DE2104995B2 - Halogenierte Benzylphenole, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Halogenierte Benzylphenole, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/18—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving halogen atoms of halogenated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Description

H)
in der
a) Ri = H, R2 = Br und R3 = Cl in 3'-Stellung oder
Cl in 2'- oder
Cl in 2'- oder
b) Ri = H, R2 = F und R3
3'-StelIungoder
c) Ri = CF3, R2 = H und R3
3'-Stellung
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der halogenierten Benzylphenole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise mindestens 1 Mol eines substituierten Phenols der allgemeinen Formel r>
OH
in welcher Ri und R2 die vorstehende Bedeutung r> haben, mit 0,75 Mol 2,4- bzw. 3,4-Dichlorbenzylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt.
3. Antimikrobielles Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens eines der hologenierten Benzylphenole nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft antimikrobiell wirksame halogenierte Benzylphenole der allgemeinen Formel
OH
■Γι
-Cl
CH;
in der
a) Ri = H1R2 = Br und Ri = Cl in 3'Siclliing oder
b) R, = H, R2 = F und R] = Cl in T- oder !'-Stellung oder
c) Ri = CFi, R2 = H und R) = Cl in 2'- oder !'-Stellung
bedeuten.
Die erfindungsgernüßen Arzneimittel können ein oder mehrere der neuen Wirkstoffe enthalten und sind besonders aktiv im Falle von Angina, Lungen- und lironchencrkrankungen und bei zahnstomaiologischen
in welcher Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit 0,75 Mol 2,4- bzw. 3,4-Dichlorbenzylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt.
Bei der Kondensation arbeitet man vorteilhaft in einem Lösungsmittel wie Chloroform.
Allgemeine Herstellungsweise
1 Mol Phenol und 0,75 Mol substituiertes Benzylchlorid werden in 800 cm3 wasserfreiem Chloroform gelöst. Danach werden 0,06 Mol zerkleinertes geschmolzenes Zinkchlorid zugesetzt, und es wird während eines Zeitraums von 15 bis 24 Stunden unter allmählichem Rückfluß gearbeitet. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck einer Destillation unterworfen.
Gemäß dieser allgemeinen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 1
2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-4-fluorphenol
57 Gramm p-Fluorphenol und 73 Gramm 2,4-Dichlor-benzylchlorid werden in 400 cm3 trockenem Chloroform gelöst. Es werden 8 Gramm zerkleinerten, geschmolzenen Zinkchlorids hinzugefügt und 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Wasser aufgefüllt, gerührt und dekantiert. Die organische Phase wird abgezogen und zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen, wodurch ein pH-Wert von 6,8 erzielt wird. Danach wird sie über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach nochmals getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck einer Destillation unterworfen.
Eine erste Fraktion, die zwischen 80 und 118°C unter '/2Torr übergeht, besteht aus nicht umgesetzten Ausgangsstoffen.
Das gewünschie Produkt geht jenseits von 1800C über. Der Arbeitsgang wird unterbrochen, wenn die Temperatur 2100C erreicht hat, wobei am Boden des Destillationskolbens eine gewisse Menge einer dibenzylsubstituiericn Verbindung verbleibt, deren Bildung unvermeidlich ist.
Es werden 57 Gramm 2-(2',4'-Diehlorbenzyl)-4-fluorphcnol hergestellt, was einer Ausbeute von 42% entspricht.
Das erhaltene Produkt verbleibt in Unterkühlung und kristallisiert dünn !eicht aus.
Eine zusätzliche Reinigung kann durch Umkristallisieren aus Petroläther erzieh werden.
Das erhaltene Produkt schmilzt bei 75° C im Maquenne-Block.
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt, für die der chemische Name, die Bruttoformel, das Molekulargewicht und die physikalischen Konstanten angegeben werden: Schmelzpunkt (Fp) gemessen im Maquenne-Block, Siedepunkt (Kp) unter Vakuum und Refraktionsindex n.
Beispiel 2
2-(3',4'-DichIorbenzyI)-4-fluorphenol
C3H9Cl2FO = 271
Fp = 75° C
Beispiel 3
2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-4-bromphenol
Ci3H9BrCl2O = 332
Fp = 63° C
Beispiel 4
2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-5-trifluormethylphenol
ChH9CI2F3O = 321
Fp = 800C
Beispiel 5
2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-5-trifluormethylphenol
C4H9CI2F3O = 321
Kpo.4 = 135°C
= 1,5438
Für jede Zusammensetzung wurde einerseits die Aktivität gegenüber dem grampositiven Staphylococcusstamm London geprüft, der als Bezugsstamm genommen wurde, und andererseits die Aktivität gegenüber dem gramnegativen Stamm des Escherichia CoIi.
Der Versuch erfolgt in einem Nährboden folgender Zusammensetzung:
bakteriologisches
indol-freies Pepton
Natriumchlorid
Traubenzucker
pH-Wert
Es wurde die bakteriostatische Aktivität in vitro für die Verbindungen der Erfindung bestimmt und dabei mit der von zwei Vergleichsverbindungen verglichen, die keinerlei Halogensubstitution am Kern der Benzylgruppe aufweisen.
40 Gewichtsprozent
5 Gewichtsprozent
2 Gewichtsprozent
7-7,2
Mit den getesteten Verbindungen werden Verdünnungsreihen erstellt. Die Verdünnungen gingen von 1 Tausendstel zu 1 Tausendstel zwischen den Konzentrationen 1 Tausendstel und 1 Zehntausendstel, von Zehntausendstel zu Zehntausendstel für die Konzentrationen zwischen 1 Zehntausendstel und 1 Hunderttausendstel und von Hunderttausendstel zu Hunderttausendstel für die Konzentrationen zwischen 1 Hunderttausendstel und 1 Millionstel. Wenn das Produkt bei einer Verdünnung von 1 Millionstel wirksam wnr, wurde eine neue Versuchsreihe mit Verdünnungen durchgeführt, die von 1 Millionstel zu 1 Millionstel gehen.
Zwei Versuchsreihen wurden unabhängig mit den gleichen entsprechenden Verdünnungen durchgeführt. Die Ergebnisse der beiden Reihen müssen identisch sein.
Die Kulturen wurden nach 24 Stunden überprüft, um die Aktivität der Zusammensetzung beim Versuch zu bewerten.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben, in der die aktiven Minimalkonzentrationen enthalten sind, und zwar gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien für die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen und von zwei am Kern der Benzyl-Gruppe nicht halogenierten Verbindungen, die als Vergleichsverbindungen verwendet werden: nämlich 2-Benzyl-4-fluorphenol (Vergleichsverbindung A) und 2-Benzyl-4-bromphenol (Vergleichsverbindung B).
Tabelle
Zusammensetzung Ri R2 Ri Aktive Mindcstkonzentralion Gram -
Gram + 1/20 000
Vergleichsverbindung A H F H 1/60 000 1/30 000
Beispie! 1 H F Cl in 2' 1/2 000000 1/60 000
Beispiel 2 H F Cl in 3' 1/800000 •/100 000
Vergleichsvcrbindung B H Br H 1/100 000
Beispiel 3 H Br Cl in 3' 1/700 000
Beispiel 4 CF., H Cl in 2' 1/1000000
Beispiel 5 CF, H Cl in 3' 1/800 000
Weiterhin wurde die bakteriostatischc Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen bekannter halogeniertcr Bcnzylphenole verglichen. Das Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle Il festgehalten, wobei sich die aktive Mindestkonzentration auf eraniDOsitivc Bakterien bezieht.
Als Ergebnis ist festzuhalten, dal! die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich höhere Aktivität aufweisen als die bekannten Verbindungen.
Tabelle II 21 04 995 Z5 4639-4643. Mäusen variier' H 6 Z6 M.I.C. je Tag bei einem Erwachsenen von von 200 bis Exzipiens letzte Form sich ganz besonders gut eignet. Die .'crabrcicht werden.
5 OH
Z4 		H 2146-2149. Die zu daß das Volumen der eingegebenen Flüssigkeit H H 1/300 000 einem Gewicht von 60 kg. laufenden pharmazeutischen Praxis eingebracht werden und wird auf oralem Wege in Form für die erfindungsgemäßen Verbindungen Verbindungen können auch auf rektalem Wege in Form
Verbindung Zj Zj H4-CH2- H η einer t>o gleichmäßig 0,4 ml je 20 Gramm Gewicht entspricht. H 1/400 000 Der Wirkstoff kann in der Einheitsdosis in einem geeigneten pharmazeutischen von Tabletten, Gelatinekapseln oder Ölkapseln verab von Suppositoricn
A(al C6H5CH2- H H Suspension in Olivenöl verabreicht. Die Konzentration Die DL-50 liegen für die Verbindungen der Beispiele 1 <v> H H 1/170000 500 mg je nach der reicht, wobei diese
ßlaKcl Cl H Z4 H der Verbindungen in dieser Suspension wird so bis 6 zwischen 1,3 und 2 g/kg. H H 1/200 000
C(H1(CI 2-ClC6H4-CH2- H Cl H CHj Br 1/200000
D(d) 4-ClC6H4-CK,- H 4-ClC6 H Die Verbindungen der Erfindung sind gemäß den H Br 1/300000
E-I(c' 2-BrC6H4-CH2- H Cl H ersten durchgeführten klinischen Versuchen besonders CHj Br 1/300 000
E-2(c) 3-BrC6H4-CH2- H Cl H Es wurde weiterhin die akute und die chronische 5r> H 3,4-(Cl)2C6Hj-CH2- 1/70 000
E-3(c) 4-BrC6H4-CH2- H Br 4-ClC6H4-CH2- H Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen unter H H 1/200 000
F-I'0 (c| 3,4-(CI)2C6Hj-CH2- H Br Cl sucht. H 2,4-(Cl)2C6H5-CH3- 1/90 000
F-2la) H H Br χ Cl Die DL-50 wurde mit Gruppen von 10 H CH(CHj)2 1/200 000
F-3UI 2,4-(CI)2C6Hj-CH- H Cl n-C6H SWISS bestimmt, die 17 bis 21 g wogen. CFj H 1/10 000
F-4|C| (6) C6H5CH2 CH Cl untersuchenden Verbindungen wurden oral i CF, H 1/500 000
F-510 3,4-(C1)jC6Hj-CHj- H Cl H 1/600 000
F-6(h) 2,3-(C1)jC6Hj-CHj- H , Cl H 1/600 000
F-7(h) 3,4-(Cl)2C6Hj-CHj- H Cl CHj 1/300 000
F-8lel C6H5CH2- CH χ Η H 1/500 000
F-9(il C6H5CH2- H χ Cl H 1/200 000
F-IO"=1 4-BrC6H4-CH2- CH F H 1/1000000
F-15"" 2,4-(Cl)2C6Hj-CH2- CH F H 1/800 000
Beispiel 1 2,4-(Cl)2C6Hj-CH2- H Br H 1/700 000
Beispiel 2 3,4-(Ci)JC6Hj-CH2- H H H 1/1000000
Beispiel 3 3,4-(CI)2C6Hj-CH2- H H H 1/800 000
Beispiel 4 2,4-(CI)2C6Hj-CH2- H
Beispiel 5 3,4-(Cl)2C6Hj-CH2- H
"" Klarmann, US-PS 19 67 825. (O Buu-Hoi et al., J. Org. Chcm., (1955), 20, 1129-1134.
(b) Weiler, US-PS 18 80566. "" Huston et al., J. Am. Chcm. Sue, (1933), 55,
(cl Huston et al., J. Am. Chem. Soc, (1933), 55,
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(el Klarmann, US-PS 1926874.
"" PR-PS 1308 661.
"» Klarmann, US-PS 1926873.
"■' FR-PS 1200 M.
M.I.C.Aktive Mindestkonzentration.
aktiv im Falle von Angina, Lungen- und Bronchen-
erkrankungen und bei zahnstomatologischen Leiden.
Die wirksame therapeutische Dosis liegt im allgemeinen
bei 1 bis 2 Gramm

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Halogenierte Benzylphenole der allgemeinen Formel
CH;
-Cl
Das ei findungsgemäSe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise mindestens 1 Mol eines substituierten Phenols der allgemeinen Formel
OH
DE2104995A 1970-02-13 1971-02-03 Halogenierte Benzylphenole, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten Expired DE2104995C3 (de)

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