is dissolved in 10.4 ml of water, and a solution of 6.9 g of potassium carbonate in 10.4 ml of water is added, and then stirred at temperature. room for 1/2 hour. A solution of 3.0 g of propyl thiocyanate and 2.4 ml of a 40% strength were added to the mixture obtained. formaldehyde and stirred at room temperature for 5 hours. After diluting with 45,200 ml of ethyl acetate, the organic phase is separated and extracted three times with 5%. hydrochloric acid solution. The hydrochloric acid solution is discolored with animal carbon and, after adding sodium carbonate, left for overnight in a refrigerator. The separated crystals are filtered off, washed and dried to give N (4-ainiino-2-methylpyrimidyl-5-methido) - N- (4'-hydroxy-2'-propyl-dithio-1'-meh. - tyl-r-butenyl) -formamide, mp 134 ° C. Product analysis shows: 50.24% C, 15.69% C N and 17.84 percent. S, while the calculations show the composition: 50.80% C, 15.70% N and 18.00% S. Example V 6.72 g of 2- '(2, -methyl-4, -aminopyrimidyl-5'-methyl) -4-methyl-5- (2l, hydro (xyethyl) H-thiazollinium chloride hydrochloride, dissolve It is mixed in 10.4 ml of water, a solution of 5.3 g of sodium carbonate in 10.4 ml of water is added at 5 ° C and stirred at this temperature for 1/2 hour. Then it is added at 5 ° C. ° C a solution of 2.55 g of allyl thiocyanate in 30 ml of ethanol and 2.4 ml of a 40% solution of formaldehyde and stirred at this temperature (temperature for 10 hours). The reaction mixture is diluted with water and extracted with 60 ml. 3 portions of chloroform, the chloroform extracts are combined and extracted with dilute hydrochloric acid, then added with ammonium carbonate and allowed to stand overnight. The separated product is filtered off and dried to give N -! (4-amino acid). -2-methylpyrimidyl-5-methyl) - N- (4, -hydroxyH2'-aaiyldithio-1,3-buteriyl) -formamide with a melting point of 135 ° C. Product analysis shows: 15.64 percent N and 17.182 percent .S, when the formula corresponds to 15.70 percent. N and 18.00 percent. S. PL PL