DE2036073A1 - Neue Penicilline, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

Köln, den 16.7.1970 Kl/Ax/Hz

Manufactures J.R. Bottu,

115 Rue N.D. des Champs, Paris 6^e (Frankreich).

Neue Penicilline, ihre Herstellung und Verwendung.

Die Erfindung betrifft neue Penicillinderivate, die eine starke antiMotisehe Wirkung haben und in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, verwendet werden können.

Die Erfindung ist insbesondere auf neue Penicilline der allgemeinen Formel

J CH-C-NH-CH

C-NH-CH CH f

~"3 NH yO- N —CH-COOH

gerichtet, in der E ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist und R¹ für ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu

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7 C-Atomen, einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, einen Aralkylrest oder Cycloalkylrest steht, wobei diese Reste gegebenenfalls mit niederen Alkylresten,'Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen und Nitrosogruppen substituiert sein können.

Die Erfindung umfaßt ferner die ungiftigen Salze dieser Derivate, d.h. die ungiftigen Metallsalze, z.B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze und die Salze von ungiftigen Aminen, Trialkylaminen wie Triethylamin, Procain, Chinin und Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin«,

Das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man D(=-)a«»Ämiiiobenzylpenicillin der Formel

3 CH-COOH

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem substituierten Isothiocyanat der Formel R'-N=C=S, in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel, das die Auflösung der Reagenzien begünstigt, bei einer Temperatur, die vorzugsweise bei etwa O⁰C liegt und keinen Abbau der Reaktionsteilnehmer erlaubt, umsetzt.

Als organische Lösungsmittel eignen sich Methanol, Acetonitril, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton und Monomethylätherglykol. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung des Derivats (I), in dem R=R'=H ist, D(-)a-Aminobenzylpenicilline mit Thiophosgen in Gegenwart

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von Triethylamin umgesetzt, worauf ein molares Äquivalent von KH, in Chloroformlösung zugesetzt wird.

In der gleichen Weise können die Derivate der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Amins, z.B. Äthylamin und Allylamin, oder unter Verwendung anderer Alkylamine oder Arylamine an Stelle von Ammoniak hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) können auch durch die Formel

(ΠΙ)

dargestellt werden, deren Richtigkeit durch Identifizierung einer freien Thiolfunktion durch Entfärbung einer Jodlösung nachgewiesen werden konnte. Diese SH-Gruppe kann nicht aus dem Lactonring stammen, da die antibiotische Wirkung erhalten bleibt.

Beispiel 1

Synthese von a-(Allylthioureido)-phenylacetamidopenicillansäure (oder des Isomeren, d.h. der 6-^5-Allylamino-2-thiol-4-phenyl-5-oxoimidazolidinyl7-penicillansäure

In einen Kolben, der 70 ml Methylenchlorid enthält, werden 1,45 ml Allylisothiocyanat (0,015 Mol) gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf O⁰C gekühlt und unter Rühren mit 4,35 g D(-)a-Aminobenzylpenicillintrihydrat versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei O⁰C gerührt, wobei eine sehr dünnflüssige homogene Suspension gebildet wird. Durch Zusatz von 70 ml Methanol wird die Auflösung verstärkt, worauf weitere 2 Stunden bei O⁰O gerührt wird. Der größere Teil des Lösungsmittels wird abgetrieben. Der Rückstand in Form einer sehr dicken Paste wird in 70 ml Äther auf-

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genommen und auf einem aus Eis und Wasser bestehenden Bad gekühlt. Nach dem Abnutsehen wird die gelatinöse Fällung mit Äther gespült und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 4,3 g eines weißen pulver fÖrmigen Produkts erhalten.

Elementaranalyse: berechnet 13»22% Schwefel,

gefunden 12,23% Schwefel,

In der gleichen Weise werden 3»95 g a-(Phenylthioureido)-benzylpenicillin erhalten.

Elementaranalyse: berechnet 13,22% Schwefel,

gefunden 12,21$ Schwefel.

Beispiel 2

Synthese von 6^C(-)oc-Thioureido-phenylacetoaTnido7penicillansäure (oder des Isomeren:

In 700 ml Wasser werden 0,76 g Ammoniumthiocyanat gelöst. Unter Rühren werden 4,00 g 6/P(-)a-Aminophenylaeetamid£7-penicillansäuretrihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird eine Nacht im Kühlschrank stehengelassen, worauf unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt wird. Dann werden einige Tropfen 5n-Salzsäure zugesetzt. Man nutseht schnell ab und wäscht mit kaltem Wasser, bis der p„-Wert 5»0 beträgt. Man trocknet anschließend unter vermindertem Druck über PoO,- bis zur Gewichtskonstanz_β Hierbei werden 4,2 g 62S(-)a-Thioureidophenylacetamido7-penicillansäure erhalten, die die gleiche Reinheit wie das Ausgangsmaterial hat.

Elementaranalyse: berechnet 15,68% Schwefel,

gefunden 14,98%.Schwefel, '

Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wurde dieses Derivat wie folgt hergestellt:

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In einen Kolben, der 70 ml Methylenchlorid enthält, löst man 2,8 g Triethylamin. Man kühlt auf einem aus Eis und Wasser bestehenden Bad und gibt 1,15 g Thiophosgen tropfenweise unter Rühren zu. Anschließend gibt man zum Reaktionsgemisch 5,5 g wasserfreie 6/D"(-)oc-Aminophenylacetamid£7penicillansäure und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur, Man kühlt erneut auf dem aus Eis und Wasser bestehenden Bad und gibt tropfenweise unter Rühren 1 molares Äquivalent NH-als Lösung in kaltem Chloroform zu. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, nutscht die Fällung ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck über PpOc.

Hierbei werden 4,05 g 6^(-)a-Thioureidophenylacetamid£7-penicillansäure erhalten, die die gleiche Reinheit wie das Ausgangsprodukt hat.

Elementaranalyse: berechnet 15,68/6 Schwefel,

gefunden 14,85% Schwefel.

Beispiel 3

„ Synthese des Triäthylaminsalzes von 6-/Ώ(-)α-Methylthioureido)-phenylacetamid£7-penicillansäure

In einem 500 ml-Kolben werden 200 ml Methylenchlorid, 5,5 ml Triethylamin und 3,494 g wasserfreies Ampicillin gelöst. Unter Rühren wird eine gleichzeitig hergestellte Lösung von 10 ml Methylenchlorid und 1,019 ml Methylisothiocyanat auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird . bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der trockene Rückstand unmittelbar pulverisiert und unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 4,990 g (Ausbeute 95,4$) des Triäthylaminsalzes in Form eines weißen Pulvers erhalten. .

Elementaranalyse: Berechnet 15,09$ Schwefel,

gefunden 14,21$ Schwefel.

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Die neuen Derivate haben sehr wertvolle antibiotische Eigenschaften, wie die in der folgenden Tabelle angegebenen hemmenden Mindestkonzentrationen zeigen, die nach der klassischen Verdünnungsmethode ermittelt wurden.

Hemmende Mindestkonzentration, /ig/ml

Staphylococcus aureus 209 E" 0,05

Streptococcus faecalis 805 0,55

Escherichia coli Sarnet 0_$?0

Shigella dysenteria 5279 0,60

Bacillus subtilis 3

Die antibiotische Wirkung wurde an der Ratte bestätigt, wo das Hemmungsvermögen des Plasmas gegenüber einer Kultur von Staphylococcus aureus 209 P (Zylindertest) 1 Stunde nach der oralen Verabreichung von 50 mg/kg a-Allylthioureidobenzylpenicillin oder a-Phenylthioureidobenzylpenicillin festgestellt wurde»

Diese beiden als Beispiele genannten Produkte erwiesen sich auch als wirksam bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen, insbesondere bei der Behandlung von Infektionskrankheiten der Atemwege monobakteriellen oder polybakteriellen Ursprungs und bei der Behandlung von auf verschiedene gramnegative Bakterien zurück« zuführenden Infektionskrankheiten der Harnwege.

Die Erfindung umfaßt ferner verschiedene feste öler flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein oder mehrere Derivate gemäß der Erfindung enthalten» Diese für die orale, rektale, örtliche oder parenterale Anwendung bestimmten Zubereitungen können beispielsweise die Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Pillen, Pulvern, Augensalbe, Salbe, Suppositorien, sterilen Pulvern für die Zubereitung von Injektionslösungen und die Form von gebrauchsfertigen Injektionslösungen haben. Sie werden mit pharmazeutisch"unbedenklichen Hilfsstoffen

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und !Prägerstoffen konfektioniert, die sich für die gewünschte Darreichungsform eignen, z.B. mit Stärke, Magnesiumstearat, Alginaten, Zuckern, Gylceriden, wässrigen, organischen oder öligen flüssigen Trägern, Konservierungsmitteln, Farbstoffen und verschiedenen Aromastoffen*

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Claims (2)

1. Patentansprüche H/ Neue Penicilline der Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine " Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist und R' für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit weniger eils 8 C-Atomen, einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, einen Aralkylrest oder Cycloalkylrest steht, wobei die Reste mit niederen .Alkylresten, Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, Nitrogruppen oder Nitrosogruppen substituiert sein können.
2. 2. Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1 als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.

   3· Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Aminopenicilline der Formel

   P ß. .CH,

   CH

   CH - C - NH - CH - CH C

   L I I INh

   mit Isothiocyanaten der Formel R¹-N=CsS₉ in der R und R¹ die oben genannten Bedeutungen haben', umsetzt.

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