DE1793272C3 - 2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Description
worin R1 = H, Cl oder NO2 bedeutet und entweder
R = — CH(CH3J2 oder
-CH-CH2-CH3
CH3
CH3
und Y = H oder Cl bedeutet oder R == -C(CH3),
und Y = Cl bedeutet.
2. 2-(4'-3'-Dichlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol.
3. 2-(4'-2'-Dichlorb<:nzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol.
4. Verfahren zur Herstellung der 2-{4'-Chlorbenzyl)-phenole
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein Phenol der allgemeinen Formel
OH
OH
worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einem Benzylchlorid der allgemeinen Formel
Cl-CH2
worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt und
gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit Salpetersäure in Eisessig nitriert.
5. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 als
Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft neue bakteriostatisch wirksame
2 - (4' - Chlorbenzyllphenole der allgemeinen Formel
haben, mit einem Benzylchlorid der allgemeinen Formel
worin R, = H, Cl oder NO2 bedeutet und entweder
R = -CH(CH3), oder
-CH-CH2-CH3
CH3
CH3
und Y = H oder Cl bedeuten oder R = -C(CHj)3
und Y = Cl bedeutet.
Zwei besonders wirksame Vertreter dieser Verbindungen sind das 2-(4'-3'-Dichlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol
und das 2-(4'-2'-Dichlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel
ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der allgemeinen Formel
OH
worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung
35
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt und gegebenenfalls
die so erhaltenen Verbindungen mit Salpetersäure in Eisessig nitriert. Bei der Kondensation arbeitet
man vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Chloro-
4s form, bei Rückflußtemperatur.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können eine oder mehrere der neuen Verbindungen als Wirkstoff
enthalten. Sie können vorteilhafterweise oral bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht
werden. Die 6-Nitroderivate der Formel 1 jedoch sind besonders für äußerliche Anwendung geeignet.
Es sind bereits 2-(4'-Halogenbenzyl)phenole, die in p-Stellung zur Hydroxylgruppe durch verzweigte
Alkylgruppcn substituiert sind und deren bakterio-
statische Wirkung bekannt (vgl. J. Org. Chem. 20,1955,
S. 1129 bis 1134, und J. Med. Chem. 6. 1963, S. 816
bis 817). Vergleichsversuche haben jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschend
!'rößcre baktcriostatische Wirksamkeit bcsitzen.
Allgemeine Herstellungsweise
I Mol Phenol und 0.75 Mol mono- oder dihalogeniertes Benzylchlorid bzw. dementsprechende Mengen
werden in 750 cm' wasserfreiem Chloroform gelöst. Fs werden anschließend 0,06 Mol zerkleinertes,
geschmolzenes Zinkchlorid zugesetzt, und es wird
während eipsr Zeit von 15 bis 24 Stunden unter allmählichem
Rückfluß gearbeitet Nach dem Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch 750 ml Wasser unter
Rühren zugesetzt, man dekandiert und wäscht die
organische Phase mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 und trocknet sodann Ober Natriumsulfat.
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand bei verringertem Druck der Destillation unterworfen.
Gemäß dieser aligemeinen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 1
2-{4'-Chlorbenzyl)~4-isopropylphenol
2-{4'-Chlorbenzyl)~4-isopropylphenol
Als Reaktionsteilnehmer bei der vorgenannten Arbeitsweise werden verwendet:
40 g p-Chlor-benzylchlorid,
41 g 4-IsopropylphenoL,
18 g geschmolzenes Zinkchlorid,
200 ml wasserfreies Chloroform.
200 ml wasserfreies Chloroform.
Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden (in zwei Perioden) unter Rückfluß gehalten. Das Freiwerden
von HCI hört nach ungefähr 19 Stunden auf. Es werden 200 ml kaltes, destilliertes Wasser zugesetzt.
Nach dem Umrühren und Dekantieren wird die organische Phase abgezogen. Die wäßrige Phase
wird noch mit zweimal 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden viermal
mit 25 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über 75 g wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die nach dem Filtrieren erhaltene Lösung ist klar. Das Lösungsmittel wird zuerst bei
normalem Druck und dann bei verringertem Druck (1Z2 Millimeter Quecksilbersäule) entfernt.
Eine erste Fraktion bei 85 bis 115° C besteht aus den
nicht umgesetzten Rohstoffen. Eine zweite Fraktion bei 160" bis 178°C besteht aus dem fast leinen gewünschten
Produkt. Diese Fraktion wird durch erneutes Lösen in 60 ml siedendem Petrolälher umkristallisiert,
anschließend auf - 10° C abgekühlt. Das erhaltene Produkt der Bruttoformel C16H17Cl O (Molekulargewicht
= 260,5) schmilzt bei 57° C (gemessen am Maquenne-Block).
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-4-tert.-butylphenol
Fp. = 56 C.
Fp. = 56 C.
Beispiel 3
2-(2'.4'-Dichlorbenzyl)-4-sek.-butylphcnol
2-(2'.4'-Dichlorbenzyl)-4-sek.-butylphcnol
C17H18CI2O; MG = 309.
Kp,,., = 170" C.
»i2i = 1,5796.
Kp,,., = 170" C.
»i2i = 1,5796.
Beispiel 4
2-(3'.4'-Dichlorbcnzyl)-4-sck.-butylphenol
2-(3'.4'-Dichlorbcnzyl)-4-sck.-butylphenol
C)7II,„CI2O; MG = 309.
Kp,,, = 160 bis 162"C.
Kp,,, = 160 bis 162"C.
ηι]Λ = 1,5779.
Beispiel 5
2-(r.4'-Dichlorb«:nzyl)-6-chlor-4-tert.-butylphenol
2-(r.4'-Dichlorb«:nzyl)-6-chlor-4-tert.-butylphenol
C17H17CI1O; M(i = 343,5.
Kp02 = 153 bis 156 C.
M2' ■' = 1.5823.
Kp02 = 153 bis 156 C.
M2' ■' = 1.5823.
Beispiel 6
2-{2',4'-Dichlorbenzyl)-4-isopropylphenol
2-{2',4'-Dichlorbenzyl)-4-isopropylphenol
C16H16Cl2O; MG = 295.
Kp^4 = 180 bis 185° C.
π* = 1,5840.
Kp^4 = 180 bis 185° C.
π* = 1,5840.
Die erfindungsgemäßen nitrierten Verbindungen werden auf folgende Weise hergestellt:
In einen 500-cm3-Dreihalsko!ben, der außen durch
ίο ein Bad mit kaltem Wasser gekühlt wird und mit
einem Rückflußkühler, Tropftrichter, Eintauchthermometer und einer inneren magnetischen Rührung
versehen ist, werden 150 cm3 Eisessig und 8 g Salpetersäure
d= 1.49 eingebracht.
Durch den Tropftrichter wird während 20 Minuten eine Lösung von 17 g der Verbindungen des Beispiels 2
in 50 cm2 Eisessig zugesetzt. Anschließend wird langsam während ca. 30 Minuten die Temperatur
des Wasserbades erhöhi, bis die innere Tempera I iir
70 C beträgt, auf welchem Wert sie 15 Minuten gehallen wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in 1000 cm' Wasser gegossen, es wird kräftig umgerührt und die Kristallisierung des
Öls durch Kratzen oder wenn möglich durch Animpfen ausgelöst. Die erhaltenen Kristalle werden
abzentrifugiert. reichlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an kristallisiertem Produkt beträgt 60%.
Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 7
„ 2-(3',4'-Diehlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol
„ 2-(3',4'-Diehlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-butylphenol
(hergestellt durch Nitrierung von 2-(3',4'-Dichlorbcnzyl)-4-tert.-butylphenol)
CpH17Cl2NO.,: MG = 354.
Fp. = 106 C.
2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-6-nitro-4-tert.-but y !phenol
4s (hergestellt durch Nitrierung der Verbindung des
Beispiels 2)
C17HpCl2NO,; MG = 354.
Fp. = 118 C.
Fp. = 118 C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden loxiso
kologisch und pharmakologisch wie folgt untersucht: Die akute Toxizität per os wurde bei Mäusen nach
dem folgenden Versuchsprotokoll bestimmt.
Zwei Reihen männliche und weibliche Mäuse
mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wurden untersucht
ss In jeder Gruppe waren 10 Tiere. Die zu untersuchenden
wasserunlöslichen Verbindungen wurden in IO%igem Gummi arabicum suspendiert, und es wurden 0.4 ml
pro 20 μ Maus durch eine Schhindsondc verabreicht.
Die Mäuse waren seit zwei Stunden vor Beginn
(lO des Versuchs nüchtern. Die Tempera tu r und das
Verhalten der Tiere wurden vor dem Versuch und sodann 1', Stunden und 3 Stunden nach der liingabc
beobachtet. Nach dieser Zeit wurden die Tiere in ihren Käfig zurückgebracht und noch einige Taue
{,ς lang beobachtet.
Die Zahl der toten Tiere wurde täglich notiert. Daraus wurden die tödliche Dosis 50 (Dl „,) und die
maximal verträgliche Dosis (DMT) ermittelt.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle I
gezeigt:
| Tabelle I |
Verwendetes
Lösungsmittel |
Vcnriigüchc Maiimaldiisis in g le |
Dl |
| Verbindung des Beispiels Nr. |
Olivenöl | 0,5 | 1.7 |
| 1 | Olivenöl | 0,5 | 1.7 |
| 1 | Olivenöl | 1,0 | 2.4 |
| 4 | Olivenöl | 0,5 | 1.5 |
| 5 | |||
Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, daß die Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindungen immer gleich und oft höher als 1,5 g/kg ist.
Die bakieriostatiscbc Wirksamkcil in vitro der
erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit derjenigen von bekannten Verbindungen verglichen.
Die Wirksamkcil wurde gegenüber dem grampositiven Slaphylococcusslamm London geprüft.
Der Versuch erfolgt in einem Nährboden folgender
Zusammensetzung:
Indolfreies bakteriologisches Pcpton 40 Gew.-%
Natriumchlorid 5 Gew.-%
Glucose 2Gcw.-°O
pH-Wert 7 bis 7.2
Mit den getesteten Verbindungen werden Vcrdünnungsrcihcn
erstellt. Die Verdünnungen gehen von 1 Tausendstel zu 1 Tausendstel zwischen den
Konzentrationen I Tausendstel und 1I10 Tausendstel.
Von K) Tausendstel zu IO Tausendstel für die Konzentration zwischen '/K, Tausendslei und V,;m Tausendstel.
Von 100 Tausendslei zu 100 Tausendstel für die Konzentrationen von '/ioo Tausendstel zu
einem Millionstel. Wenn das Produkt bei einer Verdünnung von ein Millionstel wirksam war. wurde eine
neue Skala von Millionstel zu Millionstel über ein Millionstel hinaus aufgestellt.
Es wurden unabhängig voneinander /wci Verdiinnungsreihen
erstellt. Die Ergebnisse beider Reihen müssen identisch sein. Die Prüfungen wurden nach
24 Stunden durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Il zusammengefaßt:
| Tabelle Il | Beispiel | —\ | R, | R | Y | mit I |
| OH | 1 | o>c, | H | CH(CH,), | H | 800 |
| 1V L / | Y | H | C(CH,)., | 2'-Cl | 800 | |
| loY"CHK | .1 | Il | CH(CH1)CH2CH, | 2'-Cl | 800 | |
| ■\ | 4 | Il | CH(CH, (CH2CH, | 3'-Cl | 1000 | |
| H I | S | Cl | C(CHj), | 2-Cl | 1000 | |
| R | (i | H | CH(CH,), | 2'-Cl | 1000 | |
| 7 | NO2 | C(CH,), | 3'-Cl | 3000 | ||
| S | NO2 | C(CH1), | 2-Cl | 2000 | ||
| \ ei gleichsverhindung | ||||||
| al | Il | C(CH.,), | H | 600 | ||
| b) | H | CH., | 3 -Cl | 200 | ||
| c) | H | "-C6H1, | .V-Cl | 10 | ||
IO
Vergleichsvcrbindunga) ist aus J. Org. (hem. 20. 1955. Seite 1130. Tabelle I, vierte Verbindung von oben,
bekannt: Vergleichsverbindungcn b) und c) sind in .1. Med. Chem. 6. 1963, Seite 816, Tabelle I bzw. Il unter der
Bezeichnung IV und VIII beschrieben. Wie Tabelle Il der letztgenannten Litcraturstclle zeigt, handelt es sich
bei Vergleichsvcrbindung b) um eine der wirksamsten Verbindungen des Standes der Technik.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 2-(4'-Ch!orbenzy*i-pheno!e der allgemeinen FormelOH(rCl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB39816/67A GB1184799A (en) | 1967-08-31 | 1967-08-31 | 2-(4'-Halobenzyl) Phenols and preparation thereof |
| GB3981667 | 1967-08-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793272A1 DE1793272A1 (de) | 1971-08-26 |
| DE1793272B2 DE1793272B2 (de) | 1976-11-04 |
| DE1793272C3 true DE1793272C3 (de) | 1977-06-23 |
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