DE1670456B2 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin B tief 1-Tetrahydrofurfuryldisulfid - Google Patents

Description

dadurch gekennzefchnet, daß man ein Vitamin B_t-Thiolat der allgemeinen Formel II tr

D'fe Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin B_rTetrahydrofurfuryldjimIu4 der Formel I

H₃C-^¹S-NH₁ CHO SM

\ J-CH₂-N-C=C-CH₂-CH,

CH₃

OH

(H)

in der M ein Alkalimetallatom bedeutet,
Tetrahydrofurfurylrhodanid der Formel III

mit

CH₁SCN

(III)

in Gegenwart eines Aminkomplexes des zweiwertigen Kupfers oder Zinks und bzw. oder in Anwesenheit von Formaldehyd bei O bis 30⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß der Formaldehyd in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten eingesetzt wird.

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Zur Herstellung von Vitamin Β,-Tctrahydrofurfuryldisulfid sind aus der DT-PS 1 110 648 mehrere Verfahren bekanntgeworden. Bei diesem Verfahren Wird Vitamin B₁ oder dessen O-Acylderivat mit verschiedenen Verbindungen, die ein — S — S-Skelett ©der eine — S-Halogen-Gruppe enthalten, wie Thio-•chwefelsäureester, Thiosulfinsäureester, Thiosulfonläureester, Sulfenylthiocyanate, Sulfensäurehalogeni- 4e, umgesetzt. In den Beispielen werden nur Thio-•chwefelsäureester und ein Thiosulfinsäureester verwendet, wobei die in Ausbeuten von 51 bis 68% erkaltenen Produkte für pharmazeutische Zwecke noch durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden miislen.

Aus der DT-AS 1 210 863 bzw. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 83 (1963), S. 708 bis 713, ist es bekannt, asymmetrische Disulfide des Vitamin B₁ durch Umsetzung von Vitamin B₁ in der Thiolform mit bestimmten Derivaten der 6,8-Dimefcaptooctansäure, 2. B. dem 8-Acetylthio-6-thioeyan-octansäufemethylester, in Gegenwart eines Oxydationsmittels umzusetzen. Die bei diesem Verfahren erhaltenen Ausbeuten betragen nach Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 83 (1963), S. 708 bis 713, aber nur 4%.

H₃Cf ^NYNW, CHO S-SH

¹I !-CH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH

CH₃ (I)

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Vitamin Bj-Thiolat der allgemeinen Formel II

[, CHO SM
CH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH

CH₃ (M)

in der M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit Tetrahydrofurfurylrhcdanid der Formel III

²5

CH₁SCN

(!1Il

in Gegenwart eines Aminkomplexes des zweiwertigen Kupfers oder Zinks und bzw. oder in Anwesenheit von Formaldehyd bei 0 bis 30 C umsetzt.

Das Verfahren der Erfindung liefert das Endprodukt in pharmazeutisch reinem Zustand in Ausbeulen von mehr als 70%.

In dem Vitamin Β,-Thiolat der Formel II hat das Alkalimetallatom M vorzugsweise die Bedeutung von Natrium, Kalium oder Lithium.

Die Veibindungen der Formeln II und III werden zweckmäßig in aquimolaren Mengen eingesetzt. Das Tetrahydrofurfurylrhodanid (III) kann auch im Überschuß angewandt werden.

Die Herstellung asymmetrischer Disulfide mit Hilfe von einem Thiocyansäureester in Gegenwart eines cyanidbindenden Mittels ist bisher nicht beschrieben worden.
Aus J. Chem. Soc (1947). S. 816, war es bekannt ■■-wie analytische Untersuchungen des Reaktionsverlaufs ergaben -, daß beim Erhitzen von 2 Mol Thiocyansäureester in Gegenwart von I Mol tcrtAmin in Essigsäurelcsung 1 Teil des Thiocvansiiureesters durch die Anwesenheit von Wasser in die entsprechende Mercaptoverbindung übergeführt wird, die dann mit dem unveränderten Ausgangsthiocyansäureester unter Bildung eines symmetrischen Disulfids weiterreagiert.

Aus Houbcn WeylIX, 78 (1955), ist es

bekannt, daß Disulfide, deren Schwefelatom mit primären oder sekundären Kohlenstoffatomen verbunden sind, durch Kaliumcyanid in Mercaptan- und Rhodanverbindungen gespalten werden können, nicht aber Disulfide, deren Schwefelatome mit tertiären Kohlenstoffatomen verbunden sind. Diese Methode kann für analytische Zwecke zur Bestimmung von Disulfiden angewandt werden.

Es war daher überraschend, daß sich diese Reaktion umkehren und mit guten Ausbeuten in großtechnischem Maßstab zur Produktion des asymmetrischen Vitamin Bi-Teirahydrofurfuryl-Disulfids benutzen läßt, wenn man in Gegenwart der obengenannten cyanidbindenden Verbindungen arbeitet. In Abwesenheit dieser cyanidbindenden Verbindungen verläuft

16 70 4S6

die Reaktion praktisch nur in Richtung der Gleichung -S-S » -SH + -SCN

Selbst bei Einsatz größerer Mengen an Tbiocyansäuren bildet sich nur eine sehr geringe Menge (5 bis 10%) an asymmetrischem Disulßd, wie Beispiel 4, ein Vergleichsbeispiel, zeigt.

Besonders vorteilhaft ist, wenn man den Zinktetrammm-Komplex zum Binden des Cyanids benutzt und den dabei gebildeten Tetracyanozink-Komplex durch Formaldehyd zerlegt. Der Aldehyd wird vorzugsweise in äquimolarer Menge angewandt. Es kann aber auch ein Überschuß von 0,5 bis 1 Mol eingesetzt werden.

Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei niedriger Reaktionstemperatur dauert die Reaktion länger, gewährleistet aber eine schonende Umsetzung des Vitamin Bi-Thiolats der Formel II. Die Umsetzung v>;rd zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das eine Verfahrensrührung in homogener Phase ermöglicht. Ein Beispiel hierfür ist eine Mischung von Wasser und Äthanol.

Bei der Aufarbeitung wird zweckmäßig so verfahren, daß man das Reaktionsgemisch zunächst mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert, darauf die organische Base mit verdünnter Salzsäure vermischt, wobei sich das salzsaure Salz des Vitamin Bi-Tetrahydrofurfuryldisulfids der Formel 1 bi' ⁴.et, aus dem durch Behandlung mit Aktivkohle. Filtration und Neutralisation des Reaktionsgemisches das Disutfd der Formel 1 freigesetzt werden kann. Dies kann — falls gewünscht — durch Umkristallisieren, zweckmäßig uus Essigester, gereinigt werden.

Das gemäß Erfindung als Ausgangsverbindung benutzte Tetrahydrofurfurylrhodanid ist z. B. aus der GB-PS 792 163 bekannt.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiel 1

io V-bmenyl>formamid in hohem Reinheitsgrad in einer Ausbeute von 72% der Theorie. Schmp. 132" C,

Analyse;

Berechnet ... C 51.08, N 13,86, S 16,02%;
gefunden .... C 51,22, N 14,08, S 16,07%,

Durch Einengen und Fraktionieren der Chloroformlösung kann man 14,0 g Tetrahydrofurfurylthiocyansäureester zurückgewinnen.

Beispiel 2

6,72 g 3-[2'-Methy!-4'-aminopyrimidyl-(5')-methyl] - 4 - methyl - 5 - (2" - hydroxyaryl) - thiazoliniumchlorid-Hydrochlorid werden in 10 ecm Wasser gelöst und eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10 ecm Wasser sowie eine Lösung von 17,2 g Tetrahydrofurfurylthiocyansäureester in 20 ecm Chloroform sowie 15 ecm Methanol zugegeben.

Sodann wird eine Lösung von 0,68 g Zinkchlorid in 2,5 ecm wäßrigem Ammoniak der. Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach 30 Minuten intensivem Rühren unter Einleiten von Stickstoff werden zunächst 3,3 ecm einer etwa 40%igen Formalinlosung und nach 5 Minuten 2,4 ecm einer konzentrierten Ammoniaklösung zugegeben. Diese Maßnahme wird nach je einstündigem Rühren wiederholt. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden.

Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ecm Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt, sodann mit 3 · 20 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphüsen werden mit mehreren Portionen einer 5%igen Salzsäure extrahiert, danach die abgetrennte wäßrige Phase mit Tierkohle behandelt, M-trierl und mit 5 g Natriumcarbonat neutralisiert. Es werden so 5,8 g N-[4-Amino-2-methyl-pyrimidyl-(5)-methyl] - N - [4' - hydroxy - 2' - (tetrahydrofurfuryl - dithio) - 1' - methyl - Γ - bulenyl] - formamid erhalten. Schmp. 132 C, Titration mit Perchlorsäure: 100%, Asche: 0,20%. Trocknungsvett-.ist: 0.10%.

Beispiel 3

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6.72 g 3-[2 -Melhyl-4'-aminopyrimidyl-(5')-methyl] - 4 - methyl - 5 - (2" - hydroxyäthyl) - thiazoliniumchlorid-Hydrochlorid werden in 10,4 ecm Wasser gelöst, eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10,4 ecm Wasser bei einer Temperatur unter 1O¹" C zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Eine Lösung von 17,2 g Tetrahydrofurfuryl-thiocyansäureester in 20 ecm Äthanol wird zusammen mit 2,4 ecm einer 40%igen Formalinlosung dem Reaktionsgemisch zugesetzt, 7 Stunden ohne Kühlen gerührt, sodann die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung mit Wasser verdünnt, zweimal mit je 20 ecm Chloroform extrahiert, darauf die Chloroformlösung abgetrennt, einmal mit 15 ecm und zweimal mit je 5 ecm 5%iger Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Danach behandelt man die salzsaure Lösung mit Tierkohle, filtriert sie und läßt sie nach Zusatz von überschüssigem Natriumcarbonat über Nacht im Kühlschrank stehen, Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab, 6s wäscht sie -mit Wasser und trocknet sie. Man erhält so N - [4 * Amino - 2 - methylpyrimidyl - (5) * methyl] - N* Γ4' - hydroxy · 2' -(tetrahydrofurfuryldithio)-1' - methylb,72 g 3-[2'- Methyl-4'-aminopyrimidyl-(5')-methyl] -4- methyl -5-(2"- hydroxyälhyU-thiazoliniumchlorid-Hydrochlorid werden in 10,4 ecm Wasser gelöst, darauf eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat und 10.4 ecm Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt.

Sodann wird eine Lösung von 4,3 g TetrahydrofurfuryUhiocyansäureester in 20 ecm Äthanol zugegeben, dem so erhaltenen Reaktionsgemisch innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 2,5 g kristallinem Kupfersulfat in Wasser, das einen Überschuß an Ammoniak enthält, zugetropft und das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgeinisches erfolgt in der im Beispiel 1 angegebenen Weise. Ausbeute: 70% der Theorie.

Bets pi el 4

Herstellung von Vitamin B,*Dtsulfid aus Vitamin B₁ und Alkylthiocyanat in Abwesenheit eines Cyanid-

bindemittets

6,72 g 3-[2''_iMethyl-4'-aminopyrimidyl-{5')*methyl]' 4 - methyl'- 5 * (2" - hydroxyäthyl)»thiazolinium-

ehlorid-Hy^rochlorid werden in 10 ecm Wasser gelöst. Eine Lösung von 6,0 g Kaliumcarbonat in IO ecm Wasser sowie eine Lösung von 4,3 g Tetrahydrofurfurylthiocyansäureester in 20 ecm Chloroform sowie 15 ecm Methanol werden zugefügt,-die erhaltene Mi- «chung 30 Minuten gerührt, sodann mit JSQccm Wasser verdünnt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit 30 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung extrahiert man dann fünfmal mit 5%iger Salzsäure, klärt die saure Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle und neutralisiert sie mit Natriumcarbonat, wobei eine geringe Mange eines öligen Produktes ausfällt. Das Produkt bildet nach Stehen über Nacht bei 5° C ein weißes Pulver. So erholt man 0,6 g N - [4 - Amino - 2 - methylpynmidyl - (5) - methyl] - N-(4'-hydroxy-2'-(tetrahydrofurfuryl-dithio)-1 '-methyl-Γ - butenyl] - formamid. Schmp. 129 bis 130 C. Ausbeute: 7,5%.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   k Verfahren zur Herstellung von Vitamin B₁-Tetrahydrofurfuryldjsulfid der Formel I

   H₃C-f*^NYNH_a CHO S-S-CH₂ -Q>

   ¹IJI-CH₂-N-C=C-CH₂-CH₂OH _f0 CH₃ (I)